Множественная миелома

Множественная миелома – В-клеточная злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин. Согласно последней версии классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2017 г. термин «множественная миелома» заменен на термин «плазмоклеточная миелома» – заболевание, характеризующееся мультифокальной пролиферацией неопластических плазматических клеток, ассоциированное с секрецией моноклонального иммуноглобулина. Плазматическая клетка – конечный этап дифференцировки В-лимфоцита. Функциональная активность – участие в формировании гуморального иммунитета, продукция антител. Моноклональный иммуноглобулин – иммуноглобулин одного класса, который синтезируется в избыточном количестве опухолевой плазматической клеткой. Структура иммуноглобулина при этом не нарушена, но синтез иммуноглобулина или отдельных компонентов превосходит уровень физиологической потребности. Моноклональная гаммапатия – состояние, характеризующиеся присутствием иммуноглобулина одного класса. М-градиент – узкая, четко очерченная полоса на электрофореграмме, которую образуют моноклональные иммуноглобулины. Ремиссия – период течения заболевания, который характеризуется значительным ослаблением или полным исчезновением симптомов заболевания, в том числе по данным выполненных лабораторных и инструментальных методов исследования. Рецидив – возврат клиники заболевания, в том числе и по данным лабораторных и инструментальных методов исследований. Общая выживаемость – рассчитывается от даты начала лечения до смерти от любой причины или до даты последней явки пациента. Выживаемость без прогрессирования – рассчитывается от даты начала лечения до прогрессирования болезни или смерти от любой причины.

Множественная миелома (ММ) или плазмоклеточная миелома (в редакции ВОЗ 2017 г.) – это В-клеточная злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки (ПК), продуцирующие моноклональный иммуноглобулин [1].

Патогенетически решающим фактом является длительная, хроническая антигенная стимуляция после вирусных инфекций или других хронических заболеваний, длительного воздействия токсических веществ и радиации [2–5]. В результате длительной серии генетических событий формируется патологическский клон В-клеток, способных к дифференцировке до ПК, но продуцирующих нефункциональный иммуноглобулин. Биологические и клинические особенности ММ связаны с генетическими аберрациями, такими как перестройка локусов генов тяжелой цепи иммуноглобулина (IGH), а также хромосомные делеции, мутации соматических генов и хромосомная гипердиплоидия с участием нечетного числа хромосом. Наличие значительного количества различных генетических нарушений обусловливает высокую вариабельность течения болезни [2,6–8].

