Острые порфирии

Острые порфирии (ОП) – группа генетически детерминированных заболеваний, ассоциированных с циклом биосинтеза гема, имеющих индуцированный характер, быстро прогрессирующее течение с поражением различных отделов нервной системы и нейрогуморальными нарушениями. Порфирины, предшественники порфиринов – продукты промежуточных ступеней биосинтеза гема. Аминолевулиновая кислота (АЛК) и порфобилиноген (ПБГ) – предшественники порфиринов, обладающие нейротоксичностью и отвечающие за развитие болевого синдрома и острой автономной дисфункции. Нейровисцеральные симптомы – боли в животе, запор, тошнота, рвота, тахикардия, артериальная гипертензия, парез мочевого пузыря – симптомы, обусловленные острой автономной дисфункцией. Атака острой порфирии – острое развитие нейровисцеральных симптомов, ассоциированное с повышенной экскрецией АЛК и ПБГ с мочой.

Порфирии – группа редких наследственных метаболических заболеваний, в основе которых лежит генетический дефект функциональной активности ферментов, участвующих в биосинтезе гема (рис. 1). Острые порфирии – группа порфирий, при которых латентный генетический дефект при воздействии провоцирующих (порфириногенных) факторов проявляется избыточным накоплением в печени предшественников порфиринов, аминолевулиновой кислоты (АЛК) и порфобилиногена (ПБГ), обладающих выраженными нейротоксическими эффектами и опосредующих развитие острого приступа заболевания (атака) с широким спектром нейровисцеральных симптомов [1, 2]. Рисунок 1. Биосинтез гема и различные формы порфирий в соответствии с биохимическим дефектом.

В основе развития острых порфирий лежат мутации генов, ответственных за синтез ферментов цикла биосинтеза гема в печени (рис 1, табл. 1). Все острые порфирии, за исключением крайне редкой формы, обусловленной дефицитом АЛК дегидратазы, являются аутосомно-доминантными заболеваниями с неполной пенетрантностью (табл.1) [3]. Таблица 1. Молекулярная генетика острых порфирий Заболевание Фермент Ген Количество выявленных мутаций* Наследование Символ Размер Позиция Порфирия, обусловленная дефицитом АЛК дегидратазы Дегидратаза аминолевулиновой кислоты ALAD 7 kb 9q34 12 AР Острая перемежающая порфирия (ОПП) Гидроксиметил-билиан синтетаза HMBS 10 kb 11q23 424 АД Наследственная копропорфирия (НКП) Оксидаза копропорфириногена CPO 14 kb 3q12 75 AД Вариегатная порфирия (ВП) Оксидаза протопорфириногена PPOX 5.5 kb 1q22 185 AД AР, аутосомно-рецессивный; АД, аутосомно-доминантный; kb, тысячи пар нуклеотидов (килобаз) *По данным Интернет-ресурса «The Human Gene Mutation Database» http://www.hgmd.cf.ac.uk на 09.2019 Для всех форм острых порфирий характерна лишь частичная недостаточность ферментной активности, и в физиологических условиях остаточной активности фермента хватает для поддержания нормального гомеостаза гема. Для развития острого приступа необходимо воздействие провоцирующих факторов, чаще нескольких последовательно. К установленным провоцирующим (порфириногенным) факторам относятся многие лекарственные препараты, алкоголь, инфекции, колебания гормонального фона (менструальный цикл, беременность) и гипогликемия, т.е. факторы, способные стимулировать синтез гема гепатоцитами [4]. Основной механизм действия порфириногенных факторов, по-видимому, связан с повышенной потребностью в синтезе цитохрома Р450 или других гемопротеинов и, как следствие, интенсификацией синтеза гема, что условиях недостаточной активности одного из ферментов цикла биосинтеза гема проявляется накоплением токсичных концентраций порфиринов и развитием острого приступа порфирии [2]. 1.2.1 Патогенез атаки острой порфирии Вся симптоматика атак острой порфирии, включая боли в животе, является проявлением вегетативной и моторной полиневропатии, а также диффузно-очагового поражения ЦНС (энцефалопатии) (табл.5) [5]. В настоящее время обсуждаются несколько потенциальных механизмов транзиторного повреждения нервной системы во время атаки: прямой нейротоксический эффект высокой концентрации АЛК; опосредованный эффект АЛК из-за структурного сходства с тормозными нейротрансмиттерами – ГАМК и глутаматом, и утратой их тормозного эффекта в ЦНС при избытке АЛК; цитотоксические эффекты свободных радикалов вследствие их повышенной продукции, обусловленной энолизацией и аутооксидацией избыточного количества АЛК; вероятный дефицит гем-содержащих ферментов в нервной ткани. Течение атаки, включая начальные проявления и последовательность симптомов, присоединяющихся при прогрессировании атаки, вероятно, связано с различной степенью проницаемости гемато-неврального и гемато-энцефалического барьеров для предшественников порфиринов. Отсутствие барьера для автономных нервов и высокая проницаемость гемато-энцефалического барьера в области гипоталамуса и лимбической области, могут служить объяснением дебюта атаки с автономной дисфункции и легких аффективных расстройств. При прогрессировании атаки происходит нарушение функциональной целостности гемато-неврального барьера с развитием моторной полиневропатии...

