Рак печени (гепатоцеллюлярный)

Блокатор CTLA4 – моноклональное антитело, блокирующее антиген цитотоксических Т-лимфоцитов 4-го типа. Блокатор PD1 – моноклональное антитело, блокирующее рецептор программируемой смерти 1. Класс цирроза по Child-Pugh – степень выраженности нарушения функции печени (А, В, С), рассчитываемая по сумме баллов. Компьютерная томография – метод послойной внутренней диагностики. Магнитно-резонансная томография – метод послойной внутренней диагностики с помощью эффекта ядерного магнитного резонанса. Позитронно-эмиссионная томография – метод радионуклидной диагностики. Терапия «понижения стадии» – down-staging, направлена на уменьшение внутрипеченочной распространенности опухолевого процесса при отсутствии внепеченочных изменений. Трансартериальная химиоэмболизация – метод локального лечения внутрипеченочных опухолей с использованием эмболизирующего агента в сочетании с цитостатиком. Трансартериальная радиоэмболизация – метод локального лечения внутрипеченочных опухолей с использованием эмболизирующего агента в сочетании с изотопом. Ультразвуковое исследование – неинвазивное исследование организма с помощью ультразвуковых волн . Bridge-терапия – терапия «ожидания», которая направлена на замедление прогрессирования опухоли и уменьшение вероятности выбытия из листа ожидания трансплантации. CTLA4 – антиген цитотоксических Т-лимфоцитов 4-го типа, также известен как СD152. Выполняет функции рецептора, лигандом служит молекула B7.1 или B7.2. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours – набор стандартизированных критериев, используемых для оценки изменения размеров опухоли в ответ на проводимую терапию. Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – набор стандартизирован­ных критериев, используемых для оценки изменения размеров опухоли в ответ на про­водимую терапию методом измерения васкуляризованного компонента опухолевого узла. Предреабилитация (prehabilitation) – реабилитация с момента постановки диагноза до начала лечения (хирургического лечения/химиотерапии/лучевой терапии). Первый этап реабилитации – реабилитация в период специализированного лечения основного заболевания (включая хирургическое лечение/химиотерапию/лучевую терапию) в отделениях медицинских организаций по профилю основного заболевания. Второй этап реабилитации – реабилитация в стационарных условиях медицинских организаций (реабилитационных центров, отделений реабилитации), в ранний восстановительный период, поздний реабилитационный период, период остаточных явлений заболевания. Третий этап реабилитации – реабилитация в ранний и поздний реабилитационные периоды, период остаточных явлений заболевания в отделениях (кабинетах) реабилитации, физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, психотерапии, медицинской психологии, оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, дневных стационарах, а также выездными бригадами на дому (в том числе, в условиях санаторно-курортных организаций), кабинетах логопеда (учителя-дефектолога).

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) (гепатоцеллюлярная карцинома, печеночно-клеточный рак) – наиболее частая (около 85% случаев) злокачественная опухоль печени, исходящая из гепатоцитов. Реже встречается холангиоцеллюлярный рак (холангио­карцинома) – злокачественная опухоль, исходящая из эпителия внутрипеченочных желчных протоков, а также смешанные гепатохолангиокарциномы, фиброламеллярная карцинома, которая формально классифицируется как вариант печеночно-клеточного рака.

Гепатоцеллюлярный рак развивается чаще всего на фоне цирроза печени (около 80% случаев) или хронического воспаления любой этиологии: вирусных гепатитов В и С, алкогольного и неалкогольного стеатогепатита, первичного склерозирующего и аутоиммунного гепатита, вследствие экзогенных токсических повреждений печени (под действием афлотоксинов, винилхлорида, на фоне применения стероидных гормонов), а также при наследственных заболеваниях (дефиците альфа-1-антитрипсина, тирозинемии и гемохроматозе) и нарушениях состояния иммунной системы, при которых происходит повреждение печени с исходом в хронический гепатит и цирроз. Вирусные гепатиты В и С – самый частый фактор риска, являющийся причиной ГЦР в 50% и 15% случаев соответственно. С внедрением вакцинации против гепатита В и эффективной противовирусной терапии гепатита С роль вирусных гепатитов постепенно снижается. В развитых странах повышается роль неалкогольной жировой болезни печени [1–3]. Менее 10% случаев ГЦР развивается в здоровой ткани печени.