Множественная миелома классифицируется по стадиям и по факторам риска. Распространенной системой стадирования является классификация B. Durie и S. Salmon, предложенная в 1975 г. (табл. 1) [10], которая была заменена на международную систему стадирования (International Staging System – ISS) [11], пересмотренную в 2014 г. [12]. Таблица 1. Стадирование ММ по системе B. Durie, S. Salmon Стадия Признаки Клеточная масса, 10 12 /м 2 I Совокупность следующих признаков: 10 г/дл (низкая) 2. Нормальный уровень кальция сыворотки 3. Рентгенологически нормальная структура костей или одиночный очаг поражения 4. Низкий уровень М-протеина: а) IgG 1,2 Уровень гемоглобина 3 литических очагов) Высокий уровень М-протеина: IgG >70 г/л; IgA >50 г/л Белок Бенс-Джонса >12 г/сут Дополнительным признаком, определяющим подстадию, является состояние функции почек: А − нормальная (креатинин сыворотки <177 мкмоль/л или 2 мг/дл). В − сниженная (креатинин сыворотки ≥177 мкмоль/л или 2 мг/дл). Классификация ISS основана на важном прогностическом значении сочетания β2-микроглобулина и альбумина сыворотки крови (табл. 2) [11]. Таблица 2. Стадирование множественной миеломы по системе ISS Стадия Показатели Медиана ОВ, мес I β2-микроглобулин сыворотки <3,5 мг/л 62 Альбумин ≥3,5 г/дл II β2-микроглобулин сыворотки <3,5 мг/л 44 Альбумин <3,5 г/дл или β2-микроглобулин сыворотки 3,5-5,5 мг/л III β2-микроглобулин ≥5,5 мг/л 29 В 2014 г. ISS была пересмотрена (revised ISS; R-ISS). Кроме показателей β2-микроглобулина и альбумина сыворотки R-ISS учитывает наличие неблагоприятных хромосомных аномалий и высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (табл. 3) [12] . Таблица 3. Пересмотренная международная система стадирования ММ Прогностический фактор Критерии Стадии ISS I II III β-2 микроглобулин сыворотки <3,5 мг/л, альбумин ≥3,5 г/дл Критерии не соответствуют I или III стадиям β2-микроглобулин ≥5,5 мг/л Цитогенетические аномалии по FISH Высокий риск Стандартный риск Наличие del 17p и/или транслокации t(4;14) и/или транслокации t(14;16) Отсутствие цитогенетических аномалий высокого риска ЛДГ Норма Высокий уровень ЛДГ сыворотки ниже верхней границы нормального уровня ЛДГ сыворотки выше верхней границы нормального уровня Новая модель стратификационного риска ММ Стадии R-ISS I II III ISS-стадия I, цитогенетические аномалии стандартного риска по FISH и нормальный уровень ЛДГ Критерии не соответствуют I или III стадиям R-ISS ISS стадия III + цитогенетические аномалии высокого риска по FISH или высокий уровень ЛДГ Второй пересмотр международной системы стадирования проведен в 2022 году (R2-ISS). Учитывая результаты проведенного многоцентрового исследования, авторы выделили основные факторы риска, совокупность которых влияла на продолжительность выживаемости больных ММ. Система стадирования основана на оценке таких параметров как стадия ISS, активность ЛДГ, цитогенетические аномалии, включая del(17p), t(4;14) 1q+ (таблица 4). При этом каждому из представленных факторов присваиваются соответствующие баллы, которые суммируются и по их совокупности определяется стадия заболевания или группа риска [13]. Таблица 4. Второй пересмотр международной системы стадирования ММ (R2-ISS, 2022 г.) Стадия по R2-ISS (риск) Сумма баллов Факторы прогноза и соответствующие баллы Пятилетняя ВБП, % Пятилетняя ОВ, % I (низкий риск) 0 ISS II – 1 балл ISS III – 1,5 балла del(17p) – 1 балла ↑ ЛДГ– 1 балл t(4;14) – 1 балл...

Критерии установления диагноза/состояния: В настоящее время диагноз тлеющей миеломы согласно рекомендациям IMWG 2014 устанавливают при обязательном выявлении двух следующих признаков [14] : сывороточный М-компонент (IgG или IgA) ≥30 г/л или белок Бенс-Джонса в моче ≥500 мг/сут и/или 10-60% клональных плазматических клеток в костном мозге; отсутствие признаков поражения органов и тканей, связанных с плазмоклеточной инфильтрацией или амилоидозом. При установлении диагноза симптоматической ММ должны быть обнаружены 10% и более плазматических клеток в костном мозге и/или плазмоклеточная инфильтрация в биопсийном материале пораженной ткани при обязательном наличии как минимум одного критерия CRAB и/или SLiM, в том числе [14] : 1. Один или более следующих признаков поражения органов или тканей, связанных с плазмоклеточной пролиферацией (критерии CRAB): гиперкальциемия (сывороточный кальций на 0,25 ммоль/л или на 1 мг/дл превышающий верхнюю границу нормальных значений, или >2,75 ммоль/л, или >11 мг/дл); почечная недостаточность (клиренс креатинина 177 мкмоль/л, или >2 мг/дл); анемия (гемоглобин на 20 г/л ниже нормальных значений или ниже 100 г/л); поражение костей (один или более остеолитический очаг, выявленный при рентгенографии, КТ или ПЭТ/КТ; при плазмоклеточной инфильтрации костного мозга менее 10% должно выявляться более 1 очага поражения костей для проведения дифференциальной диагностики с солитарной плазмоцитомой с минимальным вовлечением костного мозга). 2. При отсутствии симптомов комплекса «CRAB» – наличие как минимум одного маркера опухолевой активности (критерии SLiM): более 60% плазматических клеток в костном мозге; соотношение вовлеченных/невовлеченных СЛЦ сыворотки более 100; более 1 очага инфильтрации костного мозга по результатам МРТ: каждый очаг должен быть в диаметре не менее 5 мм.

