Аутоиммунная гемолитическая анемия

Аутоиммунная гемолитическая анемия – приобретенная форма гемолитической анемии, при которой аутоантитела связываются с мембранными антигенами эритроцитов, вызывая их разрушение. Аллоантитела – антитела направленные против антигенов эритроцитов, в прервую очередь к резус-фактору, которые появляются при переливании несвоместимой крови или в период беременности. Аутоантитела – антитела, вырабатываемые иммунной системой против собственных антигенов человека. Внесосудистый (внутриклеточный) гемолиз – разрушение эритроцитов опосредовано мононуклеарной фагоцитарной системой в селезенке или печени. Внутрисосудистый гемолиз – разрушение эритроцитов в пределах общей сосудистой сети. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (ПХГ) – аутоиммунная гемолитическая анемия, вызванная антителами, наиболее авидно реагирующими с эритроцитами при низких температурах и вызывающими активацию комплемента с преимущественно внутрисосудистым гемолизом. Для ПХГ характерно наличие антител Доната-Ландштейнера. «Тепловая» аутоиммунная гемолитическая анемия – АИГА, при которой вырабатываются аутоантитела класса IgG (реже IgM, IgA), взаимодействующие с антигенами эритроцитов при температуре 37°C и не вызывающие активацию комплемента. Холодовая агглютининовая болезнь – аутоиммунная гемолитическая анемия с резко положительной прямой пробой Кумбса (прямой антиглобулиновый тест) с анти-C3d (и отрицательный или слабо положительный с анти-IgG) и титром холодных агглютининов 1:64 и выше, взаимодействующие с эритроцитами при температуре 4°C. У пациентов обычно имеется клональное лимфопролиферативное заболевание В-клеток, обнаруживаемое в крови или костном мозге, но без клинических или радиологических признаков злокачественного новообразования. У детей практически не встречается. Холодовой агглютининовый синдром – аутоиммунная гемолитическая анемия с резко положительной прямой пробой Кумбса (прямой антиглобулиновый тест) с анти-C3d (и отрицательный или слабо положительный с анти-IgG) и титром холодных агглютининов 1:64 и выше, взаимодействующие с эритроцитами при температуре 4°C. ХАС развивается вторично на фоне аутоиммунного заболевания, инфекции, лимфопролифератиного или злокачественного заболевания. Холодовые агглютинины – аутоантитела класса IgM к эритроцитарным антигенам системы I/i.

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) - это приобретенная форма гемолитической анемии, при которой аутоантитела связываются с мембранными антигенами эритроцитов, вызывая их разрушение (гемолиз). Гемолиз запускает компенсаторную выработку эритроцитов, за счет повышения уровня эритропоэтина, однако этого ответа обычно недостаточно для восстановления нормального гемоглобина в крови и развивается анемия [1]. АИГА бывает идиопатической (первичной) или вторичной, в зависимости от наличия основного заболевания или состояния, способствующего нарушению иммунной регуляции. Также АИГА подразделяют на «тепловую» и «холодовую» в зависимости от оптимальной температуры связывания антител [1, 2].