Рубрика «Е80.2: Другие порфирии» включает в себя все четыре нозологические единицы острых порфирий.

Гем синтезируется в каждой аэробной клетке человека. В 90% местом синтеза гема являются костный мозг, где из него образуется гемоглобин, и печень, где гем участвует в синтезе ферментов (цитохромы, пероксидазы и др.), участвующих в процессах детоксикации, в том числе метаболизме лекарственных препаратов (CYP 450). В зависимости от места преимущественной продукции и накопления порфиринов и их предшественников, порфирии подразделяются на эритропоэтические и печеночные (рис.2) [1, 2]. Рисунок 2. Классификация порфирий

Критерии установления диагноза. Диагноз острой порфирии основывается на совокупности клинических симптомов и биохимических данных, зарегистрированных во время атаки заболевания. В бессимптомной фазе заболевания диагноз может быть установлен на основании результатов исследования ДНК и, в некоторых случаях, биохимического анализа (рис.5) [4, 8, 9, 19, 20].

Целью терапии является прерывание прогрессии атаки ОП. Показаниями к началу лечения, направленного на подавление синтеза АЛК и ПБГ, служат симптомы, характерные для атаки ОП, и повышение показателей порфиринового обмена. 3.1. Лечение гемином Гемин был предложен для лечения атак ОП в 1978 г. [33]. Экзогенный гемин снижает активность АЛК синтетазы в печени по механизму отрицательной обратной связи. Внутривенное введение гемина приводит к биохимической ремиссии, т.е. к снижению экскреции АЛК и ПБГ, что достаточно для прекращения атаки ОП, при условии исключения всех провоцирующих факторов [22]. Гемин получают путем выделения и очищения концентрата человеческих эритроцитов. Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом атаки ОП срочное проведение курса терапии гемином в/в 3 мг/кг 1 раз в сутки в течение 4 дней (максимальная суточная доза – 250 мг) [4, 6, 8, 9, 19, 22, 34, 35]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарии: перед и после его введения система должна быть промыта физиологическим раствором (натрия хлорид**) для снижения риска тромбофлебита. Раннее начало терапии гемином позволяет купировать атаку ОП и предупредить развитие осложнений. Введение гемина пациенту со стабилизированной атакой в фазе плато или спонтанного регресса нецелесообразно. 3.2. Лечение большими дозами углеводов Лечение атак ОП с помощью высоко углеводной диеты или внутривенного введения декстрозы** было предложено в 1964 году [36]. Декстроза** снижает активность фактора (PGC-1α), который напрямую индуцирует транскрипцию АЛК-синтетазы [37]. Рекомендуется пациентам с легкими атаками острой порфирии (неинтенсивный болевой синдром, отсутствие неврологических проявлений и электролитных нарушений) или при невозможности проведения терапии гемином – введение 10% раствора декстрозы** с целью поступления большого количества углеводов и для снятия атаки острой порфирии (1-2 л в сутки) [1, 4, 38]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: 10% раствор декстрозы** вводится медленно внутривенно с использованием инфузомата, желательно круглосуточно. Побочные эффекты больших доз ЛП включают серьезные колебания уровня глюкозы в крови от гипергликемии до реактивной гипогликемии и могут приводить к соответствующим неврологическим нарушениям [1, 20]. Терапию декстрозой** для лечения атак не...

Острые порфирии (acute porphyrias); Предшественники порфиринов (porphyrin`s precursors); Гем (gemе); Врождённые заболевания (inborn disease); Боль в животе (abdominal pain); Тетраплегия (tetraplegia).

АЛК – дельта-аминолевулиновая кислота АДГ – антидиуретический гормон АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время ГАМК – гамма-аминомасляная кислота ЖКТ – желудочно-кишечный тракт КТ – компьютерная томография МРТ – магнитно-резонансная томография ОП – острые порфирии ОПП – острая перемежающаяся порфирия ПБГ – порфобилиноген УЗИ – ультразвуковое исследование ЭКГ – электрокардиограмма ЭЭГ – электроэнцефалограмма ЭМГ – электромиография НПВП – нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты ВАШ – визуальная аналоговая шкала СРБ – С-реактивный белок К – калий NA – натрий CL – хлор КФК – креатинфосфокиназа ОЖСС – общая железосвязывающая способность сыворотки СОЭ – скорость оседания эритроцитов ЧСС – частота сердечных сокращений ИВЛ – искусственная вентиляция легких

