Фолликулярная лимфома

Фолликулярная лимфома (ФЛ) – опухоль, происходящая из В-клеток центра фолликула (герминального центра), представленная центроцитами и центробластами (крупными трансформированными лимфоидными клетками), которая в подавляющем большинстве случаев имеет, по крайней мере частично, фолликулярный тип роста. Очень редко встречается ФЛ, при патолого-анатомическом исследовании которой в дебюте заболевания отмечается только диффузный рост опухоли из мелких и крупных лимфоидных клеток. Диффузная В-клеточная лимфома (ДВКЛ), состоящая преимущественно из центробластов, считается проявлением прогрессии ФЛ с исходом в ДВКЛ [1, 2].

Этиология ФЛ не выяснена. При ФЛ выявлена характерная хромосомная аберрация: t(14;18)(q32;q21), однако для развития ФЛ необходимы дополнительные генетические и молекулярные события, а также вероятно иммунологическое воздействие на трансформированные лимфоидные клетки со стороны клеточного микроокружения.

C82 – фолликулярная (нодулярная) неходжскинская лимфома: C82.0 – мелкоклеточная лимфома с расщепленными ядрами, фолликулярная C82.1 – смешанная, мелкоклеточная лимфома с расщепленными ядрами и крупноклеточная C82.2 – крупноклеточная лимфома, фолликулярная C82.7 – д ругие типы фолликулярной неходжкинской лимфомы C82.9 – фолликулярная неходжкинская лимфома неуточненная C85.9 – неходжкинская лимфома неуточненного типа

В соответствии с морфологическими характеристиками (в зависимости от соотношения площади фолликулярного/диффузного типов роста опухоли) ФЛ традиционно подразделяется на три группы. Так, при нодулярном типе ФЛ более 75% опухоли представлено фолликулярным поражением, при нодулярно-диффузном этот показатель составляет от 25 до 75%, при диффузном - менее 25%. В зависимости от клеточного состава (соотношение количества центроцитов/центробластов, подсчитанное при микроскопической оценке 10 пораженных фолликулов) определяется цитологический тип ФЛ. При 1 цитологическом типе процент центробластов составляет от 0 до 5, при 2 цитологическом типе от 6 до 15, при количестве центробластов более 15% устанавливается 3 цитологический тип ФЛ. ФЛ 3 типа также подразделяется на 2 подтипа на основе наличия или отсутствия центроцитов в гистологическом препарате, при их обнаружении диагностируется 3А тип, в случае их отсутствия – 3В. Большинство впервые выявленных случаев ФЛ (80-90%) представлены 1-2 цитологическим типом и могут быть объединены в одну группу в связи с отсутствием значимой разницы в морфологических и клинических проявлениях [1]. При установлении диагноза следует учитывать наличие шести вариантов ФЛ ВОЗ 2017 [1]: Фолликулярная неоплазия in situ (характеризуется низким риском прогрессирования заболевания). Дуоденальный тип ФЛ: опухоль локализуется исключительно в двенадцатиперстной кишке, риск диссеминации низкий, прогностически благоприятна, профиль экспрессии генов семейства BCL2 сходен с нодальной ФЛ; общее с H. pylori-ассоциированной MALT лимфомой, в отличие от нодальной ФЛ, – высокая экспрессия CCL20, MADCAM1. Тестикулярный тип ФЛ: крупноклеточная (3А цитологический тип), нет транслокации t(14;18), нет экспрессии белка BCL2, нет реаранжировки гена BCL2 и аномалий гена TP53 , благоприятный прогноз, наличие экспрессии белка BCL6 говорит об альтернативном молекулярном пути патогенеза (биологически отлична от нодальной ФЛ). Крупноклеточная В-клеточная лимфома с реарранжировкой IRF4 : как правило, вовлечены шейные лимфатические узлы и кольцо Вальдейра, тенденция к диссеминации минимальна, микрофолликулы, CD10+, CD23+, BCL2 – слабая экспрессия или совсем отсутствует, нет t(14;18), нет реаранжировки гена BCL2 , но профиль экспрессии генов соответствует нодальной ФЛ, del(1p36) выявляется в большинстве случаев, но не является специфичной. Педиатрический тип ФЛ – индолентная клональная фолликулярная пролиферация в виде локализованной лимфаденопатии преимущественно в области головы и шеи и – крайне редко – экстранодулярных очагов. Чаще болеют мальчики. Цитологически опухоль чаще относится к 3 типу с высоким индексом пролиферации (медиана Ki-67 35%). В большинстве случаев педиатрической ФЛ не выявляется аномальная экспрессия белка BCL2 и отсутствует реаранжировка соответствующего гена. Общепринятые стандарты стадирования и факторы риска детских ФЛ не разработаны, чаще используют принятое в детской онкогематологии стадирование по S. Murphy. Описаны единичные случаи трансформации в ДВКЛ, в основном у подростков. Как правило, течение доброкачественное, пациентам без трансформации не требуется срочное начало лечения. Прогноз педиатрической ФЛ благоприятный, ремиссии получены при использовании химиотерапии умеренной интенсивности, рецидивы развиваются редко. Описаны случаи достижения ремиссии в результате удаления единичных увеличенных лимфоузлов, не...

