Лимфома из клеток мантии

ECOG – оценка общего состояния пациента по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) – см. приложение Г1. В-симптомы – неспецифические симптомы опухолевой интоксикации, включающие лихорадку выше 38°С не менее трех дней подряд без признаков воспаления; ночные профузные поты; похудание на 10% массы тела за последние 6 месяцев.

Лимфома из клеток мантии (ЛКМ; син.: мантийноклеточная лимфома, лимфома из клеток мантийной зоны, mantle cell lymphoma) – это зрелоклеточная В-клеточная лимфома из мелких и среднего размера лимфоидных клеток с неправильным контуром ядер. В более чем 95% случаев выявляется транслокация с участием гена CCND1 . Большинство случаев ЛКМ характеризует агрессивное течение, но описаны и индолентные варианты [1].

Главным (первичным) онкогенным событием в патогенезе ЛКМ считается транслокация t(11;14) (q13;q32). Ген CCND1 , находящийся в 13 локусе длинного плеча 11 хромосомы, переносится в область энхансера конституционально гиперэкспрессированных в В-лимфоцитах генов IgVH [2, 3]. В результате развивается гиперэкспрессия белка-регулятора клеточного цикла циклина D1. Установление факта избыточной экспрессии циклина D1 является одним из основных иммунологических маркеров ЛКМ. Анализ точек разрыва в 11q13 и 14q32 показал, что транслокация происходит во время первичной перестройки генов иммуноглобулинов в костномозговой клетке-предшественнице В-лимфопоэза между одним из D- и J-сегментов генов иммуноглобулинов. Около 50% перестроек в 11q13 происходят в регионе, обозначенном как главный кластер транслокации. Оптимальным способом определения t(11;14)(q13;q32) является флуоресцентная гибридизация in situ (FISH): частота выявления транслокации этим методом при ЛКМ достигает 99% [4]. Партнером для гена, кодирующего циклин D1, могут стать и локусы легких цепей иммуноглобулинов: t(2;11)(p11;q13) и t(11;22)(q13;q11). Вариантные транслокации встречаются менее чем в 1% случаев ЛКМ. Циклин D1 в комплексе с циклин-зависимыми киназами 4 и 6 (CDK4/6) является регулятором перехода клеток из G1 в S-фазу клеточного цикла. Активный комплекс циклин D1/CDK4(6) фосфорилирует ретинобластомный протеин (RB), белок-блокатор транскрипционного фактора E2F. Комплекс циклин D1/CDK4 имеет и киназа-независимые функции, связываясь, в частности, с белком-блокатором клеточного цикла p27kip, который, в свою очередь, титрует из ядра комплекс циклина Е/CDK2. Это дополнительно способствует ускорению клеточного цикла. При ЛКМ циклин-зависимые киназы CDK4 и CDK6, необходимые для реализации циклина D1a, часто гиперэкспрессированы. В случае CDK4 это достигается за счет амплификации гена CDK4, а в случае CDK6 отмечается снижение экспрессии микроРНК-29. Это ведет к стабилизации транскрипта CDK6 и способствует гиперэкспрессии белка, что ассоциируется с более короткой выживаемостью пациентов [5]. Также существует редко встречающийся вариант (<5% случаев) циклин D1-негативной ЛКМ [6, 7]. При данном варианте ЛКМ опухолевые клетки имеют тот же иммунофенотип, но может наблюдаться гиперэкспрессия циклина D2 или D3 [8,9]. Тем не менее, выявление гиперэкспрессии циклинов D2 или D3 при иммуногистохимическом исследовании не может быть использовано для верификации диагноза циклин D1-негативной ЛКМ. Это связано с тем, что повышенный уровень экспрессии циклинов D2 и D3 характерен для других В-клеточных лимфом. Недавнее исследование серии случаев циклин D1-негативных ЛКМ выявило наличие перестроек с участием гена CCND2 в 55% случаев, что ассоциировалось с высоким уровнем экспрессии мРНК циклина D2. Профиль экпрессии генов и микроРНК у пациентов с циклин D1-негативными вариантами ЛКМ соответствовали циклин D1-позитивным вариантам ЛКМ [7,8,10]. Патологические особенности и клинические характеристики циклин D1-негативной ЛКМ, по всей видимомости, аналогичны циклин D1-позитивным вариантам ЛКМ [8,10]. Таким образом, при отсутствии данных, указывающих на обратное, для циклин D1-негативных вариантов ЛКМ должны выбираться такие же подходы в лечении, что и для циклин D1-позитивных вариантов ЛКМ.

