Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов

ECOG – оценка общего состояния пациента по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) (см. приложение Г1). В-симптомы – неспецифические симптомы опухолевой интоксикации, включающие лихорадку (температуру тела выше 38°С) более 2 нед. подряд без признаков воспаления, ночные профузные поты, похудание на 10% массы тела за последние 6 мес. Лимфома из малых лимфоцитов – это В-клеточная опухоль из малых В-лимфоцитов с иммунофенотипом хронического лимфоцитарного лейкоза, характери­зующаяся наличием лимфаденопатии и/или спленомегалии с содержанием В-лимфоцитов в периферической крови ≤5×10 9 /л без морфологических признаков поражения костного мозга. Синдром Рихтера – появление крупноклеточной лимфомы на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза. Ходжкинская трансформация – появление лимфомы Ходжкина на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза. Хронический лимфоцитарный лейкоз – это опухоль из малых В-лимфоцитов, характеризующаяся пролиферацией и накоплением аберрантных лимфоидных клеток в костном мозге, крови, лимфоидных тканях; критерием постановки диагноза является обнаружение абсолютного В-клеточного лимфоцитоза в крови (>5×10 9 /л моноклональных В-лимфоцитов). Хронический лимфоцитарный лейкоз и лимфома из малых лимфоцитов представляют собой различные проявления одного и того же заболевания, что унифицирует подходы к проводимой терапии. Трансформация – развитие диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы или лимфомы Ходжкина на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза или лимфомы из малых лимфоцитов.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) – это В-клеточные опухоли из малых В-лимфоцитов. ХЛЛ и ЛМЛ биологически представляют собой одну нозологическую форму. Отличие между ними состоит в том, что при ХЛЛ в крови наблюдается значительный лимфоцитоз (≥5000 моноклональных В-лимфоцитов), тогда как при ЛМЛ выявляется поражение лимфатических узлов, селезенки, но содержание клональных В-клеток в крови ≤5×10 9 /л.

Молекулярный патогенез ХЛЛ – комплексный многоступенчатый процесс, который приводит к репликации клона В-лимфоцитов [1–3]. Почти во всех случаях хроническому лимфолейкозу предшествует моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (МВКЛ), который обнаруживается высокоточными методами иммунофенотипирования у 5-15% лиц старше 40 лет, риск развития МВКЛ увеличивается с возрастом [4]. МВКЛ инициируется комплексом факторов, который включает мутации ряда генов, антигенную стимуляцию, сигналы от микроокружения, эпигенетические модификации и, наконец, цитогенетические нарушения. В результате появляется клон лимфоцитов с фенотипом клеток ХЛЛ. Учитывая многократно преобладающую частоту МВКЛ, к развитию ХЛЛ приводят дополнительные генетические нарушения в 1 из 100 случаев МВКЛ. Клетки ХЛЛ существенно влияют на микроокружение, инициируя появление особого микроокружения и даже специали­зированных клеток (nurse-like cells), которые определяют их клональную экспансию и дают возможность переживать генотоксические стрессы. Время и химиотерапия приводят к клональной эволюции с накоплением генетических нарушений, которые делают клетки ХЛЛ все более автономными, быстро делящимися и рефракторными к терапии. Клетки ХЛЛ/ЛМЛ экспрессируют В-клеточные антигенные рецепторы с ограниченным репертуаром специфичности. Постоянная передача сигнала через эти рецепторы и характер этой передачи являются ключевым фактором, определяющим жизнеспособность клеток ХЛЛ и также характер развития этой опухоли. Предполагается, что сигнальный путь В-клеточного рецептора не зависит от антигенов, но осуществляется автономно, возможно при взаимодействии клеток ХЛЛ друг с другом [5, 6].