С22.0 Печеночно-клеточный рак. Гепатоцеллюлярный рак. D37.6 Новообразование неопределенного или неизвестного характера печени, желчного пузыря и желчных протоков.

1.5.1 Международная гистологическая классификация (2019) Гепатоцеллюлярные доброкачественные опухоли: Гепатоцеллюлярная аденома 8170/0 Злокачественные и предраковые новообразования: Злокачественные гепатоцеллюлярные опухоли: Гепатоцеллюлярный рак 8170/3 Гепатоцеллюлярный рак (фиброламеллярный подтип) 8171/3 Гепатоцеллюлярный рак, скиррозный подтип 8172/3 Гепатоцеллюлярный вариант, светлоклеточный тип 8174/3 Гепатоцеллюлярный вариант, стетогепатитный подтип 8174/3 Гепатоцеллюлярный вариант, мактротрабекулярный массивный подтип 8174/3 Гепатоцеллюлярный рак, хромофобный подтип 8174/3 Гепатоцеллюлярный рак, с инфильтрацией нейтрофилами 8174/3 Гепатоцеллюлярный рак, с инфильтрацией лимфоцитами 8174/3 Гепатобластома 8970/3 1.5.2. Стадирование Стадирование по системе TNM (8-й редакции, 2017 г.) [5] . T – первичная опухоль. T X – оценить первичную опухоль невозможно. T0 – признаков первичной опухоли нет Т1 – одиночная опухоль. T1a – одиночная опухоль ≤2 см в наибольшем измерении с сосудистой инвазией или без нее. T1b – одиночная опухоль >2 см в наибольшем измерении без сосудистой инвазии. T2 – одиночная опухоль размером >2 см с сосудистой инвазией или множественные опухоли ≤5 см в наибольшем измерении. T3 – множественные опухоли, в том числе хотя бы одна опухоль >5 см в наибольшем измерении. T4 – одиночная опухоль или множественные опухоли любого размера с прорастанием в крупную ветвь воротной вены либо в печеночную вену, или с прорастанием в соседние органы, включая диафрагму (кроме желчного пузыря), или с прорастанием в висцеральную брюшину. N – вовлечение регионарных лимфатических узлов. Регионарными лимфатическими узлами являются лимфатические узлы ворот печени (расположенные в печеночно-двенадцатиперстной связке). N X – недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов. N0 – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов. N1 – имеется поражение регионарных лимфатических узлов метастазами. M – отдаленные метастазы. М Х – недостаточно данных для определения отдаленных метастазов. M0 – отдаленных метастазов нет. M1 – имеются отдаленные метастазы. pTNM – патогистологическая классификация. Требования к определению категорий рТ, pN, рМ соответствуют требованиям к определению категорий Т, N, М (таблица 1). G – гистопатологическая дифференцировка. G x – степень дифференцировки не может быть установлена. G 1 – высокая...

Критерии установления диагноза/состояния – на основании патогномоничных клинико-рентгенологических данных, результатов морфологического исследования биопсийного или операционного материала, лабораторных исследований, направленных на оценку функции печени и инструментального обследования распространенности опухолевого процесса и выраженности сопутствующих заболеваний. Чаще всего ГЦР развивается на фоне хронического заболевания печени – цирроза печени, вирусного гепатита, стеатогепатита – которое, как и опухолевый процесс, может проявляться специфическими симптомами, нуждаться в специфической терапии, конкурентно влиять на качество жизни и ухудшать выживаемость. В рамках мультидисциплинарной оценки состояния пациента необходимо оценить функциональные резервы печени, выраженность фоновой патологии печени и распространенность опухолевого процесса.