Для ЛКМ существует условное разделение на три клинико-патологических варианта: классический, агрессивный (плеоморфный или бластоидный) и индолентный. Данное деление учитывает пересмотр классификации лимфопролиферативных заболеваний ВОЗ от 2017 г. и подтверждено анализом профиля экспрессии генов [1]. Классический вариант ЛКМ (узловой или экстранодальный) характеризуется наличием гиперэкспрессии SOX11+, отсутствием соматической гипермутации генов тяжелых цепей иммуноглобулиноа (IGHV). Пролиферативный индекс Ki-67 при данном варианте как правило составляет 10-30%. Индолентный (вялотекущий, лейкемический и неузловой, leukemic non-nodal) подтип характеризуется наличием мутированных генов IGHV, отсутствием экспресии SOX11, лейкемическим составом периферической крови, вовлечением костного мозга и селезенки, низкой опухолевой нагрузкой и индексом пролиферативной активности по Ki-67 30%, наличием В-симптомов, низкой частотой ответа на лечение . Бластоидный вариант может выявляться как de novo (до 20% случаев), так и быть результатом трансформации в результате «накопления» цитогенетических аномалий. Агрессивные варианты зачастую ассоициированы с наличием мутаций в гене TP53. При оценке прогностического влияния наиболее известных цитогенетических аномалий у 183 пациентов, включенных в клинические исследования, была выявлена достоверная ассоциация мутаций в гене TP53 с высоким пролиферативным индексом Ki-67 >30%, бластоидной морфологией, низкой частотой ответа на лечение [16]. В настоящее время для ЛКМ были выделены группы риска, основанные на комплексной морфологической, цито- и молекулярно-генетической оценке. Так, для группы ультра-высокого и высокого риска характерными особенностями являлось наличие мутаций в генах TP53, KMT2D, NSD2, CCND1, NOTCH1, CDKN2A, NOTCH2, SMARCA4, как правило, в сочетании с de novo бластоидным/плеоморфным морфологическим вариантом, высоким индексом пролиферативной активности по Ki-67 и наличием комплексного кариотипа [17]. Стадирование Для стадирования ЛКМ используется модифицированная классификация по стадиям Ann Arbor (табл. 1) [18, 19]. Таблица 1. Стадирование ЛКМ по Ann-Arbor Стадия I Вовлечение одной группы лимфатических узлов (ЛУ) – I или локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани – I Е. Стадия II Вовлечение ≥2 групп ЛУ по одну сторону диафрагмы – II или локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани с вовлечением ≥1 группы ЛУ по ту же сторону диафрагмы – II E. Стадия III Вовлечение групп ЛУ по обе стороны диафрагмы с/без локализованного поражения экстралимфатического органа или ткани – III Е , селезенки – III S , или того и другого – III S + Е. Стадия IV Диффузное или диссеминированное поражение экстралимфатического органа или ткани с/без вовлечения ЛУ.

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии со шкалами оценки уровней достоверности доказательств и уровней убедительности рекомендаций ) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны. Критерии установления диагноза: диагноз ЛКМ устанавливают на основании патолого-анатомического исследования биопсийного или операционного материала с применением иммуногистохимических методов.

Следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения. Основу современного лечения ЛКМ составляет иммунохимиотерапия с последующей консолидацией и поддерживающей терапией (табл. 2) [34–37] . Применение (R)CHOP-подобных курсов обладает субоптимальной эффективностью: полные ремиссии (ПР) достигаются в трети случаев, а медиана бессобытийной выживаемости (БСВ) составляет 16–20 мес. [34–36] . Основными тенденциями в терапии ЛКМ за последнее десятилетие являются: Интенсификация индукционной терапии высокими дозами #цитарабина** (3-4 курса по 12 г/м 2 /курс) для пациентов моложе 60-65 лет [38,39]; Широкое распространение ауто-ТГСК в качестве консолидации 1-й ремиссии у пациентов моложе 60-65 лет [40–42]; Применение комбинаций средних доз цитарабина** с #бендамустином**, препаратами платины [43,44]; Постепенное исключение из протоколов интенсивной терапии высоких доз метотрексата**, в первую очередь из-за отсутствия убедительных данных о его эффективности и высокой токсичности у пациентов старшей возрастной группы [45]; Замена винкристина** на бортезомиб** в CHOP-подобном режиме для пациентов старше 60-65 лет (схема VR-CAP) [46]; Использование поддерживающей терапии моноклональными антителами (ритуксимаб**) после аутоТГСК и среднедозной индукционной терапии (R-CHOP) [47,48]; внедрение ингибиторов тирозинкиназы Брутона (BTK) (ибрутиниб**/акалабрутиниб**/занубрутиниб) (АТХ-группа – Ингибиторы тирозинкиназы брутона (BTK)), ингибиторов BCL2 (АТХ-группа – другие противоопухолевые препараты) и иммуномодуляторов (АТХ-группа - другие иммунодепрессанты) в клиническую практику [49–54]. Основываясь на результатах различных исследований использование моноклональных антител, высокодозной индукционной терапии и аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток (ауто-ТГСК) по-прежнему являются наиболее эффективным способом достижения полных ремиссий, длительной бессобытийной и общей выживаемости у пациентов моложе 60-65 лет, преимущественноо в группе без мутаций в гене TP53 [39–42]. Введение высоких доз цитарабина** в схемы индукционной терапии позволяет достигать ОО в 90–95%, а ПР не менее чем в половине случаев. Целью высокодозной консолидации с поддержкой ауто-ТГСК является...

Методов профилактики ЛКМ в настоящее время не существует, поскольку неизвестны этиологические факторы, ведущие к развитию заболевания. Всем пациентам с ЛКМ на протяжении всей жизни пациента – как в период лечения, так и вне лечения – рекомендуется соблюдать предписания врача-гематолога по лечению, избегать провоцирующих заболевание факторов, изменить виды и условия труда на невредные и облегченные, ограничить инсоляции и физиотерапевтические методы лечения, планировать беременность [24, 90]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии. Диспансерное наблюдение врачом-гематологом или врачом-онкологом осуществляется в период лечения и после достижения ремиссии лимфомы.

A. baumannii – Acinetobacter baumannii ag-vWF – антиген фактора Виллебранда C. albicans – Candida albicans C. neumonia – Chlamydophila neumonia CIM – carbapenem inactivation method C. difficile – Clostridioides difficile E. faecalis – Enterococcus faecalis E. faecium – Enterococcus faecium E. coli – Escherichia coli EBMT – Европейское общество трансплантации костного мозга K. neumonia – Klebsiella neumonia KPC – Klebsiella neumonia carbapenemase L. pneumophila – Legionella pneumophila L. monocytogenes – Listeria monocytogenes M. pneumonia – Mycoplasma pneumonia MASCC – Международная ассоциация по поддерживающему лечению в онкологии mCIM – modified carbapenem inactivation method MIPIb (Mantle cell lymphoma International Prognostic Index) – международный прогностический индекс лимфомы из клеток мантийной зоны биологический NDM – New Delhi metallo-β-lactamase NK-1 – нейрокинин-1 OXA-48 – oxacillinase-48 P. jirovecii – Pneumocystis jirovecii R-поддержка – поддерживающая терапия ритуксимабом** S. aureus – Staphylococcus aureus S. maltophilia – Stenotrophomonas maltophilia vWF – фактор Виллебранда АВК – антагонисты витамина К АВТ – абдоминальные венозные тромбозы аГУС – атипичный гемолитико-уремический синдром АИКК – антиингибиторный коагулянтный комплекс** аллоТГСК – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток АСТ – аспартатаминотрансфераза АЛТ – аланинаминотрансфераза АТГ** – иммуноглобулин антитимоцитарный** АТ III – антитромбин III аутоТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток аллоТГСК – трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток АФС – антифосфолипидный синдром АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время БАЛ – бронхоальвеолярный лаваж БЛРС – β-лактамазы расширенного спектра БРВ – безрецидивная выживаемость БСВ – бессобытийная выживаемость БТК – тирозинкиназа Брутона ВВИГ – внутривенный иммуноглобулин ВТЭО – венозные тромбоэмболические осложнения ГИТ – гепарин-индуцированная тромбоцитопения ГКС – глюкокортикоиды Г-КСФ – группы L03AA Колониестимулирующие факторы по ATX классификации ДВС-синдром – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота ЖКК – желудочно-кишечное кровотечение ЖКТ – желудочно-кишечный тракт иБТК – ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK) иBCL2 – (АТХ-группа – другие противоопухолевые препараты) ИТП – иммунная тромбоцитопения ИГХ...