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинических рекомендациях, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента. 3.1 Показания к началу терапии и определение стратегии лечения Пациентам с тлеющей (бессимптомной) миеломой специфическая терапия не рекомендуется [24]. Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5) Пациентам с симптоматической ММ рекомендуется начало специфической противоопухолевой терапии [24]. Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5) Комментарий: тактика ведения пациентов моложе 65 лет и пожилых пациентов отличается. Для лечения «первичных» пациентов моложе 65 лет с ММ без серьезной сопутствующей патологии в программу лечения включают высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с трансплантацией ауто-ТГСК. Пациентам старше 65 лет или молодым лицам с клинически значимыми сопутствующими заболеваниями следует рекомендовать комбинации на основе новых лекарственных препаратов без этапа ВДХТ с ауто-ТГСК. При выборе схемы индукционной терапии необходимо также учитывать сопутствующие заболевания пациента и осложнения ММ. При наличии клинически значимой кардиальной патологии целесообразно исключить из терапии антрациклины. Для лечения пациентов с почечной недостаточностью терапией выбора являются бортезомибсодержащие режимы с высокими дозами дексаметазона**. При наличии жизнеугрожающих состояний (клинически значимое кровотечение, некомпенсированный сахарный диабет тяжелого течения) противоопухолевая терапия проводится сразу после купирования указанных осложнений. 3.2 Лечение пациентов с впервые диагностированной ММ − не кандидатов на ВДХТ с ауто-ТГСК (старше 65 лет) Пациентам с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − рекомендуется лечение одной из программ с включением бортезомиба** – VMP, VD, VCD (описание режимов – см. приложение А3.1.) [25–32] Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1) Комментарий: в рандомизированном исследовании VISTA проведено...

Методов профилактики ММ в настоящее время не существует, поскольку неизвестен этиологический(е) фактор(ы), ведущий(е) к развитию заболевания. Всем пациентам с ММ на протяжении всей жизни, как в период лечения, так и вне лечения ММ, рекомендуется диспансерное наблюдение у врач-гематолога [1]. Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5) Комментарий: контроль за течением заболевания и эффективностью терапии должен выполняться регулярно врачом-гематологом или врачом-онкологом по месту жительства пациента. В процессе проводимой терапии следует выполнять мониторинг парапротеина каждые 2−3 мес. У пациентов олиго- или несекретирующей ММ следует проводить исследование свободных легких цепей. После окончания лечения иммунохимические исследования крови и мочи выполняют каждые 3 мес. Исследование костного мозга рекомендуется только для подтверждения ПР и оценки эффективности лечения при несекретирующей ММ при невозможности исследовать СЛЦ иммуноглобулинов. Рентгенография костей выполняется по клиническим показаниям. Пациентам, которым проводилось/проводится лечение с включением препарата леналидомид**, рекомендуется проведение плановых скрининговых обследований из-за повышенного риска развития вторых опухолей [100]. Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 4)

Множественная миелома, Парапротеинемия, Протеинурия, Плазматические клетки, Противоопухолевый ответ, Химиотерапия Высокодозная химиотерапия, Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, Таргетная терапия.