ХЛЛ может классифицироваться по стадиям (см. раздел 1.5.1 Стадирование), а также по группам риска (см. раздел 1.5.2 Определение групп риска) [12]. 1.5.1. Стадирование Стадию ХЛЛ устанавливают на основании физикального исследования и анализа крови по критериям J.L. Binet (табл. 1) [12]. Компьютерная томография (КТ), рентгеновское и ультразвуковое исследование (УЗИ) для установления стадии не требуется. Стадия констатируется на текущий момент, указывается в диагнозе и служит ориентиром при определении показаний к терапии. Стадирование ЛМЛ осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями классификации Ann Arbor (см. раздел 7.1 данных рекомендаций) [13]. Таблица 1. Стадии хронического лимфоцитарного лейкоза по Binet Стадия Характеристика Медиана выживаемости, мес. Доля пациентов в дебюте, % A Гемоглобин >100 г/л, тромбоциты >100×10 9 /л, поражено 120 60 B Гемоглобин >100 г/л, тромбоциты >100×10 9 /л, поражено >3 лимфатических областей* 61 30 C Гемоглобин 3,5 2,0 2 Стадия B/С по Binet или I-IV по Rai 1,6 1 Возраст 65 лет 1,7 1 Возможные значения шкалы 0-10 При использовании в качестве первой линии комбинации обинутузумаба** и венетоклакса** предиктивными маркерами неблагоприятного исхода является делеция 17p, мутационный статус IGHV и размеры лимфатических узлов >5 см. Наличие этих признаков склоняет выбор в пользу ингибитора тирозинкиназы брутона (BTK). Предиктивные маркеры при использовании ингибиторов BTK в первой линии менее разработаны.

Критерии установления диагноза/состояния Для постановки диагноза ХЛЛ требуются общий анализ крови и иммунофенотипическое исследование с использованием многоцветной проточной цитофлуориметрии, которое предпочтительнее выполнять по крови. Диагностические критерии ХЛЛ (ВОЗ, 2016) [15] : МВКЛ >5 000 в 1 мкл крови; фенотип СD19+, CD5+, CD23+, CD79b+dim, CD20+dim, CD22+dim, sIg dim, CD81dim, CD160dim; рестрикция легких цепей (каппа либо лямбда); >30% лимфоцитов в костном мозге; диагноз ХЛЛ не устанавливается при наличии цитопении или связанных с заболеванием симптомов при количестве моноклональных В-лимфоцитов 5 000 В-лимфоцитов в 1 мкл периферической крови при условии, что лимфоцитоз сохраняется более 3 мес. Клональность В-лимфоцитов должна быть подтверждена с помощью иммунофенотипирования. ЛМЛ диагностируется при наличии лимфаденопатии, и/или спленомегалии, и/или цитопении, вызванной поражением костного мозга, при условии, что абсолютное число моноклональных В-лимфоцитов в крови не превышает 5 000 в 1 мкл. Иммуногистохимический фенотип опухолевых В-лимфоцитов соответствует ХЛЛ. Диагноз должен быть подтвержден биопсией лимфатического узла, костного мозга или пораженного органа.

3.1. Показания к началу терапии В-клеточного ХЛЛ Всем пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ рекомендуется начало специфической терапии только при наличии показаний в соответствии с критериями IWCLL 2018 (см. приложение А3.2) [12, 16]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: около 30% пациентов имеют медленно прогрессирующее течение ХЛЛ, причем продолжительность их жизни близка к общепопуляционной. Наличие такой группы пациентов делает обоснованной тактику выжидательного наблюдения до появления показаний к терапии. Терапия ХЛЛ должна начинаться при наличии показаний по критериям IWCLL 2018. Пациенты в стадии А с аутоиммунной гемолитической анемией или идиопатической тромбоцитопенической пурпурой должны получать лечение по поводу этих осложнений. Если аутоиммунное осложнение плохо отвечает на терапию глюкокортикоидами, возможно применение направленной на ХЛЛ иммунохимиотерапии. Бессимптомная гипогаммаглобулинемия и наличие моноклональной секреции сами по себе не являются показаниями к лечению. Выявление маркеров отрицательного прогноза, в том числе делеции 17p не является показанием к началу терапии. Учитывая ограниченные данные по ведению беременности при ХЛЛ, решение вопроса у беременных пациенток с ХЛЛ о возможности пролонгации беременности или необходимости ее прерывания, сроках начала и схеме лечения определяется индивидуально, в зависимости от наличия или отсутствия показаний к началу специфической терапии лейкоза, с привлечением междисциплинарной команды, желательно с проведением консультации со специалистами федеральных медицинских учреждений. 3.2. Первая линия лечения ХЛЛ Выбор терапии первой линии зависит от наличия факторов неблагоприятного прогноза (делеция 17p или мутации TP53, комплексный кариотип, вариант без мутаций IGVH), сопутствующих заболеваний и в меньшей степени от календарного возраста. Результаты крупных клинических исследований 2000-х гг. убедительно свидетельствуют о низкой эффективности иммунохимиотерапии у пациентов с делецией 17p и мутациями TP53. Делеция 17p выявляется до начала терапии 1-й линии у 7% пациентов. Большинство пациентов с делецией 17p, выявляемой более, чем в 20% клеток одновременно имеют мутации TP53. Кроме того, 5–7% имеют только мутации TP53, без делеции. Особую группу составляют пациенты с комплексным кариотипом. Сегодня доказано, что комплексный кариотип...