ЛКМ составляет около 3-5% всех вновь диагностированных случаев неходжкинских лимфом [11,12] . В Западной Европе, Скандинавии и США ее частота варьирует от 0,5 до 0,7 на 100 000 населения, причем у людей старше 65 лет заболеваемость возрастает до 3,9 на 100 000. Болеют преимущественно мужчины старше 60 лет (медиана возраста 65-75 лет, М:Ж – >2:1). В США ежегодно заболевают от 5000 до 6000 человек, что косвенным образом свидетельствует о том, что в РФ ежегодно должно выявляться не менее 2500 новых случаев.

В 90% случаев диагноз устанавливается на III или IV стадии с наличием генерализованной лимфоаденопатии, гепатоспленомегалии и поражения костного мозга [20,21]. В половине случаев имеются B-симптомы – лихорадка (гипертермия), ночные поты, потеря массы тела более 10% за последние полгода. Спленомегалия наблюдается более чем у 50% пациентов. Часто выявляется лейкоцитоз с наличием клеток ЛКМ в крови. Наиболее распространенной экстранодальной локализацией при ЛКМ является поражение желудочно-кишечного тракта: лимфоматоидные полипы толстой кишки или желудка. Следует помнить, что даже при отсутствии явных полипов или видимых изменений слизистой оболочки при гистологическом исследовании биоптатов могут выявляться участки опухолевой инфильтрации. Может наблюдаться также поражение мочеполовой системы, легких и мягких тканей, в том числе мягких тканей головы и шеи, периорбитальных тканей глаза. Поражение центральной нервной системы редко диагностируется в дебюте и может развиться у пациентов с ЛКМ в рецидиве или прогрессировании заболевания. Также у небольшой части пациентов, особенно с бластоидным вариантом ЛКМ, встречаются изолированные ЦНС-рецидивы после первоначально успешного лечения [22,23].

Всем пациентам с подозрением на ЛКМ, а также всем пациентам с верифицированной ЛКМ при каждом приеме рекомендуется сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови для оценки состояния пациента, а также для установления факторов, которые могут оказать влияние на определение лечебной тактики пациента [18,24–26]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии. При сборе анамнеза заболевания и семейного анамнеза выяснять следующее: установление предшествующих развитию заболевания факторов – бактериальная или вирусная инфекция, стресс, сопутствующие заболевания, пересадка органов в анамнезе; семейный анамнез – болезни системы кроветворения у кровных родственников .

Всем пациентам с подозрением на ЛКМ или с выявленной ЛКМ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется тщательный физикальный осмотр с вниманием к областям, в которых расположены лимфатические узлы, а также оценку функционального состояния и конституциональных симптомов, выполнение визуального осмотра терапевтического, пальпации терапевтической и аускультации терапевтической, определение общего состояния по шкале ECOG (см. приложение Г), а также осмотр миндалин и полости рта для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента по органам и системам [18,24–26]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии. Следует обращать внимание на такие факторы: гипертермия, снижение массы тела и симптомы интоксикации, гепато- и спленомегалия, лимфаденопатия, патология молочных желез, сердца, вен нижних конечностей, врожденные аномалии.

У всех пациентов с подозрением на ЛКМ или с выявленной ЛКМ при первичном или повторном приеме, перед проведением 1-й линии противоопухолевой терапии, при оценке ремиссии через 1 мес. после завершения терапии, при контрольных обследованиях, при подозрении на рецидив/прогрессирование, перед проведением последующих линий противоопухолевой терапии (т.е. на всех этапах диагностики, лечения, наблюдения) рекомендуется выполнить общий (клинический) анализ крови развернутый, для верификации диагноза, уточнения активности заболевания, оценки состояния пациента и выработки адекватной терапевтической тактики [18,24–26]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии. Объем исследования включает в себя дифференциальный подсчет клеток крови с использованием автоматического анализатора; при отклонении от нормы желателен оптический подсчет количества тромбоцитов (по Фонио), исследование морфологии лимфоцитов по мазку, скорости оседания эритроцитов. У всех пациентов с подозрением на ЛКМ или с выявленной ЛКМ при первичном или повторном приеме, перед проведением 1-й линии противоопухолевой терапии, при оценке ремиссии через 1 мес. после завершения терапии, при контрольных обследованиях, при подозрении на рецидив/прогрессирование, перед проведением последующих линий противоопухолевой терапии (т.е. на всех этапах диагностики, лечения, наблюдения) рекомендуется выполнение анализа крови биохимического общетерапевтического и исследование уровня глюкозы в крови для оценки функционального состояния внутренних органов и выявления сопутствующей патологии [18,24–26]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий. Включает обязательное определение следующих параметров: определение активности лактатдегидрогеназы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня мочевой кислоты, мочевины, креатинина, общего белка, альбумина, общего, прямого и связанного билирубина, натрия, калия хлоридов, общего кальция в крови. У всех пациентов с подозрением на ЛКМ или с выявленной ЛКМ при первичном или повторном приеме, перед проведением 1-й линии противоопухолевой терапии, при оценке ремиссии через 1 мес. после завершения терапии, при контрольных обследованиях, при подозрении на рецидив/прогрессирование, перед проведением последующих линий противоопухолевой...