CD – режим иммунохимиотерапии, включающий циклофосфамид** и преднизолон** CRAB – совокупность органных повреждений при симптоматической множественной миеломе: гиперкальциемия, дисфункция почек, анемия, повреждения костей CVD – режим иммунохимиотерапии, включающий циклофосфамид**, бортезомиб** и дексаметазон** Dara-Rd – режим иммунохимиотерапии, включающий даратумумаб**, леналидомид** и дексаметазон** Dara-VD – режим иммунохимиотерапии, включающий даратумумаб**, бортезомиб** и дексаметазон** Dara-VMP – режим иммунохимиотерапии, включающий даратумумаб**, мелфалан**, бортезомиб** и преднизолон** DCEP – режим химиотерапии, включающий циклофосфамид**, этопозид**, цисплатин** и дексаметазон** DHAP – режим химиотерапии, включающий цисплатин**, цитарабин**, дексаметазон** EloRd – режим иммунохимиотерапии, включающий элотузумаб**, леналидомид** и дексаметазон** EloPd – режим иммунохимиотерапии, включающий элотузумаб**, помалидомид** и дексаметазон** Ig − иммуноглобулин IMWG – Международная группа по изучению множественной миеломы IsaPd – режим иммунохимиотерапии, включающий изатуксимаб**, помалидомид** и дексаметазон** ISS – международная система стадирования (International Staging System – ISS) IxaRd – режим иммунохимиотерапии, включающий иксазомиб**, леналидомид** и дексаметазон** KRd – режим иммунохимиотерапии, включающий карфилзомиб**, леналидомид** и дексаметазон** MP – режим химиотерапии, включающий мелфалан** и преднизолон** MPR – режим иммунохимиотерапии, включающий мелфалан**, леналидомид** и преднизолон** PAD – режим иммунохимиотерапии, включающий доксорубицин**, бортезомиб** и дексаметазон** Pom + dex – режим иммунохимиотерапии, включающий помалидомид** и дексаметазон** Rd – режим иммунохимиотерапии, включающий леналидомид** и дексаметазон** RD – режим иммунохимиотерапии, включающий леналидомид** и дексаметазон** R-ISS – пересмотренная (revised) международная система стадирования VBMCP (M2) – режим химиотерапии, включающий винкристин**, кармустин**, мелфалан**, циклофосфамид** и преднизолон** VCD – режим иммунохимиотерапии, включающий циклофосфамид**, бортезомиб** и дексаметазон** VCP – режим иммунохимиотерапии, включающий бортезомиб**, циклофосфамид** и преднизолон** VD – режим иммунохимиотерапии, включающий бортезомиб** и дексаметазон** Vel + PLD – режим иммунохимиотерапии, включающий бортезомиб** и пегилированный липосомальный доксорубицин** VMP –...

Заболеваемость ММ составляет приблизительно 1% среди всех злокачественных опухолей и до 10−15% всех опухолей кроветворной и лимфоидной тканей. Заболевают преимущественно люди старшей возрастной группы. Средний возраст вновь заболевших − ≈70 лет, распространенность заболевания среди населения моложе 40 лет не превышает 2%.

Клинические проявления ММ чрезвычайно разнообразны, но в значительной мере определяются инфильтрацией костного мозга ПК и органными повреждениями. Клинические признаки ММ проявляются симптомами, обусловленными костными повреждениями (боли в костях, переломы костей скелета, компрессия спинного мозга, радикулярные боли), гиперкальциемией (полиурия, полидипсия, тошнота, рвота), почечной недостаточностью (тошнота, рвота, недомогание, слабость), амилоидозом (периферическая нейропатия, отеки, органомегалия), инфильтрацией миеломными клетками костного мозга (анемия, геморрагический синдром), снижением уровня нормальных иммуноглобулинов (частые инфекции, пневмонии), криоглобулинемией (синдром Рейно, акроцианоз), синдромом гипервязкости (одышка, транзиторные ишемические атаки, тромбоз глубоких вен, кровоизлияния в сетчатку глаза, тромбоз центральной вены сетчатки или ее ветвей, носовые кровотечения) [9]. Длительность заболевания до появления первых клинических симптомов может составлять от нескольких месяцев до ≥2−3 лет. 1.6.1 Множественная миелома, осложненная почечной недостаточностью. Основная причина поражения почек при множественной миеломе – поражение структур нефрона моноклональными легкими цепями. Наиболее часто развивается миеломная нефропатия (33-57% от всех причин почечной недостаточности), реже AL-амилоидоз (21%) и болезнь отложения легких цепей (22%). Миеломная нефропатия (цилиндр-нефропатия, cast-nephropathy) – морфологический вариант поражения почек при ММ, характеризующийся образованием белковых цилиндров в дистальном отделе канальцев, развитием тубулоинтерстициального воспаления и фиброза. Критерии миеломной нефропатии: креатинин >177 мкмоль/л (2 мг/дл) или СКФ 25% от исходного значения Стадия I Увеличение концентрации креатинина ≥50% или более 0,3 мг/дл (26,4 мкмоль/л) от исходного значения менее 0,5 мл/кг/час в течение 6 часов Стадия I (повреждение) Увеличение концентрации креатинина ≥100% или снижение СКФ >50% от исходного значения Стадия II Увеличение концентрации креатинина ≥100% от исходного значения менее 0,5 мл/кг/час в течение 12 часов Стадия F (недостаточность) Увеличение концентрации креатинина ≥200% или снижение СКФ >75% от исходного значения или содержание креатинина в сыворотке более 4 мг/дл (≥354 мкмоль/л) с быстрым повышением более 0,5 мг/дл (44 мкмоль/л) Стадия III Увеличение концентрации креатинина ≥200% от исходного значения или...