Разработка плана лечения по результатам диагностики должна быть отнесена к компетенции специализированной мультидисциплинарной группы по ГЦР, функционирующей на базе специализированных центров. При выборе стратегии лечения пациентов с ГЦР приоритет должен отдаваться противоопухолевому специализированному лечению с использованием методов, позволяющих увеличить выживаемость. Радикальное лечение раннего локализованного ГЦР включает резекцию печени, ортотопическую трансплантацию печени и применение местно-деструктивных аблативных методов (радиочастотную, микроволновую аблацию и др.) [8,9,14,131,132]. Паллиативное лечение ГЦР направлено на достижение контроля над проявлениями болезни, призвано увеличивать продолжительность и улучшать качество жизни пациентов. Паллиативное специализированное лечение включает интервенционно-радиологическое лечение (различные виды эмболизации), радиотерапию и системную химиотерапию [8,9,14,156,157]. План лечения вырабатывается на основании результатов объективного обследования мультидисциплинарной командой специалистов (включающей врача-радиолога, врача-хирурга (гепатолога), врача по рентгеноэндоваскулярным диагностике и лечению, врача-онколога, врача-радиотерапевта, рентгенолога и патоморфолога, врача-гастроэнтеролога, имеющих опыт работы с пациентами с ГЦР на базе специализированных центров. Поскольку ГЦР в большинстве случаев выявляется в цирротически измененной печени, прогноз жизни для этих пациентов определяется не только степенью распространения опухоли, но и выраженностью дисфункции печени и объективным состоянием пациентов. Важное негативное влияние на прогноз фонового цирроза оказывает сохраняющаяся причина его развития – вирусный гепатит, злоупотребление алкоголем. 3.1 Хирургическое лечение Рекомендуется резекция печени как метод выбора при лечении больных локализованным ГЦР без лабораторных и инструментальных признаков цирроза. Выполнение оперативного вмешательства должно рассматриваться в первоочередном порядке при наличии у больных ГЦР соответствующего стадии BCLC 0/A, а также при BCLC B в случаях ограниченного поражения печени и у отобранной группы BCLC C (при наличии опухолевого тромбоза сегментарных ветвей воротной вены; солитарного метастатического поражения лимфатического узла гепатодуоденальной связки) [6,8,42,9,14,34,35,38–41]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3)....

АЛТ – аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза АФП – альфа-фетопротеин ГЦР – гепатоцеллюлярный рак КТ – компьютерная томография ЛФК – лечебная физкультура МРТ – магнитно-резонансная томография ТАХЭ – трансартериальная химиоэмболизация УЗИ – ультразвуковое исследование AASLD – American Association for the Study of Liver Disease, Американская ассоциация по изучению заболеваний печени EASL – The European Association for the Study of the Liver, Европейская ассоциация по изучению печени BCLC – Barcelona Clinic Liver Cancer (classification), Барселонская система стадирования рака печени ECOG PS – Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, шкала оценки общего состояния пациента, разработанная Восточной объединенной онкологической группой LI-RADS – Liver Imaging Reporting and Data System, система отчетов и данных (интерпретации и протоколирования ) визуализации печени. RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, критерии оценки ответа солидных опухолей на лечение mRECIST – modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, модифицированные критерии оценки ответа солидных опухолей на лечение PD1/PD-L1 – programmed cell death 1/programmed cell death 1 ligand, мембранный белок запрограммированной смерти клеток/его лиганд TNM – (аббревиатура от Tumor, Nodus, Metastasis), международная классификация стадий злокачественных новообразований ** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

В Российской Федерации ГЦР встречается достаточно редко. В 2019 г. в России зарегистрировано 9 324 новых случая ГЦР и рака внутрипеченочных желчных протоков, умерло по этой причине 10 430 пациентов [4]. В РФ по данным статистических отчетов за период с 2009 по 2019 гг. отмечается самый высокий из онкологических заболеваний – более чем 48% – прирост «грубого» показателя заболеваемости (для мужчин +57% ) при более 29% прироста стандартизованного показателя заболеваемости ГЦР. Показатели динамики смертности от ГЦР указывают на 21,6% прирост абсолютного числа случаев смерти от рака печени и 5,65% прироста стандартизованного показателя смертности (на 100 тыс. населения). Обращает внимание различие в смертности: она превышает заболеваемость первичным раком печени на ~1100 случаев в 2019 году.