Распространенность острых порфирий в странах Западной Европы составляет 1-10: 100 000 населения, тогда как носительство мутантного гена может быть существенно выше (1-2 на 10 000 человек), т.к. пенетрантность заболевания варьирует от 1 до 60% [3]. Самая частая из острых порфирий – ОПП, составляет более 85% всех случаев острой порфирии. Распространенность вариегатной порфирии составляет около 1.3:100 000 населения, наследственной копропорфирии – еще меньше, в мировой литературе опубликовано менее 400 случаев. Самой редкой является порфирия, обусловленная дефицитом АЛК дегидратазы, описано меньше 10 случаев этого заболевания. Поскольку менструальный цикл является главным эндогенным провоцирующим фактором, более 80% пациентов с острой порфирией составляют женщины в возрасте от 20 до 45 лет. Заболевание редко проявляется до пубертатного возраста, а также в менопаузе. Атаки порфирии у мужчин возможны, но встречаются гораздо реже, чем у женщин.

Клиническая картина атаки острой порфирии (ОП) характеризуется острым началом в виде сочетания интенсивных болей в области живота без перитонеальных знаков и/или спины с одним или более симптомом острой автономной дисфункции, таких как синусовая тахикардия, артериальная гипертензия, запор, тошнота, рвота, парез мочевого пузыря [2, 5, 6]. Дополнительными симптомами атаки ОП являются: гипонатриемия вследствие синдрома неадекватной секреции АДГ, вялые симметричные парезы вследствие острой моторной полиневропатии, когнитивные, поведенческие нарушения, эпилептические припадки вследствие острой энцефалопатии. Обязательным критерием является отсутствие других причин для появления указанных симптомов, а также более, чем 5-кратное повышение концентрации ПБГ в моче, собранной в острую фазу заболевания [2, 5–7]. Вариабельность перечисленных симптомов – значительна как по степени выраженности каждого из них, так и по возможному их сочетанию. Именно сочетание указанных симптомов является ключевым для того, чтобы заподозрить атаку острой порфирии и провести исследование мочи на ПБГ с целью подтверждения или исключения данного диагноза (рис. 3). Более, чем 5-кратное повышение уровня ПБГ в моче в сочетании с типичной клинической картиной заболевания, позволяют диагностировать атаку острой порфирии и незамедлительно начать лечение [8, 9]. Рисунок 3. Симптомы, позволяющие заподозрить атаку острой порфирии. 1.6.1 Боли в животе Ключевой симптом атаки ОП – боли в животе, имеют острое начало, обычно нарастают до максимальной интенсивности в течение 2-3 дней, имитируют острую хирургическую патологию, однако перитонеальные знаки отсутствуют. На начальном этапе отсутствуют лабораторные симптомы воспаления (лейкоцитоз, повышение СОЭ или СРБ). Характер и локализация болей сильно варьируют, но боли редко носят коликообразный характер. Патогенез болей в животе связывают с автономной дисфункцией, обусловленной нарушением работы внутренних органов, например, кишечной дилатацией или спазмом. Возможен альтернативный механизм – вазоконстрикция или ишемия кишечника. Точный механизм развития боли при ОП остается недостаточно ясным. Абдоминальный синдром нередко является основанием для диагностического хирургического вмешательства (лапароскопии, лапаротомии), особенно при первых атаках еще не диагностированной ОП. Использование при этом для анестезии порфириногенных препаратов (см. Российский...

В дебюте заболевания жалобы могут носить самый разнообразный характер, но чаще всего больные жалуются на сильные боли в животе, изменение окраски мочи, развитие запора. Нарушение сна на фоне беспричинной тревоги может предшествовать болям в животе, особенно у пациентов с циклическими атаками. В продвинутой стадии атаки (2-3 недели от появления первых симптомов) пациенты жалуются на резкую слабость в конечностях, потерю способности к активным движениям из-за нарастающих парезов мышц, изменение тембра голоса и даже афонию [4, 6, 8, 9, 11–14, 20]. Началу заболевания предшествует воздействие порфириногенных факторов: прием алкоголя, похудание, стрессы, респираторные и кишечные инфекционные заболевания, приём лекарственных препаратов с высокой порфириногенной активностью. Атаки часто развиваются в предменструальном периоде, а также на фоне нарушенного менструального цикла. При активном расспросе, можно выявить похожие (но более легкие) атаки в прошлом (периодические боли в животе), регрессировавшие самостоятельно. Рекомендуется при сборе анамнеза и жалоб у всех пациентов с подозрением на острую порфирию обратить внимание на наличие и выраженность наиболее распространенных проявлений заболевания с целью диагностики, дифференциальной диагностики и определения тяжести атаки [4, 8, 9, 20]: - характер и интенсивность болей - наличие и характер стула, тошноты, рвоты, сердцебиений, нарушений мочеиспускания - цвет мочи - сроки появления мышечной слабости от начала первых симптомов атаки, характер ее развития (тетра- или парапарез) - трудности при глотании - оценить эмоциональный фон, выяснить характер сна, питания - обратить внимание на возможное наличие бредовых мыслей и идей (нелогичность и несвязность высказываний), галлюцинаций - эпизоды утраты сознания и генерализованных судорог - при наличии повышенной температуры – ее значение, давность появления Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется при сборе анамнеза у всех пациентов с подозрением на острую порфирию обратить внимание на анамнестические данные, свидетельствующие о наличии порфириногенных факторов, предшествовавших атаке порфирии, с целью диагностики и дифференциальной диагностики заболевания, а также исключения данных факторов в будущем [4, 8, 9, 20]: - установить разновидность порфириногенного фактора, длительность его воздействия и сроки, прошедшие с...