С этиологической точки зрения АИГА можно разделить на идиопатическую (37 %) и вторичную (63 %), причем последняя является компонентом или характерным признаком основного заболевания, при котором имеются нарушения иммунной регуляции. К таким заболеваниям у детей относят чаще всего аутоиммунные синдромы, врожденные дефекты иммунитета, инфекции [3]. Менее частые этиологические факторы включают злокачественные новообразования, предыдущие переливания компонентов крови, трансплантация органов (особенно при использовании препарата такролимус** с целью иммуносупрессии), а также лекарственные препараты [1]. Основные этиологические факторы представлены в таблице № 1 [4]. Таблица № 1. Наиболее распространенные состояния, лежащие в основе АИГА у детей. Тип АИГА Этиология «Тепловая» АИГА - Инфекции (ЭБВ, парвовирус, микоплазма, ЦМВ) - Врожденные дефекты иммунитета/синдромы иммунной дезрегуляции (ОВИН, АЛПС, КИН, с-м Ди-Джоджи, CTLA-4, LRBA, IPEX, STAT3-GOF, STAT1-GOF, WAS) - Посттрнасплантационный период - Аутоиммунные заболевания (СКВ, гепатит, тиреоидит, АФС) - Гигантоклеточный гепатит с АИГА - Воспалительные заболевания кишечника «Холодовая» АИГА - Инфекции (микоплазма, вирусные инфекции) - Посттрансплантационный период Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (ПХГ) Инфекции (аденовирус, вирусы гриппа, сифилис, ЦМВ, ЭБВ, VZV, корь, паротит, микоплазма, E. coli) Причина развития АИГА, как и любого аутоиммунного процесса, — «срыв» иммунологической толерантности к собственным антигенам. Механизм этого процесса до сих пор не изучен. Поскольку АИГА является редким заболеванием, не исключено, что готовность к подобным нарушениям в какой-то мере обусловлена генетическими дефектами [5]. Показано, что при АИГА, как и при многих других аутоагрессивных заболеваниях, имеет место подавление супрессорной функции T-лимфоцитов, что способствует увеличению популяции B-лимфоцитов, образующих антитела против собственных структур [5]. Срыв толерантности происходит, когда она формируется в присутствии малых количеств антигена. Толерантность, развившаяся после контакта с большим количеством антигена, практически не исчезает. В качестве примера обычно приводят отсутствие аутоагрессии против антигенов системы AB0. Различные формы АИГА могут иметь в своей основе разные ведущие причины. Имеются сведения о выявлении антилимфоцитарных антител и антилимфоцитотоксинов при различных аутоиммунных заболеваниях. При B-клеточных опухолях аутоантитела — продукт опухолевого клона. Деструкция эритроцитов в большинстве случаев связана с продукцией антител класса IgG, реже c IgA и IgM, также может участвовать комплемент, что определяет как патофизиологию, так и лечение АИГА [1]. Свойства аутоантител определяют особенности различных форм АИГА. Неполные аутоагглютины вызывают агглютинацию эритроцитов только в водно-солевой среде, в то время как действие полных проявляется в любой среде [6, 7]. Неполные тепловые антитела фиксированы на эритроцитах и взаимодействуют через Fc-фрагменты иммуноглобулинов с Fc-рецепторами макрофагов, из-за чего теряется часть мембраны эритроцита, изменяется ее биофизическое состояние и прежде всего — свойства ионных каналов. Это приводит к образованию микросфероцитов и резкому ускорению разрушения (секвестрации) эритроцитов в селезенке, а иногда и в печени [8]. Холодовые агглютинины вызывают транзиторное склеивание эритроцитов на холоде, что приводит к...

D59.1 Другие аутоиммунные гемолитические анемии D59.8 Другие приобретенные гемолитические анемии D59.9 Приобретенная гемолитическая анемия неуточненная

Классификация заболевания основана на термических свойствах антител и класса иммуноглобулинов. Классически АИГА делится на «тепловой», «холодовой» и «смешанный» типы. «Тепловая» АИГА является наиболее распространенной формой иммунного гемолиза, на долю которой приходится 65-70 % случаев [3]. Она характеризуется выработкой высоких концентраций аутоантител класса IgG, в редких случаях обнаруживаются IgA и мономерные IgM. Оптимальное взаимодействие антитело-антиген происходит при температуре 37°C (температура тела). Аутоантитела являются поликлональными и полиспецифичными, то есть они реагируют с несколькими антигенами эритроцитов. Гемолиз при данном виде АИГА является внутриклеточным, поскольку эритроциты, покрытые «тепловыми» антителами, фагоцитируются макрофагами селезенки, несущими рецепторы Fcg. Иногда макрофагами селезенки отщепляется только часть мембраны, в результате чего образуется сфероцит, при повторном прохождении через селезенку сфероцит разрушается [12]. Некоторые антитела обладают способностью активировать систему комплемента с образованием C3b компонента, в свою очередь C3b-опсонизированные эритроциты подвергаются фагоцитозу печеночными макрофагами, несущими C3-рецепторы. IgM очень эффективно активируют комплемент; IgG1 и IgG3 также являются эффективными активаторами комплемента; IgG2 и IgA – слабые активаторы комплемента; IgG4 – вовсе не активирует комплемент. В редких случаях активация комплемента может привести к образованию мембранно-атакующего комплекса (C5b9), что приводит к внутрисосудистому гемолизу [12]. «Холодовая» АИГА вызвана наличием антител класса IgM. В зависимости от этологии выделают первичную холодовую агглютининовую болезнь (ХАБ) и вторичный холодовой агглютининовый синдром (ХАС) [1]. Термин ХАБ используется для обозначения хронической аутоиммунной гемолитической анемии, вызванной антителами класса IgM, связывающими эритроциты при низких температурах. ХАБ обычно наблюдается у взрослого населения с клональным лимфопролиферативным заболеванием костного мозга низкой степени выраженности. Термин ХАС относится к вторичной форме АИГА, которая развивается чаще всего у детей после инфекций [13]. Аутоантитела класса IgM связывают мембранные антигены эритроцитов, как правило, системы I/i при температуре около 4°C, хотя они могут сохранять реактивность до 30°C, что определяется как широкая температурная амплитуда. Температурная...