Методов профилактики ХЛЛ/ЛМЛ в настоящее время не существует, поскольку неизвестен этиологический фактор или факторы, ведущие к развитию заболевания. Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ на протяжении всей жизни пациента (как в период лечения, так и вне его) рекомендуется диспансерное наблюдение у врача-гематолога [12, 16]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: в течение 1-го года после завершения лечения пациент должен наблюдаться у врача-гематолога не реже 1 раза в 3 мес. Далее частота наблюдения устанавливается врачом-гематологом индивидуально в зависимости от общего состояния и самочувствия пациента, осложнений проведенной терапии, достигнутого ответа на терапию, но не должна составлять менее 1 раза в год. При диспансерном наблюдении кроме осмотра пациента и сбора анамнеза необходимо выполнять общий (клинический) анализ крови с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарной формулой), а также, если заболевание сопровождалось лимфаденопатией, инструментальное исследование периферических лимфатических узлов (УЗИ или КТ). Остальные методы обследования могут применяться по усмотрению врача-гематолога. Пациентам, у которых проводилось/проводится лечение по поводу ХЛЛ/ЛМЛ, рекомендуется проведение регулярных плановых скрининговых обследований из-за повышенного риска развития вторых опухолей [75, 76]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Хронический лимфоцитарный лейкоз Лимфома из малых лимфоцитов Иммунохимиотерапия Таргетная терапия Терапия 1-й линии Терапия 2-й линии

АВ-блокада – атриовентрикулярная блокада АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление АЛТ – аланинаминотрансфераза АРА – антагонисты рецепторов ангиотензина II АСТ – аспартатаминотрансфераза АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время БАЛ – бронхоальвеолярный лаваж БЛРС – β-лактамазы расширенного спектра БПА – болезнь периферических артерий ВБП – выживаемость без прогрессирования ВИЧ – вирус иммунодефицита человека ГСК – гемопоэтические стволовые клетки ДИ – доверительный интервал ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота иАПФ – ингибиторы АПФ (ангиотензин превращающего фермента) ИБС – ишемическая болезнь сердца КАГ – Коронарография (коронароангиография) КОЕ – колониеобразующая единица КТ – компьютерная томография КФК общ. – креатинфосфокиназа общая КФК-МБ – фракция креатинкиназы, являющаяся специфичным и чувствительным инди-катором повреждения миокарда. ЛМЛ – лимфома из малых лимфоцитов ЛПНП – липопротеиды низкой плотности МВКЛ – моноклональный В-клеточный лимфоцитоз МЕ – международная единица МНО – международное нормализованное отношение МОБ – минимальная остаточная болезнь МПИ – международный прогностический индекс МПК – минимальная подавляющая концентрация МРТ – магнитно-резонансная томография ОВ – общая выживаемость ОМЛ – острый миелоидный лейкоз ОКС – острый коронарный синдром ОПН – острая почечная недостаточность ОР – отношение рисков ПХТ – полихимиотерапия ПЦР – полимеразная цепная реакция pРНК – рибосомная рибонуклеиновая кислота РТПХ – реакция «трансплантат против хозяина» СМЖ – спинномозговая жидкость ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка ФП – фибрилляция предсердий УЗИ – ультразвуковое исследование ХБП – хроническая болезнь почек ХЛЛ – хронический лимфоцитарный лейкоз ХПН – хроническая почечная недостаточность ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЦВК – центральный венозный катетер ЦНС – центральная нервная система ЧПЭХО-КГ – эхокардиография чреспищеводная ЧСС – частота сердечных сокращений ЭКГ – электрокардиография ЭхоКГ – эхокардиография A. baumannii – Acinetobacter baumannii C. albicans – Candida albicans С. albidus – Cryptococcus albidus C. difficile – Clostridioides difficile C. gattii – Cryptococcus gattii C. glabrata – Candida glabrata C. krusei – Candida krusei C. laurentii – Cryptococcus laurentii C. neumonia – Chlamydophila neumonia Chl-G – режим...