В дебюте заболевания обычно ярко выражены тахикардия, эмоциональная лабильность, увеличенный в размерах живот за счёт вздутых петель кишечника, при аускультации – отсутствие перистальтических шумов. Несмотря на интенсивные боли в животе, при пальпации нет симптомов раздражения брюшины. В продвинутой, неврологической фазе атаки ОП, возможно развитие двух основных синдромов: острой моторной (моторно-сенсорной) полиневропатии и острой энцефалопатии. Острая моторная (моторно-сенсорная) полиневропатия. При физикальном осмотре выявляют диффузную, относительно симметричную, мышечную слабость с вовлечением более одной конечности с низким мышечным тонусом и низкими глубокими рефлексами (в половине случаев, кроме ахиллова), минимальными чувствительными нарушениями, часто с вовлечением черепных нервов (глазодвигательных, лицевого и бульбарных). При прогрессировании может присоединяться дыхательная недостаточность. Отличительной особенностью порфирийной полинейропатии является преимущественное вовлечение проксимальных групп мышц (до половины случаев), также нередкий дебют мышечной слабости с верхних конечностей. В подавляющем числе случаев моторным проявлениям сопутствует нейропатический болевой синдром, даже в отсутствии, или при минимальных признаках сенсорных нарушений в конечностях. Острая энцефалопатия. При физикальном осмотре выявляют комплекс неврологических и психических нарушений: симптомы угнетения сознания, нарушение поведения, эпилептические припадки, симптомы очагового поражения ЦНС: нарушения зрения, координации, симптом Бабинского. Рекомендуется при физикальном исследовании у всех пациентов с подозрением на атаку острой порфирии оценить следующие факторы: наличие и характер болей в животе (прежде всего необходимо исключить наличие симптомов раздражения брюшины, мышечного дефанса, т.к. их наличие не характерно для атаки ОП); витальные функции: пульс, артериальное давление; психический статус: ясность сознания, адекватность поведения; неврологический статус, включая мышечную силу (уточнить глубину и распространение парезов), тембр голоса, артикуляцию, попёрхивания при глотании, работу мимических мышц. Это позволит дифференцировать ОП от других заболеваний и оценить тяжесть атаки ОП [4, 8, 9, 20]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Лабораторная диагностика ОП основывается на определении в моче избытка ПБГ и АЛК, а также порфиринов [4, 8, 9, 20, 21]. Рекомендуется всем пациентам с подозрением на атаку острой порфирии безотлагательно проводить исследование уровня порфиринов и их производных в моче, что позволяет подтвердить или отвергнуть диагноз острой порфирии (см. приложение Б2) [22–24]: - стандартом биохимической диагностики ОП является количественное измерение порфобилиногена (ПБГ) и уровня дельта-аминолевуленовой кислоты (АЛК) в моче методом ионно-обменной хроматографии (А09.28.008 – исследование уровня порфиринов и их производных в моче). Обычно содержание ПБГ в 10-50 раз превышают верхнюю границу референсных значений, не оставляя сомнений в диагнозе. При нормальных показателях ПБГ и АЛК мочи диагноз ОП может быть исключен. - при отсутствии возможности количественного измерения ПБГ и АЛК, допустимо проведение качественного анализа свежей мочи на ПБГ с реактивом Эрлиха (А09.28.008 – исследование уровня порфиринов и их производных в моче). Данный тест чувствителен при повышении уровня ПБГ в 5 и более раз, что соответствует биохимическим критериям атаки ОП. Если не образуется розовое или красное окрашивание раствора мочи, проба считается отрицательной. Если образуется окрашивание розового или красного цвета, то в пробирку следует добавить раствор ацетата натрия и экстрагента для образования двух слоев раствора. Реакцию на ПБГ следует считать положительной, если изменение окраски сохраняется в водном слое после экстракции. Возможны как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты качественного теста. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарии: образцы мочи для исследования должны быть собраны на высоте симптомов в посуду, защищенную от солнечного света (бумага, фольга), иначе результаты теста могут быть ложноотрицательными. При невозможности исследовать мочу немедленно во время атаки, моча должна быть собрана в лабораторную посуду, защищенную от попадания света (фольга, бумага) и заморожена (-18 0 С) до отправки в лабораторию. Целесообразно заморозить несколько образцов мочи. У большинства пациентов отмечается повышение концентрации ПБГ в моче и во время ремиссии. Однако при сравнении уровня экскреции ПБГ с мочой во время ремиссии и в период атаки у всех пациентов отмечается, как минимум, 2-4-кратное повышение содержания...