Пациентам с ЛКМ на любом этапе диагностики, лечения, наблюдения, исключения рецидива, при наличии клинических признаков опухолевого поражения головного мозга (очаговая симптоматика, общемозговая симптоматика) рекомендуется перед спинномозговой пункцией выполнить магнитно-резонансную томографию головного мозга с контрастированием или компьютерную томографию головного мозга с внутривенным контрастированием для выявления или исключения опухолевого поражения головного мозга [18,24–26]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с ЛКМ на любом этапе диагностики, лечения, наблюдения, исключения рецидива, при наличии клинических признаков опухолевого поражения головного мозга (очаговая симптоматика, общемозговая симптоматика) рекомендуется по показаниям выполнить электроэнцефалографию [18,24–26]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с ЛКМ при первичном обследовании, и, в случае выявления специфического поражения, – на этапах лечения (при контроле эффекта), при динамическом наблюдении, при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение эзофагогастродуоденоскопии с биопсиями слизистых желудка, даже при отсутствии визуальных признаков вовлечения органа («слепые» биопсии) для исключения опухолевого поражения желудка [18,24–26]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с ЛКМ при первичном обследовании, и, в случае выявления специфического поражения, – на этапах лечения (при контроле эффекта), при динамическом наблюдении, при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение колоноскопии с биопсиями слизистых толстой кишки, даже при отсутствии визуальных признаков вовлечения органа («слепые» биопсии) для исключения опухолевого поражения толстой кишки [18,24–26]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Всем пациентам с ЛКМ при первичной диагностике, перед началом терапии 1-й и/или последующих линий, при наблюдении и подозрении на рецидив/прогресирование заболевания рекомендуется регистрация электрокардиограммы для оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы [18,24]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Всем пациентам с ЛКМ на любом этапе – при первичной диагностике, перед началом и в...

Всем пациентам с ЛКМ с лимфоцитозом в общем (клиническом) анализе крови или в миелограмме (независимо от числа лейкоцитов) рекомендуется исследование биологического материала (периферической крови или костного мозга) методом проточной цитофлуориметрии для уточнения распространенности заболевания и определения стратегии лечения [24–26]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5). Комментарии. Выполнение ИФТ целесообразно при наличии лимфоцитоза в общем (клиническом) анализе крови (независимо от числа лейкоцитов) или в миелограмме, а также при преобладании лимфоидных клеток, атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в плевральной, асцитической или других биологических жидкостях. Выполнение ИФТ позволяет быстро провести дифференциальную диагностику опухолевого и реактивного лимфоцитоза, что важно для определения дальнейшей тактики обследования пациента. Выполнение ИФТ клеток костного мозга позволяет выявить поражение даже в случае отсутствия убедительных признаков морфологического поражения по данным миелограммы. Минимальная ИФТ-панель должна включать CD3, CD19, CD20, CD10, CD5, CD23, Ig-κ, Ig-λ. При возможности полезно оценить наличие экпрессии опухолевыми клетками CD200. Уровень экспрессии циклина D1 можно изучить только при иммуногистохимическом (ИГХ) анализе трепанобиоптата костного мозга или другой ткани. Материалом для ИФТ могут служить клетки крови, костного мозга, выпотных жидкостей, бронхоальвеолярного смыва, ликвора, гомогенизированные образцы тканей (селезенка, лимфатические узлы и т.д.), клеточная суспензия, полученная при аспирационной тонкоигольной пункции лимфатических узлов. Пациентам с ЛКМ при первичном обследовании и при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется выполнить определение делеции локуса 17p методом FISH и мутационного статуса гена TP53 с целью определения тактики терапии [16,26]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с ЛКМ перед проведением мобилизации и сбора ауто-ГСК, при оценке ремиссии, при контрольных обследованиях рекомендуется исследование минимальной остаточной болезни (МОБ) методом проточной цитофлуориметрии для определения полноты ремиссии и возможности заготовки ауто-ГСК только при условия достиженния МОБ-негативной ремиссии [32,33]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень...