Клиническая картина, как правило, имеет скрытый характер, не имеет специфических симптомов. Чаще всего ГЦР обнаруживается на более поздних стадиях. Спектр проявлений может определяться фоновым заболеванием печени, циррозом и осложнениями опухолевого процесса. В начале развития заболевания симптомы мало выражены. Поэтому пациенты не придают им особого значения, не обращаясь за медицинской помощью. Со временем симптомы нарастают и становятся более ощутимыми: появление болей чаще всего связано с прорастанием анатомических структур, включая магистральные сосуды, с образованием опухолевых тромбов, а также с метастатическим поражением органов. Основными жалобами далеко зашедшего процесса являются выраженная общая слабость, вялость, быстрая утомляемость, увеличение размеров живота, дискомфорт и боли в правом подреберье, а также повышение температуры тела, появление отёков нижних конечностей. Паранеопластические синдромы встречаются у небольшой части пациентов и проявляются гипогликемией, эритроцитозом, гиперкальциемией.

Рекомендуется при сборе жалоб и анамнеза активное выявление факторов риска развития хронических заболеваний печени (злоупотребление алкоголем, прием наркотиков, анаболических стероидов, перенесенный вирусный гепатит(ы) и признаки метаболического синдрома, включающего ожирение, сахарный диабет, артериальную гипертензию) с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [3,6,8]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Рекомендуется пациентам при подозрении на ГЦР или с установленным диагнозом ГЦР выполнить стандартный врачебный осмотр, включая оценку нутритивного статуса, наличие симптомов хронического заболевания печени (асцита, желтухи, энцефалопатии, кровотечений, спленомегалии) [8,9]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Следует стремиться разграничить вызванные опухолью симптомы и длительно существующие симптомы цирроза печени и его осложнений.

Рекомендуется пациентам с подозрением на ГЦР или установленным диагнозом ГЦР с целью определения этиологии и выраженности сопутствующего заболевания печени, а также выявления показаний к назначению сопутствующей противовирусной терапии определить антитела к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) и антитела классов M и G (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови; при положительном результате теста на HBsAg необходимо определение антигена (HbeAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, и определение ДНК HBV(количественный тест) и РНК-ВГД (качественный тест); при положительном результате теста на anti-HCV-определение РНК вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в крови методом ПЦР, количественное исследование, определение генотипа вируса гепатита C (Hepatitis C virus) [8–11]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется пациентам с подозрением на ГЦР или установленным диагнозом ГЦР, получающим специализированное противоопухолевое лечение или находящимся в процессе динамического наблюдения после лечения для объективной оценки степени выраженности изменений в гемограмме и выявления возможного нарушения функции печени и почек выполнить общий (клинический) анализ крови развернутый (с подсчетом количества тромбоцитов) и анализ крови биохимический общетерапевтический – с измерением уровня сывороточного альбумина, общего и прямого билирубина, мочевины и креатинина, АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ – анализ крови, определение протромбинового времени и международного нормализованного отношения, общий (клинический) анализ мочи [3,9]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется пациентам с подозрением на ГЦР или установленным диагнозом ГЦР, получающим специализированное противоопухолевое лечение или находящимся в процессе динамического наблюдения после лечения, выполнить определение концентрации в плазме опухолеспецифического маркера альфа-фетопротеина (АФП) для оценки агрессивности заболевания и прогноза его течения, контроля эффективности лечения [8]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Результат анализа на АФП считается положительным, если уровень АФП >100 нг/мл [12] или если он увеличивался на 7 нг/мл в месяц по результатам 3 последовательных...