При диагностике ОП необходимо иметь информацию о наличии осложнений основного заболевания, характеризующих давность его течения и степень прогрессии, а также наличии конкурирующей или сопутствующей патологии [4, 8, 9, 19, 20]. Рекомендуется взрослым пациентам с атакой ОП проведение дополнительных исследований для исключения сопутствующей патологии, по показаниям [8, 9, 17, 20]: - Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) и компьютерная томография органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза для исключения процессов воспалительной природы и другой этиологии, как причины абдоминальных болей [29, 30]; Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) - Регистрация электрокардиограммы для оценки функционального состояния сердца [29, 31]; Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) - Компьютерная томография или прицельная рентгенография органов грудной клетки для исключения патологии легких [32]; - МРТ (магнитно-резонансная томография) головного мозга при симптомах энцефалопатии с целью визуализации симметричного очагового поражения головного мозга (синдром задней обратимой энцефалопатии, а также с целью исключения тромбоза венозных синусов) [4, 28]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется пациентам с атакой ОП проведение дополнительных консультаций врачей-специалистов по показаниям для исключения сопутствующей патологии [1, 6–9, 17, 19, 20]: - Прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога первичный при подозрении на менструально-ассоциированное течение ОП; - Прием (осмотр, консультация) врача-нефролога первичный при наличии клинических или лабораторных признаков развития острой почечной недостаточности; - Прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный при развитии неврологической симптоматики (мышечная слабость, эпиприпадки, нарушение сознания или поведения) Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: по результатам осмотра врача-невролога необходимо решение вопроса о необходимости проведения МРТ головного мозга, ЭЭГ (для дифференциальной диагностики судорожного синдрома) и стимуляционной ЭМГ (для оценки характера повреждения периферических нервов - аксональный или аксонально-демиелинизирующий). Острая почечная недостаточность – редкое (5%), но серьезное осложнение атаки ОП, может развиваться даже на фоне регресса других симптомов атаки [6, 20]. При подозрении на атаку ОП, до момента исключения диагноза, врач должен воздержаться от назначения лекарственных средств и выполнения диагностических манипуляций (в том числе операций), способных повредить пациенту. В большинстве случаев неясного абдоминального синдрома диагноз порфирии не будет подтвержден, но лабораторные тесты для исключения ОП должны быть проведены [1, 7, 17].

Залогом успешной реабилитации является раннее начало проведения мероприятий по уходу за пациентом, включающих постуральное дренирование, профилактику пролежней, частую смену положения тела у лиц с ограниченной подвижностью. Комплекс реабилитационных мероприятий для пациентов с поражением нервно-мышечной и дыхательной систем не отличается от ведения пациентов с другой тяжелой неврологической патологией [39, 56]. Рекомендуется взрослым пациентам с ОП, осложненной поражением нервно-мышечной системы, проведение комплекса реабилитационных мероприятий, направленных на восстановление двигательной активности. Комплекс реабилитационных мероприятий включает [56]: - раннее начало ЛФК (лечебная физкультура при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, лечебная физкультура при заболеваниях периферической нервной системы) к моменту минимизации болевого синдрома; - у пациентов с ограниченной подвижностью – пассивное и/или самостоятельное движение конечностей с максимально полной амплитудой; - изменение положения тела в пространстве (повороты с боку на бок, высаживание в кровати); - ранняя дыхательная гимнастика (в том числе с помощью приборов) для профилактики ателектазирования легких; - массаж медицинский (дренажный, мышц спины, конечностей). Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: данные методики описаны у взрослых пациентов ОП, но программа реабилитации после перенесенных острых полиневропатий при ОП не отличается от других нозологий, как у взрослых, так и у детей с ОП. Сроки реабилитационного периода и объем лечебно-восстановительных мероприятий могут значительно варьировать. Появление новых симптомов, подозрительных в отношении рецидива атаки ОП, является показанием для повторного исследования концентрации АЛК и ПБН в моче (исследование уровня порфиринов и их производных в моче) и контроля клинического течения конкурирующих заболеваний.