Пациентам с ЛКМ на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лекарственного лечения рекомендуется комплексная реабилитация [165]. Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии. Специальных методов реабилитации при ЛКМ не существует. Реабилитация пациентов с ЛКМ должна носить комплексный характер, охватывая медицинские и социально-психологические аспекты адаптации пациента к нормальной жизни. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально, в зависимости от выявленных осложнений лекарственного лечения, сопутствующей патологии, социальных и психологических проблем. Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий.

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.111.2011 № 323-ФЗ (ред. От 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается: в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти; в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология» и «онкология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями; на основе настоящих клинических рекомендаций; с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-гематологом/онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичном гематологическом/онкологическом кабинете, первичном гематологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера. При выявлении у пациента ЛКМ или подозрении на ЛКМ врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет, первичное гематологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи. Врач-гематолог/онколог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность и стадию заболевания. В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. При выявлении ЛКМ или подозрении на ЛКМ в ходе оказания скорой медицинской помощи пациента переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости...

№ Критерии качества Оценка выполнения 1 Пациенту с подозрением на ЛКМ или с выявленной ЛКМ при первичном или повторном приеме, при оценке ремиссии через 1 мес. после завершения терапии, при контрольных обследованиях, при подозрении на рецидив/прогрессирование, перед проведением 1-й и последующих линий противоопухолевой терапии выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый Да/Нет 2 Пациенту с подозрением на ЛКМ или с выявленной ЛКМ при первичном или повторном приеме, при оценке ремиссии через 1 мес. после завершения терапии, при контрольных обследованиях, при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический Да/Нет 3 Пациенту с подозрением на ЛКМ или с выявленной ЛКМ при первичном или повторном приеме, при оценке ремиссии, после завершения терапии, при контрольных обследованиях, при подозрении на рецидив заболевания выполнена позитронно-эмиссионная томография, компьютерная томография органов грудной полости, мягких тканей, органов брюшной полости, забрюшинного пространства и органов малого таза у мужчин или женщин (при необходимости с контрастированием) или при наличии противопоказаний к КТ, рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях и ультразвуковое исследование лимфатических узлов и органов брюшной полости (комплексное) Да/Нет 4 Первичному пациенту с подозрением на ЛКМ выполнена биопсия лимфоузла или другого очага поражения и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала лимфоузла или другого очага поражения с применением иммуногистохимических методов Да/Нет 5 Пациентам с ЛКМ с подозрением на ЛКМ выполнено цитогенетическое исследование (кариотип) и молекулярно-цитогенетическое исследование (FISH метод) на одну пару хромосом ( t(11;14)(q13;q32) в биопсийном (операционном) материале) Да/Нет 6 Первичному пациенту с подозрением на рецидив ЛКМ выполнено получение гистологического препарата костного мозга, патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов Да/Нет 7 Пациенту с подозрением на ЛКМ или с выявленной ЛКМ при первичном или повторном приеме, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях, при подозрении на рецидив заболевания выполнена регистрация электрокардиограммы Да/Нет