При подозрении или выявлении малого объемного образования в печени пациента, относящегося к группе высокого риска печеночно-клеточного рака (цирроз печени любой этиологии Child-Pugh класс А и В, цирроз печени Child-Pugh класс С, находящиеся в листе ожидания трансплантации печени, больные хроническим вирусным гепатитом В с промежуточным или высоким риском развития ГЦР (в соответствиями с классом PAGE-B, соответственно 10-17 и ≥18 баллов), пациенты с фиброзом печени F3 степени в зависимости от наличия других индивидуальных факторов риска) независимо от уровня АФП, при положительном результате анализа на АФП пациентам с подозрением на ГЦР рекомендуется мультифазная компьютерная томография (КТ) печени и брюшной полости с контрастированием и/или магнитно-резонансная томография (МРТ) печени и брюшной полости с контрастированием независимо от результатов ультразвукового исследования (УЗИ) печени для уточнения диагноза и степени распространенности опухолевого процесса [8,9,14,16–18]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1). Рекомендуется использование МРТ печени с гепатоспецифическим контрастным препаратом гадоксетовой кислоты для выявления раннего ГЦР (до 2,0 см) у пациентов с сопутствующим циррозом печени и/или хроническим вирусным гепатитов B [19–21,153-156]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1). Комментарий: диагностика раннего ГЦР и своевременное начатое лечение имеют решающее значение для улучшения прогноза и качества жизни пациентов, повышая тем самым долгосрочную выживаемость. Особенности накопления и вымывания контрастного препарата из опухолевых тканей в артериальную, венозную и отсроченные фазы при использовании экстрацеллюлярных магнитно-резонансных контрастных препаратов в ряде случаев не позволяют выявлять и корректно дифференцировать новообразования, в том числе малых размеров. Поэтому, следует отдавать предпочтение использованию гепатотропного контрастного препарата. Гиперинтенсивность печеночной паренхимы в гепатоспецифическую фазу позволяет отчетливо визуализировать гипоинтенсивные очаги малых размеров и с учетом особенностей их контрастирования в предыдущие фазы исследования, дифференцировать ранний ГЦР от прочих новообразований печени, в т.ч. и от регенераторных и диспластических узлов, что в ряде случаев может повлиять на изменение стадии опухолевого...

Диагностические ангиографические методики являются неотъемлемой частью эндоваскулярного лечебного вмешательства у пациентов с ГЦР, позволяющие оценить состояние чревного ствола и его ветвей, уточнить анатомический вариант кровоснабжения печени, определить уровень васкуляризации опухолевых узлов, уточнить наличие артерио-портальных или артериовенозных шунтов. Полученные диагностические данные имеют важное значение в определении, как возможности выполнения, так и планирования последующей трансартериальной химиоэмболизации (ТАХЭ) печени. При выявлении у пациентов с ГЦР выраженного артериовенозного фистулирования или наличии артериопортального шунта с контрастированием ствола воротной вены или её долевых ветвей ТАХЭ не показана. Пациентам с наличием артериовенозного фистулирования на I этапе эндоваскулярного лечения (перед ТАХЭ) показана эмболизация печеночных артерий с целью окклюзии артериовенозных фистул [36,37].

Пациентам с ГЦР после оперативных вмешательств рекомендуется проводить реабилитацию, ориентируясь на общие принципы реабилитации пациентов после проведенных хирургических вмешательств, ТАХЭ и/или химиотерапии для улучшения клинических и функциональных исходов [106]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3). 4.1 Предреабилитация С целью повышения кардиореспираторной выносливости на этапе подготовки к проведению противоопухолевого лечения пациентам с ГЦР рекомендуются занятия лечебной физкультурой (ЛФК) в домашних условиях (аэробная и анаэробная физическая нагрузка средней интенсивности) не менее 15 мин в день 6-7 раз в неделю для снижения частоты послеоперационных осложнений [106]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3). Пациентам с ГЦР рекомендуется нутритивная поддержка при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов: непреднамеренное снижение массы тела на 10% и более от исходной за последние 6 мес., индекс массы тела <18,5 кг/м 2 , недостаточный объем принимаемой пищи (калорийность <1500 ккал/сут) для улучшения результатов лечения и выживаемости пациентов [107]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: с целью нутритивной поддержки в совокупности с проведением ЛФК является поддержание функционального состояния пациента и предотвращение развития саркопении. При этом предпочтительный способ нутритивной поддержки – пероральное питание (сиппинг). При невозможности или неадекватности перорального питания необходима установка назогастрального зонда или наложение временной гастростомы. Калорийность рациона должна составлять 25-30 ккал на кг массы тела в сутки, доза белка – 1,0-1,5 г на кг массы тела в сутки. Необходимо удовлетворение суточной потребности в витаминах и микроэлементах. Предпочтительнее использовать готовые смеси, обогащенные белком и омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами, в суточной дозе не менее 400 мл (готового напитка). При использовании нутритивной поддержки в течение, как минимум, 7 дней частота инфекционных осложнений и длительность госпитализации в послеоперационном периоде достоверно уменьшаются [108] . 4.2 Реабилитация при хирургическом лечении 4.2.1 Первый этап реабилитации Рекомендуется ранняя мобилизация и активизация пациента с ГЦР (вертикализация, дыхательная гимнастика, занятия ЛФК)...