ХЛЛ – самый частый вид лейкоза у взрослых. В европейских странах заболеваемость им составляет 5 случаев на 100 тыс. человек в год. Заболеваемость увеличивается с возрастом. У лиц старше 70 лет она составляет более 20 случаев на 100 тыс. человек в год. Медиана возраста на момент установления диагноза в европейских странах – 69 лет [7–10]. В Российской Федерации ХЛЛ выявляется реже: в 2017 г. заболеваемость составила 2,95 случая на 100 тыс. человек, медиана возраста на момент установления диагноза – 68 лет [11].

Заболевание может протекать бессимптомно или проявляться лимфаденопатией, увеличением миндалин, спленомегалией, гепатомегалией и неспецифическими симптомами, обусловленными анемией (утомляемость, недомогание), тромбоцитопенией (геморрагический синдром), иммуносупрессией (присоединением инфекционных осложнений), интоксикацией (В-симптомами – температурой тела >38 °С более 2 нед. подряд без признаков воспаления, ночными профузными потами, похуданием на 10% массы тела за последние 6 мес.).

Всем пациентам с подозрением на ХЛЛ, а также всем пациентам с верифицированным ХЛЛ при каждом приеме у врача-гематолога рекомендуется сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови для оценки состояния пациента, а также для выявления факторов, которые могут оказать влияние на выбор лечебной тактики пациента [12, 16]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: при сборе анамнеза необходимо уточнить наличие в семейном анамнезе заболеваний органов кроветворения и крови. Жалобы могут отсутствовать, и тогда признаки заболевания выявляются при случайном обследовании. Может быть выявлено бессимптомное увеличение лимфатических узлов любой локализации. Могут присутст­вовать любые жалобы, связанные с вовлечением органов и тканей. При сборе жалоб особое внимание необходимо уделить выявлению неспецифических симптомов интоксикации (температуры тела >38 °С более 2 нед. подряд без признаков воспаления, ночных профузных потов; похудания на 10% массы тела за последние 6 мес.). При наличии лихорадки, которая может служить основанием для начала специфической терапии, необходим тщательный скрининг с целью исключения инфекционной патологии.

Всем пациентам с подозрением на ХЛЛ/ЛМЛ или выявленным ХЛЛ/ЛМЛ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется выполнение визуального терапевтического осмотра, терапевтической пальпации и терапевтической аускультации для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента, в том числе отдельных органов и систем [12, 16]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: при осмотре необходимо оценить общее состояние пациента по шкале ECOG (см. приложение Г1), а также осмотреть миндалины и полость рта; пальпация должна включать в себя пальпацию всех доступных групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки.

2.3.1. Лабораторные исследования для оценки общего состояния пациента Всем пациентам с подозрением на ХЛЛ/ЛМЛ или выявленным ХЛЛ/ЛМЛ при первичном или повторном приеме, перед проведением противоопухолевой терапии, в процессе лечения, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях в процессе динамического наблюдения и при подозрении на рецидив заболевания либо на рефрактерное течение на любом этапе заболевания рекомендуется выполнить общий (клинический) анализ крови развернутый с определением уровня общего гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, ретикулоцитов в крови, дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) для верификации диагноза, уточнения активности заболевания, определения возможности проведения терапии и/или (в случае ранее проведенной терапии) – развития нежелательных явлений лечения [12, 16]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: в окрашенных препаратах периферической крови клетки ХЛЛ имеют морфологию малых лимфоцитов с узким ободком цитоплазмы, плотным ядром, глыбчатым хроматином, без отчетливого ядрышка. Реже встречается морфология активированных лимфоцитов – с более широким ободком цитоплазмы синего цвета или краевой базофилией. Среди лимфоцитов около 5% могут составлять атипичные клетки (с расщепленными, складчатыми ядрами), а также пролимфоциты – более крупные клетки с неравномерно распределенным хроматином в ядре, 1-2 нуклеолами, что не противоречит диагнозу ХЛЛ. Для ХЛЛ характерно выявление в крови разрушенных клеток – теней Гумпрехта. При выявлении более 20% пролимфоцитов в крови диагностируют пролимфоцитаррную трансформацию ХЛЛ. В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз исключен из ВОЗ классификации 2022 года. Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ при первичной диагностике или диагностике рецидива заболевания, при контрольных обследованиях в процессе динамического наблюдения, перед проведением противоопухолевой терапии, в процессе лечения, при оценке эффективности терапии, при рефрактерном течении на любом этапе заболевания для оценки общего состояния, определения необходимости проведения сопутствующей или сопроводительной терапии или редукции доз препаратов рекомендуется выполнение следующих лабораторных исследований: анализа крови биохимического общетерапевтического (с определением уровня активности лактатдегидрогеназы,...