Критерии установления диагноза/состояния: диагноз устанавливается на основании наличия клинических (бледность, желтуха, гепато/спленомегалия, темная моча) и лабораторных проявлений гемолиза (анемия различной степени тяжести, ретикулоцитоз, повышение общего билирубина за счет непрямой фракции, повышение активности ЛДГ, снижение гаптоглобина) и положительной прямой пробой Кумбса (прямой антиглобулиновый тест) [18]. Подтверждение диагноза АИГА требует наличия гемолитической анемии с положительной серологией, поскольку 0,1 % доноров крови и до 8 % госпитализированных пациентов могут иметь положительную пробу Кумбса (прямой антиглобулиновый тест) без клинических или лабораторных доказательств гемолиза [19].

Лечение в данных клинических рекомендациях будет касаться в основном «тепловой» АИГА, как самой часто встречающейся формы как у взрослых пациентов, так и в педиатрической практике. Терапия «холодовой» АИГА освещена в рамках вторичного ХАС, так как первичная ХАБ у детей не встречается. У взрослых пациентов – напротив, среди случаев «холодовой» АИГА преобладает ХАБ. 3.1 Медикаментозная терапия Рекомендовано всем пациентам АИГА назначение глюкокортикоидов (ГКС). Начальное лечение включает пероральное применение преднизолона** в дозе 1-2 мг/кг/сут. курсом 21 день, либо внутривенное введение #метилпреднизолона** (пульс-терапия) в дозе 10-30 мг/кг/сут. (не более 1000 мг/сут.) в течение 3 дней, с последующим переходом на пероральные формы преднизолона** в дозе 2 мг/кг/сут. [1, 3, 4, 6-8, 18, 20-25]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: общая продолжительность терапии преднизолоном** в дозе 1-2 мг/кг/сут. составляет 3 недели, далее необходимо постепенно снижать дозу, чтобы избежать рецидивов. Снижение дозы преднизолона** всегда должно быть медленным (постепенное снижение дозы коррелирует с более низкой частотой рецидивов). Следует учитывать побочные эффекты длительного применения ГКС и контролировать их. При невозможности перорального приема преднизолона** можно использовать внутривенное введение. Не следует рутинно применять высокие дозы ГКС. Критерии ответа: - Полный ответ (ПО) – нормализация гемоглобина и отсутствие признаков гемолиза (нормальный билирубин, ЛДГ, гаптоглобин, и ретикулоциты), отсутствие необходимости в трансфузиях. - Частичный ответ (ЧО) – повышение гемоглобина более чем 20 г/л от исходного уровня и отсутствие трансфузий более 7 дней, или нормализация гемоглобина при сохранении признаков гемолиза. - Отсутствие ответа – невозможность достичь критериев ответа. - Стероидзависимость - необходимость приема преднизолона** в дозе более 0,2 мг/кг/сут. для сохранения ответа. При отсутствие ответа на терапию ГКС в течение 3-х недель, терапия признается неэффективной и требуется переход на другие линии терапии. ХАС является вторичным заболеванием связанным с бактериальными или вирусными инфекциями у детей, таким образом, терапия основана на контроле основного заболевания. Необходимость в назначении медикаментозного лечения ХАС возникает у трансфузионнозависимых пациентов. Однако применение ГКС в таких...