У всех пациентов с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном приеме рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза при заболеваниях органов кроветворения и крови для верификации диагноза [1, 15, 16]. Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

У всех пациентов с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение визуального осмотра терапевтического, пальпации терапевтической и аускультации терапевтической, определение общего состояния по шкале ECOG, а также осмотр миндалин и полости рта для уточнения распространенности и тяжести течения заболевания [1, 15, 16]. Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5) Комментарий: при осмотре необходимо оценить общее состояние пациента по шкале ECOG (см. приложение Г1), а также осмотреть миндалины и полость рта; пальпация должна включать в себя оценку доступных групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки.

Всем пациентам с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для уточнения состояния пациента, выработки адекватной терапевтической тактики и/или (в случае ранее проведенной терапии) при развитии нежелательных явлений лечения выполнить следующие лабораторные исследования: общий (клинический) анализ крови развернутый с исследованием уровня общего гемоглобина, эритроцитов тромбоцитов, лейкоцитов, ретикулоцитов в крови, дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследованием скорости оседания эритроцитов (СОЭ) [1,14,16]; общий (клинический) анализ мочи [1,14,16]; определение количества белка в суточной моче [1,14,16]; анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня общего белка, альбумина, мочевины, креатинина, общего билирубина, общего кальция, калия в крови, определение активности лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы в крови) [1,14,16]; коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза) с включением следующих параметров: протромбин, определение международного нормализованного отношения (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время, исследование уровня фибриногена в крови, определение тромбинового времени в к рови [1,14,16,17]. Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5) Всем пациентам с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется исследование скорость клубочковой фильтрации расчетным методом по формулам СКD-EPI или MDRD для уточнения состояния функции почек и определения необходимости модификации терапии или доз препаратов при наличии почечной недостаточности и/или определения показаний к назначению гемодиализа [1,14,16]. Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5) Всем пациентам с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для уточнения активности основного заболевания или для оценки ответа на терапию выполнить следующие обследования: определить соотношение белковых фракций в крови (кроме пациентов с несекретирующей, вялотекущей...