Всем пациентам на этапе диагностики, перед началом терапии ХЛЛ/ЛМЛ, при оценке ремиссии через 2 мес. после завершения терапии (если имелось поражение лимфатических узлов области средостения и/или легочной ткани), а также при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется для уточнения наличия и распространенности лимфаденопатии или оценки противоопухолевого эффекта, если исследование выполнено в динамике выполнение следующих диагностических исследований [12, 16]: КТ органов грудной полости, КТ органов брюшной полости и КТ органов малого таза Прицельную рентгенографию органов грудной клетки в 2 проекциях (при отсутствии КТ органов грудной полости); УЗИ лимфатических узлов (периферических, внутрибрюшных и забрюшинных) и, при отсутствии КТ брюшной полости, УЗИ внутренних органов (УЗИ органов брюшной полости (комплексное) и УЗИ органов малого таза (комплексное)). Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с подозрением на ХЛЛ/ЛМЛ либо с установленным диагнозом ХЛЛ/ЛМЛ, у которых имеются клинические признаки синдрома Рихтера или ходжкинской трансформации (прогрессирующий рост лимфатических узлов, потеря веса, персис­тирующая лихорадка без признаков инфекции, высокий уровень лактатдегидрогеназы, гиперкальциемия), рекомендуется выполнить позитронную эмиссионную томографию, совмещенную с компьютерной томографией с туморотропными ФДГ (флудезоксиглюкозой [18F]) для выявления зон с вероятной трансформацией и выбора оптимального очага для проведения биопсии [26]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: при значениях SUV 15%. Если интенсивность накопления препарата отчетливо различается в разных зонах, необходимо выполнение биопсии наиболее активного узла или очага. Всем пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ при первичной диагностике или диагностике рецидива заболевания, при контрольных обследованиях в процессе динамического наблюдения, перед проведением противоопухолевой терапии, в процессе лечения, при оценке эффективности терапии, при рефрактерном течении на любом этапе заболевания для своевременного выявления сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем и для определения необходимости их профилактики или лечения рекомендуется выполнить следующие исследования [16]: регистрация электрокардиограммы...

Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ с коморбидностью, которая может повлиять на выбор программы противоопухолевого лечения, перед началом терапии рекомендуется прием (осмотр, консультация) соответствующего врача-специалиста (врача-акушера-гинеколога, врача-кардиолога, врача-невролога, врача-оториноларинолога, врача-уролога, врача-колопроктолога, врача-эндокринолога, врача-пульмонолога, врача-фтизиатра, врача-инфекциониста и др.) первичный [16]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ на любом этапе диагностики, наблюдения, лечения, при подозрении на развитие инфекционного осложнения рекомендуется выполнение диагностических исследований для уточнения локализации инфекции, типа возбудителя инфекции, динамического контроля в процессе лечения [28, 29]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лекарственного лечения рекомендуется комплексная реабилитация, а также при необходимости поддерживающая терапия для улучшения результатов лечения и качества жизни пациента [74]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: специальных методов реабилитации при ХЛЛ/ЛМЛ не существует. Реабилитация пациентов с ХЛЛ должна носить комплексный характер, охватывая не только медицинские, но и социально-психологические аспекты адаптации пациента к нормальной жизни. Такая реабилитация требует, кроме медицинской помощи, обязательного участия социальных работников и психологов. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально в зависимости от выявленных осложнений лекарст­венного лечения, сопутствующей патологии, социальных и психологических проблем. Реабилитация при возникновении осложнений заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий. Поддерживающая терапия при необходимости проводится по месту жительства под наблюдением врача-гематолога или врача-онколога. Врач-гематолог или врач-онколог по месту жительства руководствуется рекомендациями, которые даны специалистами учреждения, проводившего лечение.

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается: 1) в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти; 2) в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями; 3) на основе настоящих клинических рекомендаций; 4) с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-гематологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичном гематологическом/онкологическом кабинете, первичном гематологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера. При выявлении у пациента ХЛЛ или подозрении на него врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет, первичное гематологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи. Врач-гематолог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность и стадию заболевания. В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. При выявлении ХЛЛ или подозрении на него в ходе оказания скорой медицинской помощи пациента переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно...