АИГА – аутоиммунная гемолитическая анемия АЛПС – аутоиммунный лимфопролиферативный синдром АЛТ ­– аланинамитотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза АФС – антифосфолипидный синдром ВВИГ – внутривенный иммуноглобулин (иммуноглобулин человека нормальный**) ВИЧ – вирус иммунодефицита человека ГКГ – гигантоклеточный гепатит ГУС – гемолитико-уремический синдром ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота КИН – комбинированная иммунная недостаточность КТ – компьютерная томография ММФ – микофенолата мофетил** МРТ – магнитно-резонанстная томография ОВИН – общая вариабельная иммунная недостаточность ПО – полный ответ ПХГ – пароксизмальная холодовая гемоглобинурия СКВ – системная красная волчанка СОЭ – скорость оседания эритроцитов СФЭ – синдром Фишера-Эванса ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура УЗИ – ультразвуковое исследование ХАБ – холодовая агглютининовая болезнь ХАС – холодовой агглютининовый синдром ЦМВ – цитомегаловирус ЩФ – щелочная фосфатаза ЧО – частичный ответ ЭБВ – Эбштейн-Барр вирус ANA – антинуклеарные антитела CBC – complete blood count (общий анализ крови) CD – кластер дифференцировки, номенклатура дифференцировочных антигенов лейкоцитов человека CTLA-4 – цитотоксический Т-лимфоцитарный белок 4, кодируется одноименным геном IgG, A, M, E – иммуноглобулины класса G, A, M, E IPEX – Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии LRBA – lipopolysaccharide-responsive and beige-like anchor protein (липополисахарид-чувствительный и бежевый якорный белок) MCV – средний объем эритроцита NGS – next generation sequencing (секвенирование нового поколения) NIPA – адсорбция неиммунных белков PI3KD – ген, кодирующий белок – фосфатидилинозитол-4, 5 - бифосфат-3-киназная каталитическая субъединица дельта-изоформа Rh – резус фактор STAT1-GOF – мутация в гене STAT1 (кодирует одноименный белок, сигнальный белок и активатор транскрипции 1) с усилением функции STAT3-GOF – мутация в гене STAT3 (кодирует одноименный белок, сигнальный белок и активатор транскрипции 3) с усилением функции TCR – Т-клеточный рецептор VZV – вирус ветряной оспы (варицелла зостер) WAS – ген, кодирует белок синдрома Вискотта-Олдрича

АИГА поражает как детское, так и взрослое население. В детском возрасте заболевание встречается редко. Данные литературы содержат информацию из небольших сериях, в основном основанных на лабораторных исследованиях и охватывающих очень небольшое количество центров. Подсчитанная по данным Французского Когортного исследования ежегодная заболеваемость составляет примерно 0,81 на 100 000 человек в возрасте до 18 лет [11]. Наиболее распространенная форма АИГА у детей связана с «тепловыми» антителами, диагностируется более чем в половине случаев АИГА. Точная распространенность АИГА в детском возрасте все еще неизвестна, но, вероятно, она увеличивается с возрастом, как и при большинстве аутоиммунных заболеваний [1].

Клинические проявления при «тепловой» АИГА обычно неспецифические и зависят от тяжести анемии. Пациенты с субклиническим течением гемолиза могут не иметь симптомов, однако чаще всего при АИГА наблюдается анемия от средней степени тяжести до тяжелой. Около 60 % пациентов в течение месяца перед дебютом АИГА отмечали клинические проявления неспецифического заболевания с повышением температуры тела [4]. Общие симптомы при всех видах АИГА: Анемический синдром различной степени выраженности (слабость, снижение толерантности к физической нагрузке, тахикардия, одышка, головокружение и/или головная боль); Желтуха и/ или бледность кожи, слизистых, иктеричность склер; Темная моча (80 %); Гепатомегалия (19 %), спленомегалия (31 %); При тяжелой анемии могут наблюдаться признаки серднечной недостаточности (особенно при сопутсвующих серечных патологиях, например пороки сердца) - хрипы в легких, периферические отеки, расширение яремных вен. При внезапном и быстром развитии тяжелой анемии может наблюдаться кома, острая почечная недостаточность [1, 4]. Кроме того, у пациентов с вторичной АИГА наблюдаются симптомы, связанные с основным заболеванием, поэтому крайне важно выявлять признаки потенциальной аутоиммунной патологии, иммунодефицита, злокачественных новообразований и/или инфекции [4]. При ХАБ/ХАС помимо общих проявлений развиваются симптомы связанные с охлождением (до 90 % пациентов). Акроцианоз возникает в результате агглютинации эритроцитов под действием пентамеров IgM на кончиках пальцев, носу и/или ушах при воздействии холода. Фиолетово-серое окрашивание и связанная с ним боль проходят при согревании с минимальной реактивной гиперемией кожи. Другие кожные проявления агглютинации эритроцитов включают выраженный феномен Рейно, ретикулярное ливедо, крапивницу или очень ранний некроз/изъязвление кожи. Характерно эпизодическое ухудшение проявлений заболевания при воздействии холода (включая употребление холодной воды), стрессе, травме, хирургическом вмешательстве и/или лихорадке [1, 4, 13].