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии с шкалами оценки УДД и УРР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны. Критерии установления диагноза/состояния: диагноз ФЛ устанавливается на основе патолого-анатомического и иммуногистохимического исследования биопсийного материала и формулируется в соответствии с пересмотренной классификацией опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ 2017 г. [1,5]. Учитывая доказанные различия в клиническом течении двух вариантов ФЛ – с наличием/отсутствием (t(14;18), прогностическую значимость t(14;18) в течении ФЛ и принципиально явные различия в противоопухолевом ответе, пациентам целесообразно выполнение цитогенетического исследования (стандартное СЦИ биоптата опухоли или FISH на отпечатках/гистосрезах с парафинового блока биоптата опухоли) для выявления t(14;18). С целью исключения дополнительных генетических нарушений целесообразно исследование реаранжировок генов BCL-6 и CMYC (на отпечатках/гистосрезах с парафинового блока биоптата опухоли). [6-8].

При выборе тактики и проведении терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения. Каждый цикл терапии начинается, если состояние пациента удовлетворяет следующим критериям: гранулоциты >1 x 10 9 /л, тромбоциты >100 x 10 9 /л. Для пациентов с цитопенией, обусловленной поражением костного мозга, специфическая терапия возможна и при более низких показателях лейкоцитов и тромбоцитов, однако в этих случаях должна быть обеспечена соответствующая сопроводительная терапия. Пациент прекращает лечение по протоколу в случаях прогрессии заболевания или токсических эффектов, не позволяющих продолжать химиотерапию в необходимом объеме. 3.1 Показания к началу терапии ФЛ Пациентам с верифицированным диагнозом ФЛ рекомендовано начало терапии только при наличии как минимум одного из следующих признаков: [3, 10, 11]: поражение ≥3 лимфатических зон с размерами лимфатических узлов ≥3 см в диаметре; любые нодальные или экстранодальные вовлечения более 7 см в диаметре (bulky); наличие В-симптомов; спленомегалия; плеврит и/или асцит; цитопения (лейкоциты 5,0 × 10 9 /л) Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5). Комментарий: при отсутствии перечисленных выше показаний к началу терапии подробное клиническое обследование должно проводиться 1 раз в 3 месяца, инструментальная визуализация очагов поражения – 1 раз в 6 месяцев. В случае отсутствия признаков активности заболевания в течение 2 лет интервал может быть увеличен до 6 и 12 месяцев соответственно. Согласно данным Национальной группы по изучению лимфом, в США 18% пациентам с ФЛ после установления диагноза предлагается тактика «наблюдай и жди», причем у около 40% пациентов лечение может быть отложено на срок 3 года и более, а в 15-20% случаев даже наблюдается спонтанная ремиссия. В большинстве проспективных исследований медиана времени до начала лечения составила 2,5-3,5 года. Однако, тактика «наблюдай и жди» применима только при адекватной оценке клинической ситуации, реальной возможности детального динамического наблюдения и имеет свои альтернативы. 3.2 Первая линия терапии ФЛ у пациентов старше 18 лет Ранее не получавшим лечение пациентам с ФЛ 1-2 цитологического типа, с ранними стадиями...