Всем пациентам при установке диагноза ММ/перед началом терапии, при оценке эффекта терапии, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнить КТ всех отделов позвоночника, грудной клетки, таза (предпочтение отдается низкодозной КТ всего скелета) для уточнения наличия и распространенности поражения костей, выявления костных и экстрамедуллярных плазмоцитом с определением их размеров [1, 22]. Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5) Всем пациентам при установке диагноза ММ или непосредственно перед началом терапии, а также при подозрении на рецидив заболевания при невозможности выполнить КТ/низкодозную КТ костей скелета рекомендуется выполнить рентгенологическое исследование костей: рентгенографию (включая череп, грудную клетку, все отделы позвоночника, таз, плечевые и бедренные кости) для уточнения наличия и распространенности поражения костей [1]. Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5) Всем пациентам при установке диагноза ММ перед началом терапии, при оценке эффекта терапии, а также при подозрении на рецидив заболевания в качестве альтернативы КТ всего скелета для уточнения наличия и распространенности поражения костей, выявления костных и экстрамедуллярных плазмоцитом с определением их размеров рекомендуется выполнить ПЭТ/КТ (Позитронная эмиссионная томография костей, совмещенная с компьютерной томографией всего тела) [23]. Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5) Комментарий: при планировании этапа высокодозного лечения с поддержкой аутологичными гемопоэтическими стволовыми клетками (ауто-ТГСК) динамика опухолевого процесса по данным ПЭТ/КТ имеет прогностическое значение. Всем пациентам с подозрением на тлеющую миелому или на солитарную плазмоцитому, а также при подозрении на компрессию спинного мозга (для визуализации оболочек спинного мозга) рекомендуется выполнение магнитно-резонансной томографии всех отделов позвоночника и органов малого таза [1]. Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5) Всем пациентам с верифицированной ММ перед началом терапии рекомендуется для своевременного выявления сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем, определения необходимости профилактики или лечения соответствующей коморбидности...

Всем пациентам с ММ на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лекарственного лечения рекомендуется комплексная реабилитация [99]. Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5) Комментарий: специальных методов реабилитации при ММ не существует. Реабилитация пациентов с ММ должна носить комплексный характер, охватывая медицинские и социально-психологические аспекты адаптации пациента к нормальной жизни. Объем медицинской реабилитации разрабатывается индивидуально для каждого пациента врачом-реабилитологом при участии врача-гематолога и зависит от течения и проявлений заболевания (нарушения мобильности в связи с патологическими переломами, анемический синдром, болевой синдром, нарушения питания и др.) и проведенных вмешательств (ТГСК, гемодиализ). Кроме того, программа реабилитации должна учитывать социальные и психологические проблемы пациента и требует кроме медицинской помощи обязательного участия социальных работников и медицинских психологов. Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий.

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается: 1) в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти; 2) в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями; 3) на основе настоящих клинических рекомендаций; 4) с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-гематологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичном гематологическом/онкологическом кабинете, первичном гематологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера. При выявлении у пациента ММ или подозрении на него врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет, первичное гематологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи. Врач-гематолог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность и стадию заболевания. В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. При выявлении ММ или подозрении на него в ходе оказания скорой медицинской помощи пациента переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно...

Оценка эффективности лечения множественной миеломы Оценка эффективности лечения ММ проводится согласно международным критериям, предложенным в 2006 г. и модифицированным в 2011 и 2016 гг. [96–98]. При оценке любое исследование нужно провести не менее 2 раз для подтверждения результатов. Оценка эффекта по уровню моноклонального белка в сыворотке крови и моче применима для пациентов с «измеряемой» болезнью. Заболевание считают «измеряемым» при концентрации М-протеина в сыворотке ≥10 г/л или в суточной моче ≥200 г. При отсутствии моноклонального белка в сыворотке крови и моче по данным электрофореза и иммунофиксации (несекретирующей миеломе), но при его выявлении, «измеряемым» считают уровень «вовлеченных» СЛЦ иммуноглобулинов ≥100 мг/л. Соотношение κ/λ СЛЦ имуноглобуллинов также должно быть аномальным. Нормальное соотношение κ/λ СЛЦ иммуноглобулинов составляет 0,26-1,65. У пациентов с почечной недостаточностью нормальным соотношением κ/λ СЛЦ иммуноглобулинов считается 0,37‒-3,1. Полный ответ (полная ремиссия) (ПО/ПР): диагностируется при отсутствии парапротеина в сыворотке и моче по данным иммунофиксации. Количество плазматических клеток в миелограмме должно быть 11,5 мг/дл или 2,75 ммоль/л), которую можно связать с плазмоклеточной пролиферацией.