5.1. Профилактика Профилактика атак ОП заключается в мероприятиях, направленных на ликвидацию эндогенных провоцирующих факторов (например, лечение хронических инфекций, устранение гипотрофии, нормализация углеводного обмена) и предотвращение воздействия экзогенных провоцирующих факторов, прежде всего алкоголя и лекарственных препаратов с высокой порфириногенной активностью, устранение стрессовых ситуаций [4, 8, 9, 40, 56, 58]. Рекомендуется с целью профилактики атак ОП информирование пациентов, их родственников и семейных врачей о правилах использования лекарственных препаратов, необходимости своевременного лечения инфекций и незамедлительной госпитализации при появлении симптомов атаки ОП. Необходимо обучение пациентов принципам здорового образа жизни, которые включают [4, 8, 9, 40, 56]: - регулярное нормо-калорийное питание. Достижение верхней границы нормы индекса массы тела (ИМТ). Даже в случае лечения ожирения, недопустима безуглеводная диета и резкое снижение массы тела. - полное исключение приема алкоголя. - отказ от курения - профилактику стрессовых ситуаций, при необходимости, психотерапия и прием антидепрессантов, достаточное время для сна и отдыха. - наблюдение врача-акушера-гинеколога и своевременное лечение любой гинекологической патологии, т.к. это может провоцировать циклические атаки порфирии. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендации по лекарственной терапии других заболеваний во время ремиссии ОП Информация о потенциально опасных и безопасных лекарствах размещена в Интернете ( http://www.critical.ru/consult/pages/porphyria/prodlistsimple.htm ; и постоянно обновляющемся сайте, рекомендованном Европейской Порфирийной Ассоциацией и Американским Фондом Изучения Порфирий: http://www.drugs-porphyria.org/, https://porphyriadrugs.com/). Рекомендуется всем пациентам с ОП, при необходимости проведения лекарственной терапии, осуществлять назначения препаратов в соответствии со списком разрешенных медикаментов, размещенных на специальных сайтах. В исключительных случаях, при отсутствии альтернативного препарата, для лечения заболевания, представляющего угрозу для жизни и здоровья пациента, быть готовым к развитию атаки ОП на фоне его приема и немедленному лечению атаки гемином [4, 8, 9, 41] . Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: необходимо...

Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию: 1) Развитие симптомов атаки порфирии. Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию: 1) диспансерное обследование, в т.ч. при первичной постановке диагноза; 2) развитие симптомов хронической почечной недостаточности; 3) подозрение на развитие гепатоцеллюлярной карциномы. Показания к переводу в отделение реабилитации (второй этап): 1) стабилизация симптомов ОП при наличии неврологического дефицита с нарушением функции передвижения и самообслуживания; Показания к выписке пациента из медицинской организации 1) полный регресс атаки ОП отсутствие болей, тошноты; нетяжелые тахикардия и артериальная гипертензия могут быть компенсированы таблетированными препаратами; остаточный неврологический дефицит не является препятствием к выписке, при наличии понятной маршрутизации по дальнейшей реабилитации; 2) содержание креатинина и калия в сыворотке крови - в пределах нормальных значений; 3) допустима гипонатриемия 132-135 ммоль/л, которая может сохраняться длительное время [39, 45].

Прогноз До введения в практику терапии углеводами и гемином смертность во время атак ОП была крайне высокой до 66% [13]. В настоящее время в связи с улучшением диагностики, проведением ранней и эффективной терапии препаратами гема, а также мероприятиями по профилактике атак [40], смертность снизилась до 5-20% [7, 20, 39, 40], включая ранее не диагностированные случаи или случаи, не диагностированные в раннюю фазу атаки. Однако ОП остается потенциально фатальным заболеванием. Длительность «недиагностированной» фазы атаки ОП, во время которой назначаются препараты с высокой порфириногенной активностью, коррелирует с вероятностью летального исхода. Основными причинами смерти пациентов с тяжелыми атаками ОП являются ИВЛ-ассоциированная пневмония, сепсис и тяжелые нарушения ритма сердца. После перенесенной первой атаки ОП риск развития повторных атак составляет 50%. Риск развития повторных атак наиболее высок у женщин со значительно повышенной экскрецией ПБГ (>100 мкмоль/л). У 3-5% пациенток развиваются ежемесячные менструально-ассоциированные атаки. Нормальный уровень экскреции ПБГ является предиктором бессимптомного течения заболевания. Факторы, влияющие на течение и исход заболевания: Для оценки состояния пациента и степени активности основного заболевания следует ориентироваться, в первую очередь, на субъективные жалобы и оценку соматического статуса, в меньшей степени – на показатели порфиринового обмена. Наличие синусовой тахикардии более 100 в 1 мин, запора, изменения поведенческих реакций являются первыми признаками начинающегося приступа [39, 45]. Контроль за дальнейшей эффективностью лечения ОП включает в себя исследование уровня порфиринов и их производных в моче, исследование уровня натрия в крови, концентрации натрия в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня глюкозы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности креатинкиназы в крови, а также маркеров воспаления (исследование скорости оседания эритроцитов, исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови). У большинства пациентов и в межприступный период показатели порфиринового обмена могут превышать норму, особенно это касается ОПП [24]. Эта особенность является своего рода вариантом нормы. Главным в оценке состояния пациентов остаётся их самочувствие и соматическое состояние [4, 8, 9, 19].