Рекомендуется соблюдать следующую периодичность наблюдения после завершения радикального лечения по поводу ГЦР и применять следующие методы наблюдения для раннего выявления прогрессирования заболевания [6,9,14]: – сбор анамнеза и физикальное обследование врача-терапевта или врача-гастроэнтеролога, осуществляющего диспансерный прием – каждые 3-6 мес., далее 1 раз в 6-12 мес; – определение уровня АФП (если исходно он был повышен) – каждые 3-4 мес. в первые 2 года, далее 1 раз в 6-12 мес.; – УЗИ органов брюшной полости – каждые 3-4 мес.; – КТ или МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием – каждые 3-6 мес.; – рентгенография органов грудной клетки – каждые 12 мес. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: задачей наблюдения является раннее выявление прогрессирования заболевания после завершения лечения с целью раннего проведения хирургического лечения резектабельных метастатических очагов, аблации и/или химиоэмболизации рецидивных опухолей, своевременного начала лекарственного противоопухолевого лечения. Рекомендуется соблюдать следующую периодичность и применять следующие методы наблюдения за пациентами, проходящими противоопухолевое лечение по поводу ГЦР для раннего выявления прогрессирования заболевания [6,9,14]: 1) сбор анамнеза заболевания и лечения, включая данные о сопутствующей патологии, и физикальное обследование; 2) общий (клинический) анализ крови развернутый (лейкоцитарная формула, число тромбоцитов); 3) анализ крови биохимический общетерапевтический (определение уровня мочевины, креатинина, альбумина, глюкозы, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы); 4) коагулограмма (международное нормализованное отношение или протромбиновое время); 5) определение уровня АФП – каждые 3-4 мес.; 6) УЗИ органов брюшной полости – каждые 2-3 мес.; 7) эзофагогастродуоденоскопия – каждые 6 мес.; 8) мультифазная КТ или МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием – каждые 3-4 мес.; 9) рентгенография органов грудной клетки – каждые 6 мес.; 10) сцинтиграфия костей всего тела – по показаниям. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», организуется и оказывается: 1) в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти; 2) в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «онкология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями; 3) на основе настоящих клинических рекомендаций; 4) с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера. При подозрении или выявлении у пациента онкологического заболевания врачи-терапевты, участковые врачи-терапевты, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи либо в первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи. Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении медицинской организации должна быть проведена не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания. В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет, первичное...

№ Критерии качества Оценка выполнения 1 Выполнена морфологическая верификация диаг­ноза до начала лечения, если по данным КТ или МРТ заподозрено патологическое образование в нецирротической печени; или если необходимо исключить злокачественную опухоль печени при отсутствии рентгенографических специфических признаков ГЦР в цирротической печени Да/Нет 2 Выполнена контрастная 4-фазная компьютерная томография или контрастная динамическая магнитно-резонансная томогра­фия органов брюшной полости на этапе первичной диагностики и при динамическом наблюдении Да/Нет 3 Выполнено исследование уровня альфа-фетопро­теина в крови (при установлении диагноза, динамическом наблюдении и для контроля эффективности лечения) Да/Нет 4 Определена стадия опухолевого процесса до начала противоопухолевого лечения (по классификациям TNM, AJCC и BCLC) Да/Нет 5 Определено функциональное состояние печени или класс цирроза печени по классифика­ции Child-Pugh на основании соответствующего клинико-лабораторного обследования при первичной диагностике, динамическом наблюдении за пациентом, до, после и в процессе проведения лечения Да/Нет 6 Проведена консультация врача-онколога- при противопоказаниях к локальному лечению (при компенсированной функции печени) Да/Нет 7 Выполнено гистологическое исследование удаленной ткани с указанием параметров в соответствии с рекомендациями (у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство) Да/Нет 8 Назначена, проведена системная терапия 1-й линии рака печени стадии BCLC A/B/С с учетом клинических показаний и противопоказаний. Да/Нет 9 Оценена эффективность и переносимость каждой линии системной терапии с использованием объективных методов диагнос­тики и критериев оценки (RECIST 1.1) Да/Нет 10 Проведена диагностическая ангиография±ПДКТ с применением инжектора перед и после ТАХЭ Да/Нет 11 Проведена суперселективная трансартериальная (химио-) эмболизация при локализованном внутрипеченочном про­цессе стадии BCLC А/B Да/Нет 12 Назначена и выполнена системная терапия второй и последующих линии рака печени стадии BCLC A/B/С с учетом клинических показаний и противопоказаний. Да/Нет 13 Выполнена эзофагогастродуоденоскопия пациентам с подозрением на ГЦР или установленным диагнозом ГЦР с сопутствующим циррозом печени Да/Нет