Рекомендуется всем пациентам с АИГА подробный опрос жалоб, сбор анамнеза заболевания, семейного анамнеза с целью верификации диагноза и уточнения возмоной этиологии [1, 4, 18-24]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: в анамнезе настоящего заболевания стоит обращать внимание на наличие лихорадки, озноба, болей в животе/спине и потемнения мочи, перенесенные недавние инфекции (ОРВИ), прием лекарств или вакцинация; недавние путешествия (малярия); открытые раны/ожоги (клостридиозная септицемия); не проводилось ли переливание крови (реакция на переливание); не проводились ли интенсивные физические нагрузки (маршевая гемоглобинурия). Анамнез жизни включает вопросы о наличии ранее случаев развития анемии и/или желтухи, эпизодов потемнения мочи (особенно после приема определенных лекарств, пищевых продуктов или инфекций), спленомегалии, желчнокаменной болезни; аутоиммунных заболеваниях (артрит, сыпь, язвы во рту) или иммунодефицитных заболеваний, инфекционный анамнез (рецидивирующие инфекции, абсцессы, пневмония и т.д.). Также необходимо уточнить семейный анамнез с наличием указанных выше проявлений у членов семьи.

Рекомендуется всем пациентам с подозрением на АИГА прием (осмотр, консультация) врача-гематолога первичный (при необходимости – повторный) для верификации диагноза и определения тактики лечения [1, 4, 18, 20-24]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с АИГА провести полный физикальный осмотр с целью верификации диагноза, оценки тяжести состояния, выявления признаков основных заболевания [1, 4, 18, 20-24]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: оценка степени тяжести анемического синдрома (тахикардия, тахипноэ, шум в ушах, ритм галопа, артериальная гипотензия или шок) важна для решения вопроса о срочности проведения гемотрансфузионной терапии. При осмотре отмечается бледность кожи, желтуха (в зависимости от выраженности гипербилирубинемии), иктеричность склер. Необходима оценка лимфопролиферативного синдрома при пальпации (возможные злокачественные новообразования, системная лимфопролиферация), наличие акроцианоза, язв конечностей (симптомы связанные с агглютинацией).

Рекомендуется всем пациентам с АИГА проводить общий (клинический) анализ развернутый с оценкой мазка периферической крови, исследование уровня ретикулоцитов в крови, исследование скорости оседания эритроцитов [1, 4, 18, 20-24]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: в общем (клиническом) анализе крови развернутом необходимо оценить лейкоцитарный и тромбоцитарный росток (диагностика синдрома Фишера-Эванса). При АИГА чаще всего анемия носит макроцитраный характер (увеличение MCV – средний объем эритроцита). При обзоре мазка периферической крови можно обнаружить микросфероциты (при «тепловой» АИГА) и полихромазию, нормобласты (при выраженном нормобластозе будет наблюдаться ложный лейокцитоз при автоматическом анализе крови и омоложение миелоидного ростка), возможно обнаружение шизоцитов (дифференциальная диагностика с микроангиоптиями), атипичных клеток (при лейкозах), агглютинацию эритроцитов (при ХАБ/ХАС). В редких случаях при «тепловой» АИГА может отмечаться ретикулоцитопения на ранних стадиях заболевания, или когда антитела также взаимодействуют с антигенами на мембране ретикулоцитов, или при сопутствующей вирусной инфекции, например, парвовирус В19. Рекомендуется всем пациентам с АИГА проводить анализ крови биохимический общетерапевтический с исследованием уровня общего белка в крови, исследованием уровня альбумина в крови, исследованием уровня мочевины в крови, исследованием уровня креатинина в крови, исследованием уровня свободного и связанного билирубина в крови, определением активности аспартатаминотрансферазы в крови, определением активности аланинаминотрансферазы в крови, определением активности лактатдегидрогеназы в крови, исследованием уровня гаптоглобина в крови, определением активности щелочной фосфатазы в крови, исследованием уровня глюкозы в крови [1, 4, 18, 20-24]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: у большинства пациентов с гемолизом выявляется повышение билирубина за счет непрямой фракции, повышение активности ЛДГ и снижение гаптоглобина в сыворотке крови. Оценка функции печени необходима для выявления возможного сопутствующего гигантоклеточного гепатита, особенно у младенцев и детей раннего возраста, или вирусного поражения печени, которые могли спровоцировать развитие АИГА. Также необходимо исходное обследование почек,...