№ Критерии качества Оценка выполнения 1. Проведено исследование уровня порфиринов и их производных в моче всем пациентам с подозрением на атаку острой порфирии Да/Нет 2. Проведен общий (клинический) анализ крови, развернутый с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) всем пациентам с установленным диагнозом атаки острой порфирии Да/Нет 3. Проведен анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня хлоридов в крови, исследование уровня мочевины в крови) всем пациентам с установленным диагнозом атаки острой порфирии Да/Нет 4. Проведен общий (клинический) анализ мочи) всем пациентам с установленным диагнозом атаки острой порфирии Да/Нет 5. Проведен молекулярно-генетический анализ на наличие мутаций генов биосинтеза гема (HMBS, CPO, PPOX) (комплекс исследований для диагностики острой печеночной порфирии) всем пациентам с подозрением на острую порфирию и их близким родственникам Да/Нет 6. Проведено МРТ головного мозга пациентам с атакой острой порфирии при симптомах энцефалопатии Да/Нет 7. Проведен курс терапии гемином в/в 3 мг/кг 1 раз в сутки в течение 4 дней всем пациентам с установленным диагнозом атаки острой порфирии Да/Нет 8. Проведено введение 10% раствора декстрозы** пациентам с легкими атаками острой порфирии (неинтенсивный болевой синдром, отсутствие неврологических проявлений и электролитных нарушений) или при невозможности проведения терапии гемином Да/Нет 9. Проведено информирование пациентов, их родственников и семейных врачей о правилах использования лекарственных препаратов, необходимости своевременного лечения инфекций и незамедлительной госпитализации при появлении симптомов атаки ОП. Проведено обучение пациентов принципам здорового образа жизни, которые включают: a. регулярное нормо-калорийное питание. Достижение верхней границы нормы индекса массы тела (ИМТ). Даже в случае лечения ожирения, недопустима безуглеводная диета и резкое снижение массы тела. b. полное исключение приема алкоголя. c. отказ от курения d. профилактику стрессовых ситуаций, при необходимости, психотерапия и прием антидепрессантов, достаточное время для сна и отдыха наблюдение гинеколога и своевременное лечение любой гинекологической патологии Да/Нет

Члены ассоциации содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество" 1. Паровичникова Е.Н. 1 , д.м.н., генеральный директор ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 2. Лукина Е.А. 1 , д.м.н., профессор, зав. отделом орфанных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 3. Пономарев Р.В. 1 , к.м.н., руководитель сектора изучения неопухолевых заболеваний системы крови, ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 4. Сысоева Е.П. 1 , к.м.н., ведущий научный сотрудник сектора изучения неопухолевых заболеваний системы крови, ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 5. Цветаева Н.В. 1 , к.м.н., старший научный сотрудник сектора изучения неопухолевых заболеваний системы крови, ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 6. Галстян Г.М. 1 , д.м.н., зав. отделением реанимации и интенсивной терапии ФБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 7. Двирнык В.Н. 1 , к.м.н., зав. централизованной клинико-диагностической лабораторией ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 8. Карпова И.В. 1 , к.х.н., биохимик, врач-лаборант централизованной клинико-диагностической лаборатории ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 9. Сурин В.Л 1 . к.б.н., старший научный сотрудник, и.о. руководителя лаборатории генной инженерии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России Члены Общества специалистов по нервно-мышечным болезням 10. Пищик Е.Г 2 ., к.м.н., д.м.н. (Финляндия), невролог, зав. отделением неврологии, член экспертного совета по орфанным заболевания, Комитета Здравоохранения г. Санкт-Петербурга. 11. Супонева Н.А 3 ., д.м.н., невролог, член-корреспондент РАН, главный научный сотрудник отделения нейрореабилитации и физиотерапии ФГБНУ «Научный центр неврологии», научный консультант Центра заболеваний периферической нервной системы ФГБНУ «Научный центр неврологии», Учредитель, Учёный Секретарь Общества специалистов по нервно-мышечным болезням 12. Гришина Д.А. 3 , к.м.н., невролог, научный сотрудник отделения клинической нейрофизиологии ФГБНУ «Научный центр неврологии», руководитель Центра заболеваний периферической нервной системы ФГБНУ «Научный центр неврологии» 13. Белова Н.В. 3 , к.м.н., невролог, научный сотрудник отделения нейрореабилитации и физиотерапии ФГБНУ «Научный центр неврологии», специалист Центра заболеваний периферической нервной системы ФГБНУ «Научный центр неврологии» Члены Российского общества детских гематологов и...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Специалисты врачи-гематологи Специалисты врачи-неврологи Специалисты врачи- хирурги Специалисты врачи-терапевты Специалисты врачи-акушеры-гинекологи Специалисты врачи-онкологи Методология сбора доказательств Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях Поиск в электронных базах данных. Базы данных, использованных для сбора/селекции доказательств: Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет. Методы, использованные для анализа доказательств: Обзоры опубликованных мета-анализов; Систематические обзоры с таблицами доказательств. Методы, использованные для качества и силы доказательств: Консенсус экспертов; Оценка значимости доказательств проводилась в соответствии со шкалой оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (Табл. 2) и для методов профилактики, лечения и реабилитации (Табл. 3). Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 3. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные...