7.1. Стадирование лимфомы из малых лимфоцитов Стадирование ЛМЛ осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями классификации Ann Arbor (табл. 7.1) [13]. Таблица 7.1. Стадирование лимфом по Ann Arbor, модификация Cotswold Стадия I Поражение одной лимфатической зоны или структуры [1] Стадия II Поражение 2 или более лимфатических зон по одну сторону диафрагмы; локализованное в пределах 1 сегмента поражение 1 экстралимфатического органа или ткани и его регионарных лимфатических узлов с поражением или без поражения других лимфатических областей по ту же сторону диафрагмы Стадия III Поражение лимфатических узлов или структур по обе стороны диафрагмы; локализованное в пределах 1 сегмента поражение 1 экстралимфатического органа или ткани и его регионарных лимфатических узлов с поражением других лимфатических областей по обе стороны диафрагмы Стадия IV Диссеминированное (многофокусное) поражение 1 или нескольких экстралимфатических органов с поражением или без поражения лимфатических узлов; изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением отдаленных (не регионарных) лимфатических узлов; поражение печени и/или костного мозга Для всех стадий А Отсутствие признаков В-стадии В Один или более из следующих симптомов: температура тела выше 38°С не менее 3 дней подряд без признаков воспаления; ночные профузные поты; похудание на 10% массы тела за последние 6 мес. E Локализованное экстранодальное поражение (при I–II стадиях): локализованное поражение 1 экстралимфатического органа или ткани в пределах 1 сегмента без поражения лимфатических узлов; стадия I или II с ограниченным экстранодальным вовлечением прилежащего органа или ткани [1] К лимфатическим структурам относят лимфатические узлы, селезенку, вилочковую железу, кольцо Вальдейера, червеобразный отросток, пейеровы бляшки. 7.2. Общая выживаемость пациентов в группах по МПИ Таблица 7.2. Общая выживаемость пациентов в группах по МПИ Группа риска Балл Число пациентов, абс. (%) 5-летняя ОВ, % Низкая 0-1 340 (29) 93,2 Промежуточная 2-3 464 (39) 79,4 Высокая 4-6 326 (27) 63,6 Очень высокая 7-10 62 (5) 23,3 7.3. Оценка ответа на лечение при ХЛЛ Оценка ответа на лечение проводится в соответствии с обновленными критериями, предложенными Международной рабочей группой по ХЛЛ (IWCLL) в 2018 г. (табл. 7.3) [12]. Таблица 7.3. Оценка ответа на лечение при хроническом лимфоцитарном лейкозе...

№ Критерии качества Оценка выполнения 1 Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый (при установлении диагноза, при контрольных обследованиях, после завершения терапии, при подозрении на рецидив заболевания) Да/Нет 2 Выполнено исследование периферической крови методом проточной цитофлуориметрии при наличии абсолютного лимфоцитоза (при установлении диагноза, или подозрении на рецидив заболевания) Да/Нет 3 Выполнена биопсия лимфатического узла (очага поражения) (при подозрении на лимфому из малых лимфоцитов без лимфоцитоза в крови или при подозрении на трансформацию) Да/Нет 4 Выполнено патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов Да/Нет 5 Выполнена компьютерная томография грудной полости или прицельная рентгенография органов грудной клетки (перед началом терапии, после завершения терапии, при подозрении на рецидив заболевания) Да/Нет 6 Выполнена компьютерная томография органов брюшной полости или ультразвуковое исследование лимфатических узлов или ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) (перед началом терапии, после завершения терапии, при подозрении на рецидив заболевания) Да/Нет 7 Проведена противоопухолевая терапия (при наличии показаний) Да/Нет