Методов профилактики ФЛ в настоящее время не существует, поскольку неизвестны этиологические факторы, ведущие к развитию заболевания. Взрослым пациентам, завершившим лечение по поводу ФЛ с достижением ПР, рекомендуется диспансерное наблюдение у врача-онколога или врача-гематолога в течение первого года после завершения терапии каждые 3 месяца, 2-го года – каждые 6 месяцев, в дальнейшем – ежегодно, после 5 лет – каждые 2 года [2-4]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5). Комментарий: диспансерное наблюдение должно включать тщательный сбор жалоб, клинический осмотр пациента, рентгенологический контроль органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости (комплексное) и периферических лимфатических коллекторов.

АЛТ – аланинаминотрансфераза Анти-CD20 МКА – анти CD-20 моноклональные антитела (CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторы) АСТ – аспартатаминотрансфераза аутоТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время ВБП – выживаемость без прогрессирования ВДХТ – высокодозная химиотерапия ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ГКС – глюкокортикоиды ДВКЛ – диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома ИФТ – иммунофенотипирование биологического материала для выявления маркеров гемобластозов КТ – компьютерная томография ЛДГ – лактатдегидрогеназа МНО – международное нормализованное отношение МРТ – магниторезонансная томография ОВ – общая выживаемость ПФЛ – педиатрический вариант фолликулярной лимфомы ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография РОД – разовая очаговая доза СОД – суммарная очаговая доза УЗИ – ультразвуковое исследование ФЛ – фолликулярная лимфома ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия ЭКГ – электрокардиография Эхо-КГ – эхокардиография ECOG – шкала оценки общего состояния FLIPI – международный прогностический индекс фолликулярной лимфомы 18F-ФДГ– Флудезоксиглюкоза [18F] ** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты # – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)Термины и определения ECOG – оценка общего состояния пациента по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) – см. приложение Г1. В-симптомы – неспецифические симптомы опухолевой интоксикации, включающие лихорадку выше 38°С не менее трех дней подряд без признаков воспаления; ночные профузные поты; похудание на 10% массы тела за последние 6 месяцев.

ФЛ занимает второе место в мире по встречаемости среди лимфом, составляя в среднем 20% от всех злокачественных лимфопролиферативных заболеваний взрослых. Этот показатель значительно варьирует в различных географических регионах, а также зависит от этнической и расовой принадлежности пациентов: в азиатских странах доля ФЛ в структуре лимфопролиферативных заболеваний существенно ниже, чем в Европе – 9-10%. По данным различных источников, в западных странах заболеваемость ФЛ равна 5-7 на 100 000 населения. В США ежегодно этот диагноз устанавливается у 14 000 человек. Медиана возраста пациентов составляет 60 лет, соотношение мужчин и женщин приблизительно 1/1,7 [3]. В возрастной группе до 18 лет в разных странах (Япония, США, Европа) частота педиатрической ФЛ составляет не более 1%.

Для ФЛ в первую очередь характерно увеличение лимфоузлов – как периферических, так и висцеральных. Лимфоузлы при ФЛ могут быть как одиночными, небольшими, эластической консистенции, так и в виде довольно крупных конгломератов. Других клинических симптомов может долго не быть. Со временем присоединяются симптомы интоксикации – слабость, потливость, снижение веса. Иногда симптомы заболевания при ФЛ могут быть связаны со специфической инфильтрацией нелимфоидных органов. Заболевание в основном характеризуется длительным индолентным течением, однако, в некоторых случаях возможно агрессивное течение лимфомы.

Всем пациентам с подозрением на ФЛ, а также всем пациентам с верифицированной ФЛ на каждом врачебном приеме рекомендуется сбор анамнеза при заболеваниях органов кроветворения и крови для оценки состояния пациента, а также для установления факторов, которые могут оказать влияние на определение лечебной тактики пациента [3, 5]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Комментарии: сбор жалоб и анамнеза позволит определить характер течения заболевания (индолентный или агрессивный), а также дифференцировать симптомы, связанные с ФЛ от проявлений прочих сопутствующих заболеваний и состояний.

Всем пациентам с подозрением на ФЛ, или с выявленной ФЛ, при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется выполнение визуального осмотра терапевтического, пальпации терапевтической и аускультации терапевтической для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента по органам и системам [3, 5]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Комментарий: при осмотре необходимо оценить общее состояние пациента по шкале ECOG (см. приложение Г1), а также осмотреть кожные покровы, миндалины и полость рта; пальпация должна включать в себя пальпацию всех доступных групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки.