Приложение Б1. Алгоритм диагностики и лечения острой атаки острой порфирии. Приложение Б2. Алгоритм лабораторных исследований для подтверждения диагноза ОП (НКП – наследственная копропорфирия; ВП – вариегатная порфирия; HMBS – гидроксиметилбилиан синтетаза; CPO – копропорфириноген оксидаза; PPOX – протопорфириноген оксидаза)

Порфирии – группа редких заболеваний, передающихся по наследству, в основе которых лежит генетическая поломка, приводящая к изменению активности ферментов, участвующих в синтезе гема – важной составной части гемоглобина эритроцитов. При острых порфириях (ОП) этот скрытый дефект проявляется при воздействии провоцирующих факторов в виде острого приступа (атаки), протекающего с болями в животе, тошнотой, запором, учащенным сердцебиением, повышением артериального давления и другими симптомами дисфункции вегетативной нервной системы. В тяжелых случаях, при отсутствии своевременного лечения, могут также развиться параличи, эпилептические припадки, расстройства сознания. Обязательным критерием диагноза атаки ОП является отсутствие других причин развития указанных симптомов, а также более, чем 5-кратное повышение уровня порфобилиногена в моче, что, как правило, сопровождается окрашиванием мочи в темный цвет – от розового до бордового оттенка. К острым порфириям относятся: Острая перемежающаяся порфирия Вариегатная порфирия Наследственная копропорфирия Клиническая картина и лечение атак всех форм острых порфирий одинаковы, поэтому дифференциальная диагностика перечисленных вариантов не является неотложной мерой и может быть выполнена в неактивную фазу заболевания. У всех пациентов ОП имеется врожденный дефект (мутация гена одного из ферментов биосинтеза гема), унаследованный от одного из родителей. У большинства носителей такого дефекта никаких клинических проявлений заболевания нет. Атака порфирии развивается при условии воздействия специфических провоцирующих факторов. К установленным провоцирующим (порфириногенным) факторам относятся многие лекарственные препараты, алкоголь, инфекции, колебания гормонального фона (менструальный цикл, беременность), голодание, низкоуглеводная диета, т.е. те факторы, которые стимулируют образование гема в печени. Поскольку менструальный цикл является главным эндогенным провоцирующим фактором, 80% пациентов с острой порфирией составляют женщины в возрасте от 20 до 45 лет. Заболевание редко проявляется до пубертатного возраста, а также в менопаузе. Атаки порфирии у мужчин возможны, но встречаются гораздо реже, чем у женщин. Фотодерматоз в виде повышенной ранимости кожи, образовании пузырей при инсоляции наблюдается вне связи с атаками у 14-80% больных вариегатной порфирией, крайне редко - при наследственной копропорфирии, и никогда...

Шкала № 1. Визуально-аналоговая шкала боли Название на русском языке: Визуально-аналоговая шкала боли Оригинальное название: Visual Analog Scale Источник: M. Haefeli, A. Elfering. Pain assessment. Eur Spine J. 2006;v. 15 (Supp. 1):S17-S24 [59]. Тип: шкала оценки Назначение: оценка интенсивности болевого синдрома. Оценочный инструмент, содержание: см. шкалу. Ключ (интерпретация): Метод субъективной оценки боли заключается в том, что пациента просят отметить на неградуированной линии длиной 10 см точку, которая соответствует степени выраженности боли. Левая граница линии соответствует определению «боли нет совсем», правая – «невыносимая боль». Как правило, используется бумажная, картонная или пластмассовая линейка длиной 10 см. С обратной стороны линейки нанесены сантиметровые деления, по которым врач отмечает полученное значение и заносит в историю болезни или амбулаторную карту. При отсутствии специальных линеек, нумерическую и визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) печатают на одном листе, который далее сгибается так, чтобы ВАШ и шкала 10-бальной оценки боли оказались с разных сторон. Таким образом, пациент, проставляя отметку в ВАШ, не видит ее нумерическое значение, а врач, разогнув лист, соотносит отмеченную пациентом точку с нумерическим значением.