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексное) с определением размеров и структуры печени и селезенки, ультразвуковое исследование почек всем пациентам с АИГА с диагностической целью, для оценки лимфопролиферативного синдрома, возможного выявления очагов инфекции [1, 4, 18, 21-23]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем взрослым пациентам с АИГА, также пациентам с АИГА в возрасте до 18 лет с наличием симптоматики поражения органов дыхания проведение прицельной рентгенографии органов грудной клетки, а также других инструментальных методов исследования (компьютерная томография органов грудной полости, магнитно-резонасная томография органов грудной клетки) с целью поиска очагов инфекции, диагностики неопластичеких или лимфопролиферативных заболеваний [1, 4, 18, 21-23]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется всем взрослым пациентам с АИГА, а также пациентам с АИГА в возрасте до 18 лет в случае наличия двухростковой или трехростковой цитопении, стойкой ретикулоцитопении, подозрении на неопластический процесс или миелодисплазию получение цитологического препарата путем пункции (стернальная пункция) и цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограммы) для оценки клеточного состава костномозгового кроветворения [4, 18, 22]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: в миелограмме при АИГА обычно выявляется гиперплазия эритроидного ростка с отсутствием изменений со стороны других ростков. Рутинное выполнение костно-мозговой пункции (получение цитологического препарата костного мозга путем пункции) с типичным течением «тепловой» АИГА у детей не показано. У взрослых пациентов с АИГА выполнение костно-мозговой (получение цитологического препарата костного мозга путем пункции) показано всем пациентам при первичной диагностике. При диагностике ХАБ обследование для выявления клонального лимфопролифератиного заболевания костного мозга не является обязательным при постановке диагноза. Однако, при возможности, данное обследование стоит провести. Исследование костного мозга для диагностики лимфопролифератиного заболевания также включает в себя иммунофенотипирование биологического материала (костного мозга) для выявления маркеров гемобластозов и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга (в том числе с применением иммуногистохимических методов). Рекомендуется проведение генетического анализа пациентам с дебютом АИГА в возрасте до 3-х лет, или при хроническом рецидивирующем течении, недостаточном ответе на иммуносупрессивную терапию, сопутствующем поражении других органов и систем в любом возрасте с целью диагностики врожденных заболеваний/синдромов. Рекомендовано проведение секвенирования нового поколения (NGS) – таргетные панели или полноэкзомное/полногеномное секвенирование [1, 3, 4, 18]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Социально-реабилитационная работа и нейропсихологическая реабилитация рекомендованы пациентам детского возраста с АИГА с целью улучшения качества жизни и возможности социальной адаптации в обществе [42]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: - Возможность пребывания в организованном коллективе – пациенты в стадии ремиссии, на поддерживающей терапии ММФ не имеют ограничений для пребывания в детском коллективе. - Возможность физических нагрузок и занятий спортом – пациенты с полным или частичным ответом на терапию, пациенты в ремиссии на этапе снижения дозы ГКС, на поддерживающей терапии #ММФ** или #сиролимусом** не имеют противопоказаний для физической нагрузки. Более того, физическая активность у у таких пациентов сопряжена с меньшим риском осложнений и более быстрым восстановлением.

Рекомендовано всем пациентам с АИГА в возрасте до 18 лет проведение диспансерных приемов (осмотров, консультаций) врача-педиатра по месту жительства с целью оценки соматического состояния ребенка, контроля проводимой терапии и осложнений, оценки эффективности терапии [3-6]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Пациентам взрослым пациентам с АИГА рекомендовано проведение диспансерных приемов (осмотров, консультаций) врача-гематолога с целью контроля эффективности лечения и оценки статуса заболевания 1 раз в 6 месяцев. На этапе снижения дозы и отмены иммунодепрессантов, при наличии токсичности лечения – чаще [3-6]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендовано исследование общего (клинического) анализа крови, исследования уровня ретикулоцитов в крови всем пациентам с АИГА в стадии ремиссии и на фоне поддерживающей терапии 1 раз в 3 месяца [3-7]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: при необходимости исследование проводится чаще (на фоне инфекционного заболевания, ухудшения самочувствия). Рекомендовано проведение инструментальных методов исследования (регистрация электрокардиограммы, ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) или магнитно-резонансная томография органов брюшной полости, ультразвуковое исследование почек, эхокардиография, рентгеноденситометрия, прицельная рентгенография органов грудной клетки или компьютерная томография органов грудной полости) пациентам с АИГА с целью оценки соматического статуса, общего состояния пациента, наличия или отсутствия осложнений, контроля основного или сопутствующих патологиях [3-7]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: • Регистрация элетрокардиограммы – 1 раз в год. • Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек, эхокардиография – 1 раз в год. • Рентгенденситометрия – 1 раз в год, пациентам получающих ГКС. • Прицельная рентгенография грудной клетки, компьютерная томография органов грудной полости, магнитно-резонансная томография органов брюшной полости – по показаниям. Рекомендовано проведение периодических диспансерных приемов специалистами смежных специальностей для пациентов с АИГА для оценки сопутствующей патологии, осложнений...