Всем пациентам с подозрением на ФЛ или выявленной ФЛ при первичном или повторном приеме, после завершения каждого цикла терапии и перед началом каждого нового цикла терапии, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях, и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для уточнения состояния пациента, планирования терапевтической тактики и определения необходимости ее модификации, а также для определения потребности в сопутствующей и сопроводительной терапии выполнить следующие диагностические исследования [3, 5]: общий (клинический) анализ крови развернутый с определением уровня общего гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, ретикулоцитов в крови, дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) с оценкой абсолютного содержания лейкоцитов и количества ретикулоцитов, исследованием скорости оседания эритроцитов; общий (клинический) анализ мочи; анализ крови биохимический общетерапевтический с включением следующих параметров: определение уровня уровня активности лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня мочевой кислоты, мочевины, креатинина, глюкозы, общего белка, альбумина, общего билирубина, калия, натрия, хлоридов, общего кальция, бета-2--микроглобулина) в крови и другие параметры биохимического анализа крови могут быть включены в исследование на усмотрение врача); исследование свертывающей системы крови (коагулограмма) с включением следующих параметров: протромбин, определение международного нормализованного отношения (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), уровня фибриногена, плазминогена в крови, определение тромбинового времени в крови, определение активности антитромбина III в крови, определение концентрации Д-димера в крови, а также, при наличии возможности, определение международного нормализованного отношения (МНО), определение активности антитромбина III в крови, исследование уровня плазминогена в крови. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Комментарий: объем исследования включает в себя дифференциальный подсчет клеток крови с использованием автоматического анализатора; исследование морфологии эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов по мазку, при необходимости – оптический подсчет количества тромбоцитов (по Фонио). Всем ранее не...

Всем пациентам при установлении диагноза ФЛ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнить спиральную компьютерную томографию (КТ) шеи, органов грудной полости, органов брюшной полости и малого таза (с внутривенным болюсным контрастированием) для стадирования заболевания и уточнения наличия, размеров и распространенности опухолевых очагов [5]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Пациентам с противопоказаниями к КТ, либо при невозможности выполнения КТ, при установлении диагноза ФЛ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для стадирования заболевания и уточнения наличия, размеров и распространенности опухолевых очагов выполнить следующие диагностические исследования [5]: прицельную рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях; ультразвуковое исследование лимфатических узлов и комплексное ультразвуковое исследование внутренних органов. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Всем пациентам при установлении диагноза ФЛ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется при наличии возможности выполнить позитронную эмиссионную томографию всего тела с с туморотропными РФП (флудезоксиглюкоза, [18F]) для более точного стадирования заболевания и лучшей оценки эффекта на терапию [9]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Комментарии: позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), высокоинформативным методом диагностики. ПЭТ/КТ, выполненная до начала лечения, позволяет не только уточнить стадию, но и более точно определить локализацию очагов поражения, особенно экстранодальные вовлечения, которые могут плохо диагностироваться при КТ, что имеет существенное значение для последующей оценки эффекта терапии индукции и качественного планирования последующей лучевой терапии и минимизации облучения здоровых тканей. При наличии возможности выполнения ПЭТ/КТ, она может быть применена в соответствии с пересмотренными критериями оценки ответа, в первую очередь у пациентов с минимальным объемом опухоли, а также с учетом возможной коррекции лечения. При наличии технической возможности ПЭТ/КТ должна оцениваться по шкале Deauville (см. приложение Г2). Всем пациентам с...