Паровичникова Елена Николаевна – д.м.н., генеральный директор ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, председатель ассоциации содействия развитию гематологии и трансплантации костного мозга «Национальное гематологическое общество» Поддубная Ирина Владимировна – академик РАН, заслуженный деятель образования РФ, д.м.н., профессор, зав. кафедрой онкологии и паллиативной медицины, проректор по лечебной работе и международному сотрудничеству ГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, председатель Российского общества онкогематологов. Звонков Евгений Евгеньевич – д.м.н., заведующий отделом лимфопролиферативных заболеваний, заведующий отделением гематологии и химиотерапии лимфом с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член Ассоциации содействия развитию гематологии и трансплантации костного мозга «Национальное гематологическое общество». Тумян Гаяне Сергеевна – д.м.н., профессор, профессор кафедры онкологии и паллиативной медицины Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член правления Российского общества онкогематологов. Фалалеева Наталья Александровна – д.м.н., зав. отделением противоопухолевого лекарственного лечения МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, член Ассоциации онкологов России и Российской Ассоциации терапевтических радиационных онкологов. Королева Дарья Александровна – к.м.н., врач-гематолог отделения гематологии и химиотерапии лимфом с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член Ассоциации содействия развитию гематологии и трансплантации костного мозга «Национальное гематологическое общество». Птушкин Вадим Вадимович – д.м.н., профессор, заместитель главного врача по гематологии ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина», главный внештатный специалист-гематолог Департамента здравоохранения города Москвы, член Национального гематологического общества и Российского общества онкогематологов. Османов Евгений Александрович – д.м.н., профессор, зав. отделом гематологии и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, профессор кафедры онкологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи-гематологи. Врачи-онкологи. Студенты медицинских вузов. Методология сбора доказательств: Методы, использованные для сбора / селекции доказательств: поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором >0.3; поиск в электронных базах данных. Базы данных, использованных для сбора/селекции доказательств: Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет. Методы, использованные для анализа доказательств: обзоры опубликованных мета-анализов; систематические обзоры с таблицами доказательств. Методы, использованные для качества и силы доказательств: консенсус экспертов; оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. 4, 5). В настоящих клинических рекомендациях в скобках приведены уровни доказательности рекомендаций в соответствии со шкалами, разработанными Американским обществом клинической онкологии (ASCO) и Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO). Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа. 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования. 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая. 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов. Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) Уровень достоверности доказательств Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением метаанализа. 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ,...

Приложение А3.1. Режимы лекарственного лечения R-BAC/R-Hd-Ara-C R-BAC – 1,3 циклы [33, 39, 43] Ритуксимаб**: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1 все циклы курса [166–169]. #Бендамустин** 70 мг/м 2 в/в кап., дни 2, 3. #Цитарабин** 800 мг/м 2 в/в кап., дни 2-4 [39]. Интервалы между циклами 28 дней. R-HD-ARA-C – 2,4 циклы [33,39] Ритуксимаб**: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1 все циклы курса [166–169]. Цитарабин** 3000 мг/м 2 х 2 р/сутки в/в кап., дни 2-3. Интервалы между циклами 28 дней. R-BAC/R-Hd-Ara-C + ибрутиниб**+#венетоклакс #R-BAC + ибрутиниб** + #венетоклакс** [33] Ибрутиниб** 560 мг внутрь со 2 дня 1 цикла непрерывно (до снижения лейкоцитов ниже 2 тыс/мкл, тромбоцитов ниже 100 тыс/мкл) #Венетоклакс** с 15 дня 1 цикла непрерывно с еженедельным увеличением дозы с 20 мг до 400 мг (до снижения лейкоцитов ниже 2 тыс/мкл, тромбоцитов ниже 100 тым/мкл) Ритуксимаб**: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1 все циклы курса [166–169]. #Бендамустин** 70 мг/м 2 в/в кап., дни 2, 3 со 2 цикла (суммарно 2 цикла) #Цитарабин** 800 мг/м 2 в/в кап., дни 2-4 со 2 цикла (суммарно 2 цикла) [39] Интервалы между циклами 28 дней, ибрутиниб** и #венетоклакс** возобновляются при восстановлении количества лейкоцитов более 2 тыс/мкл, тромбоцитов более 100 тыс/мкл. При кардиальной токсичности возможна замена ибрутиниба** на акалабрутиниб** в дозе 200 мг/сутки или занубрутиниб в дозе 320 мг/сутки R-HD-ARA-C с ибрутинибом** и # венетоклаксом** [33] Ибрутиниб** 560 мг внутрь со 2 дня 1 цикла непрерывно (до снижения лейкоцитов ниже 2 тыс/мкл, тромбоцитов ниже 100 тыс/мкл) #Венетоклакс** с 15 дня 1 цикла непрерывно с еженедельным увеличением дозы с 20 мг до 400 мг (до снижения лейкоцитов ниже 2 тыс/мкл, тромбоцитов ниже 100 тым/мкл) Ритуксимаб**: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1 все циклы курса [166–169]. Ритуксимаб**: 375 мг/м 2 в/в кап., день 1 все циклы курса [166–169]. Цитарабин** 3000 мг/м 2 х 2 р/сутки в/в кап., дни 2-3. Интервалы между циклами 28 дней, ибрутиниб** и #венетоклакс** возобновляются при восстановлении количества лейкоцитов более 2 тыс/мкл, тромбоцитов более 100 тыс/мкл. При кардиальной токсичности возможна замена ибрутиниба** на акалабрутиниб** в дозе 200 мг/сутки или занубрутиниб в дозе 320 мг/сутки R-CHOP [84] Ритуксимаб**: 375 мг/м 2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса [166–169]. Доксорубицин** 50 мг/м 2 в/в кап., день 1. Циклофосфамид** 750 мг/м 2 в/в кап., день 1. #Винкристин** 1,4...