№ Критерии качества Оценка выполнения 1 Пациенту с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый с исследованием уровня общего гемоглобина, эритроцитов тромбоцитов, лейкоцитов, ретикулоцитов в крови, дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследованием скорости оседания эритроцитов (СОЭ) да/нет 2 Пациенту с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания выполнен общий (клинический) анализ мочи да/нет 3 Пациенту с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня общего белка, альбумина, мочевины, креатинина, общего билирубина, общего кальция, калия в крови, определение активности лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы в крови) да/нет 4 Пациенту с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания выполнено определение соотношения белковых фракций в крови (кроме пациентов с несекретирующей, вялотекущей миеломой и миеломой легких цепей) и моче методом электрофореза с количественным определением моноклонального и поликлональных иммуноглобулинов да/нет 5 Пациенту с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания выполнено исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови и суточной моче методом иммунофиксации с количественным определением концентрации М-градиента (и уровня β2-микроглобулина при диагностике) да/нет 6 Пациенту с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном приеме, при подозрении на рецидив заболевания выполнено получение цитологического препарата КМ путем пункции (стернальная пункция), с последующим цитологическим исследованием мазка костного мозга (миелограмма), а при необходимости исследованием биологического материала (костный мозг) методом проточной цитофлуориметрии для подтверждения и формулирования диагноза да/нет 7 Пациенту при установке диагноза ММ перед началом...

Менделеева Лариса Павловна – д.м.н., профессор, руководитель управления по научной и образовательной работе, зав.отделом химиотерапии парапротеинемических гемобластозов ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член Наблюдательного совета Ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество, член Российского профессионального общества онкогематологов. Соловьев Максим Валерьевич – к.м.н., заведующий отделением гематологии и химиотерапии химиотерапии парапротеинемических гемобластозов с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, старший научный сотрудник, ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член Ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество" Рехтина Ирина Германовна – д.м.н., зав. отделением химиотерапии плазмоклеточных дискразий ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член Ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество", член Ассоциации нефрологов. Семочкин Сергей Вячеславович – д.м.н., г.н.с. отделения высокодозной химиотерапии с блоком трансплантации костного мозга МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, член член Ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество", Российского общества онкогематологов и European Association for Cancer Research (EACR). Соловьева Майя Валерьевна – к.м.н., старший научный сотрудник отдела химиотерапии парапротеинемических гемобластозов ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член Ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество" Османов Евгений Александрович – д.м.н., профессор, зав. отделом гематологии и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, профессор кафедры онкологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава Росси, член Ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество". Поддубная Ирина...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи-гематологи. Врачи-онкологи. Студенты медицинских вузов. Методология сбора доказательств Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором >0,3; Поиск в электронных базах данных Базы данных, использованных для сбора/селекции доказательств: Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составила 30 лет. Методы, использованные для анализа доказательств: обзоры опубликованных метаанализов; систематические обзоры с таблицами доказательств. Методы, использованные для качества и силы доказательств: консенсус экспертов; оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. А2.1. ‒ А2.3.). В настоящих клинических рекомендациях приведены уровни доказательности рекомендаций в соответствии с проектом методических рекомендаций по оценке достоверности доказательств и убедительности рекомендаций ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России. Таблица А2.1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода, или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица А2.2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа 2 Отдельные рандомизированные...