Всем пациентам с подозрением на ФЛ или с подозрением на рецидив ФЛ, а также при наличии клинической картины трансформации ФЛ в ДВКЛ рекомендуется выполнить биопсию (взятие биопсийного материала) лимфатического узла либо другого очага поражения, патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов для верификации диагноза [3, 5]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Комментарии: выбор ткани и объем биопсии должны быть адекватны поставленной диагностической задаче. Тонкоигольные биопсии лимфоидной ткани мало информативны Краевые биопсии лимфоидной ткани мало информативны. Фрагментация материала крайне затрудняет его оценку. Материал для гистологического исследования должен быть помещён в фиксирующую среду как можно быстрее. Нельзя допускать высыхания материала. Соотношение объёма фиксирующей среды к объёму фиксируемого объекта не менее чем 10:1 Время фиксации не должно быть менее 12 и более 48 часов. Неадекватная (слабая или чрезмерная) фиксация приводит к изменению морфологических свойств ткани и артефициальным результатам ИГХ. Гистологический материал должен сопровождаться направлением, содержащим информацию о пациенте, длительности и характере заболевания, локализации очага поражения, описании биопсии [10] . Диагностические полостные операции – торакоскопия/томия, лапароскопия/томия с биопсией внутригрудных, внутрибрюшных л/у или печени проводятся только при отсутствии увеличенных периферических лимфоузлов и невозможности верификации диагноза. Гистологические и иммуногистохимические характеристики ФЛ, а также обязательные требования к патологоанатомическому заключению представлены в разделе 7.1 данных рекомендаций. Описание патологоанатомической и иммуногистохимической картины ФЛ представлено в разделе 7.2 данных рекомендаций. При прогрессировании ФЛ и подозрении на развитие трансформации ФЛ ( в случаях с неравномерным увеличением различных групп пораженных лимфоузлов, высоким уровнем ЛДГ или при наличии В-симптомов) целесообразно применение ПЭТ/КТ для выявления зон с вероятной трансформацией. Если интенсивность накопления препарата отчетливо различается в разных зонах, необходимо выполнение биопсии наиболее активного очага. Всем пациентам при подозрении или наличии подтвержденного диагноза ФЛ первично (для стадирования заболевания), после завершения...

Всем пациентам с ФЛ на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лекарственного лечения рекомендуется комплексная реабилитация, а также, при необходимости, поддерживающая терапия [74]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5). Комментарий: Специальных методов реабилитации при ФЛ не существует. Реабилитация пациентов с ФЛ должна носить комплексный характер, охватывая не только медицинские, но и социально-психологические аспекты адаптации пациента к нормальной жизни. Такая реабилитация требует, кроме медицинской помощи, обязательного участия социальных работников и медицинских психологов. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально, в зависимости от выявленных осложнений лекарственного лечения, сопутствующей патологии, социальных и психологических проблем. Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий.

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.111.2011 № 323-ФЗ (ред. От 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается: в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти; в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология» и «онкология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями; на основе настоящих клинических рекомендаций; с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-гематологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичном гематологическом/онкологическом кабинете, первичном гематологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера. При выявлении у пациента ФЛ или подозрении на ФЛ врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет, первичное гематологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи. Врач-гематолог/онколог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность и стадию заболевания. В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. При выявлении ФЛ или подозрении на ФЛ в ходе оказания скорой медицинской помощи пациента переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения...

7.1 Патолого-анатомическая и иммуногистохимическая диагностика ФЛ При ФЛ гистологическое заключение должно учитывать клеточный состав опухолевых инфильтратов и характер роста опухоли. Согласно классификации ВОЗ 2017 г., цитологические типы 1 и 2 (до 15 центробластов в поле зрения микроскопа при увеличении 400х) необходимо объединять. Большинство ФЛ относятся к 1-2 цитологическому типу. Реже (20%) встречается третий цитологический тип, который, в свою очередь, подразделяется на 3А (с присутствием центроцитов) и 3В (фолликулоподобные/нодулярные структуры, сформированные, среднего размера и крупными лимфоидными клетками с округло-овальными и многодольчатыми ядрами с морфологией центробластов). При гистологическом исследовании может быть выявлена гетерогенность опухоли: наличие участков ФЛ 1-2 цитологического типа и ФЛ 3 типа в различных соотношениях, и/или фокусов диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (признаки трансформации). В таких случаях следует указывать долю площади опухоли, приходящуюся на ФЛ того или иного цитологического типа и диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (в процентах). ФЛ 3В не может содержать полей крупных клеток с диффузным ростом, в этих случаях заключение следует формулировать как сочетание ФЛ 3B и диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы. В гистологическом заключении необходимо также описывать характер роста опухоли: фолликулярный/нодулярный (опухолевые фолликулы занимают более 75% площади лимфатического узла), нодулярно-диффузный (25%-75%) и преимущественно диффузный тип роста (менее 25%). Диффузный вариант ФЛ характерен для ФЛ паховых лимфатических узлов, протекающей с del1p/mut TNFRSF14 при отсутствии t(14;18). Эта опухоль обычно экспрессирует CD23. ФЛ – В-клеточная лимфома с иммунофенотипом CD20+, BCL-6+, CD10+/-, BCL-2+, CD5-, CD23-/+, Cyclin D1-. В небольшой части случаев в клетках ФЛ BCL-2 не выявляется. Иногда это связано с наличием дефектной молекулы BCL-2, ее обнаружение возможно при использовании спектра клонов антител к BCL-2 (например, E17). При ФЛ 1-2 цитологического типа с преобладанием диффузного роста, а также при ФЛ 3 цитологического типа экспрессия CD10 может отсутствовать, что нередко сочетается с отсутствием экспрессии BCL-2. В этих случаях обычно дополняют диагностическую панель антител другими маркерами герминальной (фолликулярной) дифференцировки, например, HGAL (GCET2). При ФЛ 3...