Аль-Ради Любовь Саттаровна , к.м.н., зам. заведующего консультативным гематологическим отделением с дневным стационаром по проведению интенсивной высокодозной терапии «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член Национального гематологического общества Бялик Татьяна Евгеньевна, к.м.н., врач-онкогематолог, ассистент кафедры онкологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. Капланов Камиль Даниялович, к.м.н., заведующий гематологическим отделением №11, ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ, член Российского общества онкогематологов, член Национального гематологического общества. Лопаткина Татьяна Николаевна, к.м.н., врач-терапевт, гастроэнтеролог, доцент кафедры терапии, профессиональных болезней и пульмонологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. Луговская Светлана Алексеевна, д.м.н., профессор кафедры клинической лабораторной диагностики ГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, член Национального гематологического общества. Мухортова Ольга Валентиновна, д.м.н., врач-радилог высшей категории, старший научный сотрудник отдела ядерной диагностики (ПЭТ-центра) на базе ФГБУ «НМИЦ сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Минздрава России. Никитин Евгений Александрович, д.м.н., профессор, заведующий дневным стационаром гематологии, онкологии и химиотерапии городского гематологического центра ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ, член правления Российского общества онкогематологов, член правления Национального гематологического общества. Османов Евгений Александрович, д.м.н., профессор, зав. отделом гематологии и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, профессор кафедры онкологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава Росси, член правления Национального гематологического общества. Поддубная Ирина Владимировна, академик РАН, заслуженный деятель образования РФ, д.м.н., профессор, зав. кафедрой онкологии и паллиативной медицины, проректор по лечебной работе и международному сотрудничеству ГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, председатель Российского общества онкогематологов. Самойлова Ольга Сергеевна, к.м.н., врач-гематолог, заведующая гематологическим отделением Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко, главный внештатный гематолог Приволжского федерального округа, член Российского общества онкогематологов, член Национального гематологического общества. Стадник Елена...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: врачи-гематологи; врачи-онкологи; студенты медицинских вузов. Методология сбора доказательств Методы, использованные для сбора / селекции доказательств: поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором >0,3. Поиск в электронных базах данных. Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кок­рейновскую библиотеку, базы данных PubMed и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет. Методы, использованные для анализа доказательств: обзоры опубликованных метаанализов; систематические обзоры с таблицами доказательств. Методы, использованные для качества и силы доказательств: консенсус экспертов; оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. А1–А3). В настоящих клинических рекомендациях приведены уровни достоверности доказательств и уровни убедительности рекомендаций в соответствии рекомендациями по разработке и актуализации клинических рекомендаций (приказ Минздрава России от 28.02.2019 г. № 103н). Таблица А1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода, или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица А2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением метаанализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные...

Приложение А3.1. Значение маркеров вируса гепатита В при ХЛЛ Клетки ХЛЛ могут быть дополнительным резервуаром для вируса гепатита В. Латентная инфекция, вызванная HBV, выявляется у пациентов с ХЛЛ чаще. Значение маркеров HBV-инфекции и предполагаемые действия представлены в табл. 3.1. Таблица А3.1. Значение маркеров вирусного гепатита B Расшифровка HBs-Ag Анти-HBc Анти-HBs ДНК HBV Действия Не контактировал с HBV – – – – Провести вакцинацию. Противопоказаний к CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторам нет Вакцинация проведена – – + – Противопоказаний к CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторам нет Реконвалесцент – + + – Противопоказаний к CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторам нет Возможное латентное носительство HBV – + – +/- Контроль ДНК HBV каждые 2 мес. во время терапии CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторами назначение противовирусной терапии при появлении HBsAg или ДНК HBV Неактивное носительство HBsAg + ± – ± Назначение противовирусных препаратов системного действия во время терапии CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторы + + год после окончания Хронический гепатит B + * * ± Отказаться от CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторов или противо­вирусная терапия до терапии, весь период лечения + 1 год после окончания* * При необходимости назначения CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторов показан постоянный прием энтекавира** 0,5 мг/сут. Энтекавир** назначают на весь период лечения/поддерживающей терапии и не менее 1 года после завершения иммуносупрессивной терапии при неоднократных отрицательных результатах тестирования на ДНК вируса гепатита B в крови. Оптимальная продолжительность терапии энтекавиром** после завершения терапии ритуксимабом** не определена. Если пациенту с ХЛЛ специфическая терапия не показана, в профилактическом назначении энтекавира** нет необходимости. Ламивудин** не должен применяться у пациентов с ХЛЛ, поскольку речь всегда идет о длительном приеме противовирусных препаратов системного действия. К концу 2-го года приема ламивудина** к этому препарату устойчиво более 40% штаммов HBV, к концу 4-го года приема – 70% штаммов HBV. При развитии устойчивости к энтекавиру** показан переход на тенофовир**. Приложение А3.2. Показания к началу лечения ХЛЛ/ЛМЛ Терапия ХЛЛ/ЛМЛ должна начинаться при наличии как минимум 1 из следующих показаний по критериям IWCLL 2018 [12]: Стадия С по J.L. Binet. Один...