Приложение А3.1 Схемы лекарственного лечения множественной миеломы Схемы лечения первичных пациентов, не являющихся кандидатами на трансплантацию VMP [26] 1‒4-й курсы:: Мелфалан** 9 мг/м 2 внутрь, дни 1-4-й Преднизолон** 60 мг/м 2 внутрь, дни 1-4-й Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32-й Лечение возобновляется на 43-й день. 5‒9-й курсы: Мелфалан** 9 мг/м 2 внутрь, дни 1-4-й Преднизолон** 60 мг/м 2 внутрь, дни 1-4-й Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к или в/в, дни 1, 8, 22, 29-й Лечение возобновляется на 43-й день. Альтернативный вариант [27, 28]: Мелфалан** 9 мг/м 2 внутрь, дни 1-4-й Преднизолон** 60 мг/м 2 внутрь, дни 1‒4-й #Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к или в/в, дни 1, 8, 15, 22-й Лечение возобновляется на 36-й день. Проводят 9 курсов Dara-VMP [38]. Даратумумаб** 16 мг/кг в/в - 1 раз в неделю в 1-6-ю недели (всего 6 доз) - 1 раз в 3 недели в 7-54-ю недели (всего 16 доз) - 1 раз в 4 недели с 55-й недели до прогрессии #Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к - 2 раза в неделю на 1, 2, 4 и 5-й неделях первого шестинедельного цикла (цикл 1, 8 доз) - далее 1 раз в неделю на 1, 2, 4 и 5-й неделях следующие 8 шестинедельных циклов (циклы 2-9, 4 дозы на цикл) Мелфалан** 9 мг/м 2 и преднизолон** 60 мг/м 2 энтерально в дни 1-4-й 9 шестинедельных циклов (циклы 1-9) VD [29] 1‒4-й курсы: Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11-й Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1-4 и 9-12 (циклы 1, 2) и дни 1-4 (циклы 3, 4) Лечение возобновляется на 22-й день. 5‒8-й курсы: Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11-й Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1, 2, 4, 5-й Лечение возобновляется на 22-й день. VCP (для пациентов с ММ старше 75 лет) [1] #Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к или в/в, дни 1, 8, 15, 22-й Преднизолон** 30 мг/м 2 внутрь, дни 1-4-й Циклофосфамид** 50 мг внутрь, дни 1-21-й Лечение возобновляется на 36-й день. Проводят 8-9 курсов Rd [101] Леналидомид** 25 мг внутрь, дни 1-21-й Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1, 8, 15, 22-й Лечение возобновляется на 29-й день. Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности. Dara-Rd [37, 102] Даратумумаб** 16 мг/кг в/в - 1 раз в неделю в 1-8-ю недели (всего 8 доз) - 1 раз в 2 недели в 9-24-ю недели (всего 8 доз) - 1 раз в 4 недели с 25-й недели до прогрессирования Леналидомид** по 25 мг внутрь в дни 1-21-й повторяющихся 4-недельных циклов Дексаметазон** по 40 мг 1 раз в неделю MPR [35,...

ММ – заболевание опухолевой природы и в настоящее время является неизлечимым. Однако современные инновационные лекарственные препараты и трансплантационные методики позволяют достичь значимого противоопухолевого эффекта так называемой ремиссии. Ремиссия – это состояние, при котором минимизирована опухолевая масса, купированы основные клинические проявления заболевания (костные боли, почечная недостаточность, инфекционные осложнения). Современные лечебные мероприятия, включающие препараты биологического механизма действия, традиционные противоопухолевые препараты обеспечивают длительный контроль за опухолевым процессом, сохраняя качество жизни пациентов. Лечение ММ длительное. Первичная терапия в большинстве случаев проводится в стационарных условиях. По мере купирования клинических симптомов продолжение лечения возможно в условиях дневных стационаров или амбулаторно-поликлинических и даже домашних условиях. Однако хорошо известно, что лекарственные препараты обладают побочными эффектами. В связи с этим пациенты должны сразу сообщать лечащему врачу обо всех нежелательных явлениях, возникающих на фоне лечения.

Приложение Г1.1. Шкала оценки общего состояния пациента ECOG Клиническая оценка общего состояния пациента с ММ проводится по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) [105]: Оригинальное название: The ECOG Scale of Performance Status Источник: Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group // Am. J. Clin. Oncol. 1982. Vol. 5, № 6. P. 649–65 [105] Тип: шкала оценки Назначение: клиническая оценка общего состояния пациента Содержание и интерпретация: Статус (баллы) Описание общего состояния пациента 0 Пациент полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания 1 Пациент неспособен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу) 2 Пациент лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50% времени проводит активно – в вертикальном положении. 3 Пациент способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50% времени бодрствования 4 Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели 5 Пациент мертв