№ Критерии качества Оценка выполнения 1. Пациенту с подозрением на фолликулярную лимфому или с выявленной фолликулярной лимфомой при первичном или повторном приеме, после завершения каждого цикла терапии и перед началом каждого нового цикла терапии, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях, или при подозрении на рецидив заболевания выполнен развернутый клинический анализ крови с определением гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы с оценкой абсолютного содержания лейкоцитов и количества ретикулоцитов, оценкой скорости оседания эритроцитов Да/Нет 2. Пациенту с подозрением на фолликулярную лимфому или с выявленной фолликулярной лимфомой при первичном или повторном приеме, после завершения каждого цикла терапии и перед началом каждого нового цикла терапии, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях, или при подозрении на рецидив заболевания выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический с включением следующих параметров: определение уровня уровня активности лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня мочевой кислоты, мочевины, креатинина, глюкозы, общего белка, альбумина, общего билирубина, калия, натрия, хлоридов, общего кальция, бета-2--микроглобулина) в крови Да/Нет 3. Пациенту при установлении диагноза фолликулярной лимфомы, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания выполнена компьютерная томография шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием) либо (при противопоказаниях против КТ или невозможности его выполнения) выполнены Прицельнпя рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях и ультразвуковое исследование лимфатических узлов и внутренних органов. Да/Нет 4. Пациенту с подозрением на фолликулярную лимфому, с подозрением на трансформацию фолликулярной лимфомы в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому выполнена биопсия (взятие биопсийного материала) лимфатического узла либо другого очага поражения, патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов для верификации диагноза Да/Нет 5. Пациенту при подозрении или наличии подтвержденного диагноза фолликулярной лимфомы перед началом терапии выполнены...

Паровичникова Елена Николаевна - д.м.н., Генеральный директор ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Председатель ассоциации содействия развитию гематологии и трансплантации костного мозга «Национальное гематологическое общество». Поддубная Ирина Владимировна – академик РАН, заслуженный деятель образования РФ, д.м.н., профессор, зав. кафедрой онкологии и паллиативной медициныим. академика А.И.Савицкого, проректор по лечебной работе и международному сотрудничеству ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, председатель Российского общества онкогематологов. Фалалеева Наталья Александровна – д.м.н., зав. отделением противоопухолевого лекарственного лечения МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, член Ассоциации онкологов России и Российской Ассоциации терапевтических радиационных онкологов. Тумян Гаяне Сергеевна – д.м.н., профессор кафедры онкологии и паллиативной медицины им. академика А.И.Савицкого ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, зав. отделением химиотерапии гемобластозов ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член правления Российского общества онкогематологов. Звонков Евгений Евгеньевич - д.м.н., руководитель научного отдела, зав. отделением интенсивной высокодозной химиотерапии лимфом с круглосуточным и дневным стационарами ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. Нестерова Екатерина Сергеевна - к.м.н., старший научный сотрудник, врач-гематолог отделения химиотерапии лимфатических опухолей с блоком ТКМ и гемопоэтических стволовых клеток крови с дневным стационаром, ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, ассистент кафедры Гематологии и трансфузиологии им. И.А. Кассирского и А.И. Воробьева, член Ассоциации содействия развитию гематологии и трансплантации костного мозга «Национальное гематологическое общество». Смольянинова Анна Константиновна – старший научный сотрудник, к.м.н., врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии лимфом с круглосуточным и дневным стационарами ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. Бабичева Лали Галимовна – к.м.н., доцент кафедры онкологии и паллиативной медицины им. академика А.И.Савицкого ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, член Российского общества онкогематологов Османов Евгений Александрович – д.м.н., профессор, зав. отделом гематологии и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, профессор кафедры онкологии ФГАОУ...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: 1. Врачи-гематологи. 2. Врачи-онкологи. 3. врачи-детские онкологи. 4. Врачи-радиологи и врачи-радиотерапевты 5. Студенты медицинских вузов. Методология сбора доказательств Методы, использованные для сбора / селекции доказательств: поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором >0.3; поиск в электронных базах данных. Базы данных, использованных для сбора/селекции доказательств. Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет. Методы, использованные для анализа доказательств: обзоры опубликованных мета-анализов; систематические обзоры с таблицами доказательств. Методы, использованные для качества и силы доказательств: консенсус экспертов; оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. 4, 5). Таблица А2.1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа. 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования. 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая. 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов. Таблица А2.2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) Уровень достоверности доказательств Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением метаанализа. 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением метаанализа. 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования. 4 Несравнительные исследования, описание...