Приложение Б1. Алгоритм выбора первой линии терапии пациента с ХЛЛ/ЛМЛ Приложение Б2. Алгоритм выбора терапии рецидива ХЛЛ/ЛМЛ

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) представляет собой онкологическое заболевание, поражающее клетки крови и костного мозга. При хроническом ХЛЛ костный мозг вырабатывает патологически измененные, не способные выполнять свои функции лимфоциты. Они накапливаются в крови и различных органах и вытесняют нормальные клетки крови. Слово «хронический» в названии указывает, что это заболевание протекает доброкачественно. Лимфомой из малых лимфоцитов (ЛМЛ) называется особое проявление хронического ХЛЛ, при котором патологические лимфоциты накапливаются не в крови или костном мозге, а в лимфатических узлах. Еще 10 лет назад считалось, что ХЛЛ/ЛМЛ заболевают в основном пожилые люди. Однако по мере улучшения диагностики оказалось, что это заболевание может возникать и у молодых людей (40–50 лет), причем в этом возрасте оно протекает менее благоприятно. Врач может заподозрить ХЛЛ/ЛМЛ, опираясь на Ваши жалобы и обнаружив соответствующие симптомы при осмотре. В этом случае будет необходимо пройти ряд обследований, включая анализ крови и костного мозга. При ХЛЛ самый важный анализ – это анализ крови, без него диагноз не ставится. В анализе крови выявляется увеличение числа лимфоцитов. Диагноз обязательно подтверждается специальным исследованием – иммунофенотипированием лимфоцитов. Могут понадобиться и другие уточняющие диагноз исследования. При ЛМЛ диагноз ставится по результатам гистологического и иммуногистохимического исследования пораженного лимфатического узла. К сожалению, на сегодняшний день ХЛЛ/ЛМЛ неизлечим. Однако у некоторых пациентов необходимость в лечении не возникает никогда – ХЛЛ/ЛМЛ может оставаться в стабильном состоянии в течение многих лет и даже десятилетий. Было проведено много исследований, в которых сравнивалось выжидательное наблюдение и раннее начало терапии (сразу после установления диагноза). Оказалось, что лечение на ранних этапах никакого преимущества не дает, но вызывает токсические эффекты. Поэтому тактика ведения ХЛЛ/ЛМЛ выстраивается с учетом течения этой болезни – лечение применяют по мере необходимости, поскольку оно само по себе небезопасно, и тактика выжидательного наблюдения остается стандартом для многих пациентов. Если имеются четкие признаки прогрессирования заболевания – устойчивый рост лимфоцитоза, увеличение лимфатических узлов, селезенки, появление анемии и тромбоцитопении, врач предложит определенный курс лечения. Выбирая...

Приложение Г1. Шкала оценки общего состояния пациента ECOG Клиническая оценка общего состояния пациента с ХЛЛ/ЛМЛ проводится по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) [79]. Оригинальное название: The ECOG Scale of Performance Status Источник: Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group // Am. J. Clin. Oncol. 1982. Vol. 5, № 6. P. 649–65 Тип: шкала оценки Назначение: клиническая оценка общего состояния пациента Содержание и интерпретация: Статус (баллы) Описание общего состояния пациента 0 Пациент полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания 1 Пациент неспособен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу) 2 Пациент лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50% времени проводит активно – в вертикальном положении. 3 Пациент способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50% времени бодрствования 4 Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели 5 Смерть Приложение Г2. Шкала оценки коморбидности CIRS Клиническая оценка коморбидности пациента с ХЛЛ/ЛМЛ может проводиться по Кумуляционной шкале коморбидности [80]. Оригинальное название: Cumulative Illness Rating Scale Источник: Linn, B. et al. Cumulative Illness Rating Scale. Journal of the American Geriatrics Society. Тип: шкала оценки Назначение: клиническая оценка коморбидности Содержание и интерпретация: Баллы 0 1 2 3 4 Болезни сердца Болезни сосудов (кровеносных и лимфатических) Болезни крови (костного мозга, селезенки и периферической крови Болезни органов дыхательной системы (трахеи, бронхов и легких) Болезни органов чувств (глаз, носа, ушей, глотки и гортани) Болезни органов верхних отделов пищеварительной системы (пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы (не включая СД) и желчного пузыря) Болезни органов нижних отделов пищеварительной системы (тонкого и толстого кишечника) Болезни печени Болезни почек Болезни органов мочеполовой системы (мочеточников, мочевого пузыря, мочеиспускательного канала, предстательной железы и половых органов) Болезни органов опорно-двигательной системы (мышц, суставов, костей) и кожных покровов Болезни органов центральной и периферической...