Показания для плановой госпитализации: 1) Обследование с целью поиска первичного/основного заболевания; 2) Подбор терапии с случае недостаточной эффективности ранее проводимого лечения; 3) Динамической контроль статуса заболевания, оценка переносимости проводимой терапии, с целью проведения инструментальных методов исследования, по показаниям. Показания для экстренной госпитализации: 1) Тяжелая анемия и/или другая цитопения; 2) Длительная фебрильная лихорадка, на фоне проведения иммуносупрессивной терапии; 3) Подозрение на развитие онкогематологической патологии. Показания к выписке пациента из стационара: 1) Стабилизация состояния; 2) Окончание планового обследования; 3) Подбор терапии и хорошая переносимость лечения.

Поскольку сложные случаи «тепловой» АИГА у детей чаще всего связаны с синдромами иммунной дисрегуляции (АЛПС, АЛПС-подобные расстройства, другие врожденные дефекты иммунитета), #ММФ** и #сиролимус становится терапией выбора для длительного лечения пациентов с рецидивирующими и стероидзависимыми формами заболеваниями [37, 45, 46]. Таким образом, перед началом лечения ГКС и иммуноглобулином человека нормальным** важно провести скрининг основных иммунологических заболеваний с помощью уровней иммуноглобулинов, субпопуляций лимфоцитов и скриннинга на АЛПС [1]. Дети с изменениями, указывающими на иммунную дисрегуляцию, с развитием синдрома Фишера-Эванса, даже если генетический дефект иммунитета не был идентифицирован, имеют более высокий риск плохого ответа на терапию и рецидива. Такие пациенты нуждаются в более тщательном наблюдении [3]. Пациентам, у которых не имела успеха стратегия лечения третьей и четвертой линии может потребоваться трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), однако такая эскалация терапии редко требуется при «тепловой» АИГА в педиатрической практике, за исключением пациентов с врожденными дефектами иммунитета как радикальный метод лечения основного заболевания [1, 4]. Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС) — генетическое заболевание вызывающее дефект апоптоза лимфоцитов, характеризуется хронической незлокачественной лимфопролиферацией, склонностью к аутоиммунным заболеваниям и повышенным риском малигнизации. Аномальные Т-лимфоциты TCRαβ + CD4-CD8- (двойные негативные Т-лимфоциты) являются признаком заболевания, и их обнаружение в периферической крови имеет важное значение для установления диагноза [47]. Хроническая, рецидивирующая, многолинейная цитопения является наиболее частым аутоиммунным проявлением АЛПС и наиболее частым показанием к лечению. Иммунная цитопения, связанная с АЛПС, является хронической, поэтому следует заранее рассмотреть вопрос о назначении иммунодепресантов, кроме ГКС [47]. #ММФ** и #сиролимус являются наиболее изученными препаратами при АЛПС c хорошей эффективностью [48]. При АЛПС следует избегать терапии #ритуксимабом** и спленэктомии. #Ритуксимаб** менее эффективен при АИГА, связанном с АЛПС, по сравнению с первичной АИГА и более токсичен, том числе отмечалось развитие длительной гипогаммаглобулинемии из-за необратимого истощения B-клеток [49]. Общая вариабельная иммунная недостаточность...

№ Критерии качества Оценка выполнения (да/нет) 1. Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-гематолога первичный (при необходимости – повторный) Да/нет 2. Выполнен общий (клинический) анализ развернутый с оценкой мазка периферической крови, исследование уровня ретикулоцитов в крови Да/нет 3. Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический с исследованием уровня общего белка в крови, исследованием уровня альбумина в крови, исследованием уровня мочевины в крови, исследованием уровня креатинина в крови, исследованием уровня свободного и связанного билирубина в крови, определением активности аспартатаминотрансферазы в крови, определением активности аланинаминотрансферазы в крови, определением активности лактатдегидрогеназы в крови, определением активности щелочной фосфатазы в крови Да/нет 4. Выполнены прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) и непрямой антиглобулиновый тест (тест Кумбса) Да/нет 5. Выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) Да/нет 6. Выполнено получение цитологического препарата путем пункции (стернальная пункция) и цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограммы) всем взрослым пациентам и пациентам в возраста до 18 лет в случае наличия двухростковой или трехростковой цитопении, стойкой ретикулоцитопении, подозрении на неопластический процесс или миелодисплазию Да/нет 7. Выполнено назначение глюкокортикоидов всем пациентам с «тепловой» формой АИГА Да/нет 8. Выполнено назначение терапии первой линии пациентам с «холодовой» АИГА при наличии показаний Да/нет 9. Выполнена коррекция терапии при неэффективности терапии первой линии Да/нет