Приложение А3.1. Режимы лекарственного лечения ФЛ старше 18 лет При проведении химиотерапии необходимо контролировать вес пациента и производить пересчет доз противоопухолевых препаратов при изменении веса. Монотерапия ритуксимабом** [19] Ритуксимаб** 375 мг/м 2 в/в кап., 1 раз в неделю в течение 4 недель R-CHOP [20, 22] Ритуксимаб** 375 мг/м 2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса или 375 мг/м 2 в/в кап. 1 цикл, далее ритуксимаб** 1400 мг п/к, день 0 или 1 [20,100-103] Доксорубицин** 50 мг/м 2 в/в кап., день 1 Циклофосфамид** 750 мг/м 2 в/в кап., день 1 #Винкристин** 1,4 мг/м 2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 1 Преднизолон** 100 мг внутрь, дни 1-5 Лечение возобновляется на 22 день R-CVP [20, 22] Ритуксимаб** 375 мг/м 2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса или 375 мг/м 2 в/в кап. 1 цикл, далее ритуксимаб** 1400 мг п/к, день 0 или 1 [20,100-103] Циклофосфамид** 750 мг/м 2 в/в кап., день 1 #Винкристин** 1,4 мг/м 2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 1 Преднизолон** 100 мг внутрь, дни 1-5 Лечение возобновляется на 22 день RB [20] Ритуксимаб** 375 мг/м 2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса или 375 мг/м 2 в/в кап. 1 цикл, далее ритуксимаб** 1400 мг п/к, день 0 или 1 [20,100-103] #Бендамустин** 90 мг/м 2 в/в кап., дни 1, 2 Лечение возобновляется на 29 день GB (режим лечения фолликулярной лимфомы) [20] Обинутузумаб** Цикл 1: 1000 мг в/в кап., дни 1, 8 и 15 Циклы 2-6: 1000 мг в/в кап. в 1-й день #Бендамустин** 90 мг/м 2 в/в кап. в 1-й и 2-й дни Лечение возобновляется на 29 день G-CHOP (режим лечения фолликулярной лимфомы) [20] Обинутузумаб** Цикл 1: 1000 мг в/в кап., дни 1, 8 и 15 Циклы 2-8: 1000 мг в/в кап. в 1-й день Доксорубицин** 50 мг/м 2 в/в кап., день 1 Циклофосфамид** 750 мг/м 2 в/в кап., день 1 #Винкристин** 1,4 мг/м 2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 1 Преднизолон** 100 мг внутрь, дни 1-5 Лечение возобновляется на 22 день G-CVP (режим лечения фолликулярной лимфомы) [20] Обинутузумаб** Цикл 1: 1000 мг в/в кап., дни 1, 8 и 15 Циклы 2-8: 1000 мг в/в кап. в 1-й день Циклофосфамид** 750 мг/м 2 в/в кап., день 1 #Винкристин** 1,4 мг/м 2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 1 Преднизолон** 100 мг внутрь, дни 1-5 Лечение возобновляется на 22 день R2 [25] Ритуксимаб** 375 мг/м 2 в/в кап., дни 1, 8, 15, 22 первого цикла и в день 1 циклов 2-5 #Леналидомид** 20 мг/день внутрь (при клиренсе креатинина 30-60 мл/мин – 10 мг/день), дни 1-21 Лечение возобновляется...