Рис. 1. Алгоритмы ведения пациента с лимфомой из клеток мантии. Рис. 2. Терапия пациентов с ЛКМ в рецидиве/резистентности в зависимости от возраста, соматического статуса и наличия/отсутствия мутаций в гене TP53 .

Что такое лимфома из клеток мантии? Это опухолевое заболевание лимфатической ткани. Клетки опухоли происходят из В-клеток, которые располагаются в мантийной зоне лимфатических узлов. Как правило, первым симптомом лимфомы является значительное увеличение размеров лимфатических узлов на шее, в подмышечных впадинах или в паху. При этом, в отличие от инфекционных заболеваний, увеличенные лимфатические узлы безболезненны, их размеры не уменьшаются со временем и при лечении антибактериальными препаратами системного действия. Иногда вследствие давления со стороны увеличенных печени, селезенки и лимфатических узлов возникает чувство переполнения в животе, затруднения дыхания, распирающие боли в нижней части спины, ощущение давления в лице или на шее. Как подтвердить, что у вас ЛКМ? Основным анализом, позволяющим подтвердить диагноз лимфомы, является микроскопическое исследование образца лимфоидной ткани, полученной при биопсии (хирургическом удалении лимфатического узла или кусочка ткани пораженного органа). Эта ткань направляется на морфологическое исследование к врачу-патологоанатому, главная задача которого – определить, есть ли в изучаемой ткани опухолевые (лимфомные) клетки. Если врач находит опухолевые клетки в изучаемом гистологическом препарате, то следующий вопрос, на который он должен ответить – с каким видом лимфомы мы имеем дело. Для этого проводится иммуногистохимическое и цитогенетическое исследование. Нуждаетесь ли вы сейчас в лечении? Очень редко ЛКМ не требует немедленного начала терапии, когда объем поражения очень мал, нет признаков быстрого роста опухоли, отсутствуют симптомы интоксикации.

Приложение Г1. Определение групп прогноза Международный прогностический индекс для лимфомы из клеток мантии, MIPI, 2010, Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, балльная шкала меньше 5,7, от 5,7 до 6,2, более 6,2 [203] для определения прогноза больных ЛКМ. Пояснения: Клинической системой прогноза ЛКМ является международный прогностический индекс лимфомы из клеток мантии (MIPI). Его модификациями являются упрощенный индекс (sMIPI – табл. 7.1.1) или комбинированные индексы, учитывающие дополнительно количество клеток, экспрессирующих Ki-67 – MIPI-c и MIPI b [204]. Низкий риск по шкале MIPI – 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составляет 60%. Промежуточный риск по шкале MIPI – медиана ОВ составляет 51 мес. Высокий риск по шкале MIPI – медиана ОВ составляет 29 мес. Таблица 7.1.1. Упрощенный вариант международного прогностического индекса ЛКМ sMIPI Баллы Возраст, годы ECOG ЛДГ, Х/верхняя граница нормы Лейкоциты, Х × 10 9 /л 0 1) + 1,367 × log10 (ЛДГ/верхняя граница нормы ЛДГ) + 0,9393 × log10 (число лейкоцитов) + 0,02142 × Ki-67 (%) Группы риска при расчете MIPI b : 1. Низкий: MIPI b 6,5. Применение индекса MIPI b позволяет избежать случаев включения молодых пациентов с бластоидным вариантом заболевания в группу низкого риска. Другими независимыми факторами неблагоприятного прогноза являются бластоидный вариант заболевания, высокий (Ki-67 >30%) пролиферативный индекс, комплексный кариотип, делеции и мутации TP53 . Шкала оценки общего состояния пациента Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) Шкала оценки общего состояния пациента Восточной объединененой онкологической группы, The ECOG Scale of Performance Status, 1982, балльная шкала 0,1,2,3,4,5 для определения соматического состояния больных [207] Пояснения: Статус (баллы) Описание общего состояния пациента 0 Пациент полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания. 1 Пациент неспособен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу). 2 Пациент лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50 % времени проводит активно – в вертикальном положении. 3 Пациент способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50 % времени бодрствования. 4 Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели. 5 Смерть пациента...