Кузьминова Жанна Андреевна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела оптимизации лечения гематологических заболеваний (группа изучения миелопролифераций и анемий) Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, врач-гематолог консультативного отделения ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член Российского общества детских онкологов и гематологов. Масчан Алексей Александрович – доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заместитель генерального директора, директор Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член Национального гематологического общества, член Российского общества детских онкологов и гематологов. Сметанина Наталия Сергеевна – доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член Национального гематологического общества. Трахтман Павел Евгеньевич – доктор медицинских наук, доцент, заведующий отделением трансфузиологии, заготовки и процессинга ГСК «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член Российского общества детских онкологов и гематологов, член Российской ассоциации трансфузиологов. Абросимов Андрей Борисович – к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории фармакологии и оценки технологий здравоохранения ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Лукина Елена Алексеевна – д.м.н., профессор, заведующий отделением гематологии и химиотерапии орфанных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. Цветаева Нина Валентиновна – к.м.н., врач-гематолог отделения гематологии и химиотерапии орфанных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России; Пономарев Родион Викторович – к.м.н., врач-гематолог отделения гематологии и химиотерапии орфанных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. Латышев Виталий Дмитриевич – врач-гематолог, заведующий дневным стационаром гематологии для больных с наследственными метаболическими заболеваниями ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. Все члены Рабочей группы подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: 1. врач-гематолог 2. врач-детский онколог-гематолог 2. врач-педиатр 3. врач общей практики (семейный врач) Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) B Условная рекомендация (не все...

Алгоритм обследования пациента с подозрением на АИГА Алгоритм терапии пациента с АИГА Преднизолон** #Ритуксимаб** Циклофосфамид** #Сиролимус #ММФ**

Что такое аутоиммунная гемолитическая анемия? Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) — это заболевание, при котором собственная иммунная система организма ошибочно вырабатывает антитела, атакующие и разрушающие собственные эритроциты пациента. Эритроциты переносят кислород от легких ко всем органам и тканям организма. Их ускоренное разрушение (гемолиз) приводит к анемии — снижению количества эритроцитов и концентрации гемоглобина в крови. Какие основные симптомы аутоиммунной гемолиитической анемии? Развитие гемолитической анемии сопровождается рядом симптомов, которые позволяют врачу заподозрить диагноз, к ним относятся: Общая слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности; Одышка, учащенное сердцебиение (особенно при физической нагрузке); Бледность кожи и видимых слизистых; Желтушность кожи и склер (желтых глаз) — из-за высвобождения пигмента билирубина при разрушении эритроцитов; Потемнение мочи (цвета «темного пива» или чая); Возможны головокружение, шум в ушах. Cимптомы могут развиваться как постепенно, так и остро, в случае гемолитического криза. При резком нарастании слабости, одышки, появлении учащенного сердцебиения в покое необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью. Как устанавливается диагноз аутоиммунной гемолитической анемии? Диагноз аутоиммунной гемолитической анемии устанавливает врач-гематолог на основании: Общего (клинического) анализа крови, где выявляется анемия, повышенное количество молодых эритроцитов (ретикулоцитов) и другие характерные изменения. Биохимического анализа крови общетерапевтического (повышение уровня билирубина, лактатдегидрогеназы — ЛДГ). Общего (клинического) анализа мочи (появление уробилиногена). Прямого антиглобулинового теста (прямая проба Кумбса) — ключевой анализ, подтверждающий наличие антител на поверхности эритроцитов. Он может быть положительным не во всех случаях. Дополнительных исследований для уточнения варианта АИГА и поиска возможной причины заболевания, может включать исследование костного мозга (исключение лимфопролиферативного заболевания, системного заболевания соединительной ткани и других заболеваний). Какие принципы лечения аутоиммунной гемолитической анемии? Основная цель лечения АИГА – подавление патологического иммунного ответа, ингибирование продукции антиэритроцитарных антител с целью предотвращения деструкции эритроцитов. При тяжелой анемии могут проводиться...