Лимфомы – это опухоли из лимфоидных клеток. Лимфома - не одна болезнь, это большая группа, включающая более 30 разных заболеваний, которые отличаются друг от друга по своим проявлениям, по течению, по ответу на лечение. Главное, что надо понимать – то, что лимфомы ведут себя и лечатся совершенно по-разному. Поэтому просто слово "лимфома" ни о чем не говорит – чтобы понимать, как лечить, надо знать конкретный вариант лимфомы. Фолликулярная лимфома – самый частый вариант вялотекущих лимфом. Она составляет треть от всех случаев лимфом. Вялотекущие лимфомы растут очень медленно, но обычно не излечиваются полностью: лечение может остановить рост лимфомы, но со временем возникают рецидивы, которые требуют повторного лечения. Очень часто, после установления диагноза, необходимости в немедленном лечении нет. В этом случае придерживаются тактики выжидательного наблюдения до тех пор, пока лимфома не начнет прогрессировать. Пациенты с вялотекущими лимфомами многие годы живут с болезнью. Эти годы представляют собой чередующиеся периоды ремиссий и рецидивов. Благодаря усилиям ученых и врачей, сегодня достигнуты большие успехи в лечении лимфом. При фолликулярной лимфоме аномальные лимфоциты не погибают в отведенный им срок, а накапливаются в организме. Скорость накопления этих клеток отличается у разных пациентов. У некоторых после установления диагноза, фолликулярная лимфома существует годами и десятилетиями, не вызывая никаких серьезных симптомов. У других наблюдается довольно быстрая прогрессия и скоро появляются симптомы. Во многих случаях начинать лечение немедленно после установления диагноза нет необходимости. Лечение часто откладывается до тех пор, пока клетки опухоли не начнут расти быстрее. Иногда лечение проводят для купирования симптомов, связанных с локальным ростом опухоли. Сегодня фолликулярная лимфома не излечима, однако большинство пациентов живут многие годы, причем продолжительность их жизни такая же, как в общей популяции людей.

Приложение Г1. Шкала оценки общего состояния пациента Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) Оригинальное название: The ECOG Scale of Performance Status Источник: Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol. 1982;5(6):649–65 [163] Тип: шкала оценки Назначение: клиническая оценка общего состояния пациента Статус (баллы) Описание общего состояния пациента 0 Пациент полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания. 1 Пациент неспособен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу). 2 Пациент лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50 % времени проводит активно – в вертикальном положении. 3 Пациент способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50 % времени бодрствования. 4 Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели. 5 Смерть пациента Приложение Г2. Шкала визуальной оценки ПЭТ-данных Оригинальное название: The Deauville five point scale Источник: Meignan M. et al. Report on the First International Workshop on Interim-PET-Scan in Lymphoma. Leuk Lymphoma. 2009;50(8):1257-1260 [164] Тип: шкала оценки Назначение: оценка результатов ПЭТ/КТ исследования Содержание и интерпретация: для стандартизации, воспроизводимости и возможности сравнения результатов ПЭТ/КТ, полученных в различных медицинских учреждениях, при оценке эффективности лечения у пациентов с лимфомами используется визуальный анализ ПЭТ-данных по 5-балльной шкале [164]. При этом интенсивность накопления 18F-ФДГ в патологическом очаге сравнивается с интенсивностью накопления препарата в неизмененных отделах средостения или в правой доле печени: 1 балл – характеризуется отсутствием накопления препарата в определяемом ранее патологическом очаге; 2 балла – накопление препарата в патологическом очаге не превышает по интенсивности накопление препарата в неизмененных отделах средостения; 3 балла – накопление препарата в патологическом очаге выше, чем в средостении, но не превышает накопление препарата в правой доле печени; 4 балла – накопление препарата в патологическом очаге несколько выше, чем в печени; 5 баллов – накопление препарата в патологическом очаге значительно выше, чем в печени, или определяется появление новых...