Фалалеева Наталья Александровна, д.м.н., заведующая отделом лекарственного лечения злокачественных новообразований МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Агабабян Татев Артаковна, к.м.н., доцент, заведующая отделением лучевой диагностики МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Болотина Лариса Владимировна, д.м.н., заведующая отделением химиотерапии отдела лекарственного лечения опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Бредер Валерий Владимирович, д.м.н., заведующий отделом лекарственного лечения, отделение противоопухолевой лекарственной терапии №3 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России. Виршке Эдуард Рейнгольдович, д.м.н., заведующий лабораторией интервенционной радиологии НИИ клинической и экспериментальной радиологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Дмитриев Вадим Николаевич , д.м.н., заведующий дневным стационаром противоопухолевой лекарственной терапии, врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Гриневич Вячеслав Николаевич , к.м.н., заведующий отделением онкопатологии МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Зуков Руслан Александрович , главный врач КГБУЗ «Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского». Исаева Аиша Гасановна, к.м.н., с.н.с. отделения лучевого и хирургического лечения заболеваний абдоминальной области МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Киршин Александр Александрович, к.м.н., заместитель главного врача по медицинской части, главный внештатный специалист-трансплантолог МЗ РТ, ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ имени профессора М.З. Сигала. Левшакова Антонина Валерьевна, д.м.н., заведующий отделением компьютерной и магнитно-резонансной томографии, врач-рентгенолог МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Медведева Бэла Михайловна, д.м.н., ведущий научный сотрудник рентгенодиагностического отделения, Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной радиологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Моисеенко Андрей Викторович, врач по рентгенэндоваскулярным диагностике и лечению хирургического отделения №2...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: 1) врачи-онкологи; 2) врачи-хирурги; 3) врачи-радиологи; 4) врачи по рентгеноэндоваскулярным диагностике и лечению; 5) студенты медицинских вузов, ординаторы и аспиранты. Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных; анализ современных научных разработок по проблеме ГЦР в РФ и за рубежом; обобщение практического опыта российских и зарубежных специалистов. Шкала оценки уровней достоверности доказательств для методов диагностики (диагностических вмешательств) Уровень достоверности доказательств Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением метаанализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом, или исследования с контролем референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода, или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Шкала оценки уровней достоверности доказательств для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) Уровень достоверности доказательств Расшифровка 1 Систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований с применением метаанализа 2 Отдельные рандомизированные контролируемые исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных контролируемых исследований, с применением метаанализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай–контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных...

Рисунок А1. Барселонская система стадирования гепатоцеллюлярного рака [7]. ОВ – общая выживаемость; ОС – объективный статус по шкале ECOG; ТАХЭ – трансартериальная химиоэмболизация Рисунок А2. Алгоритм лекарственного лечения гепатоцеллюлярного рака. Актуальные инструкции к лекарственным препаратам, упоминаемым в данных клинических рекомендациях, можно найти на сайте: http://grls.rosminzdrav.ru . Таблица 2. Режимы лекарственного лечения гепатоцеллюлярного рака Вид терапии Препарат Схема приема Терапия ингибиторами протеинкиназ Сорафениб** по 400 мг 2 раза в день внутрь, длительно [87] Ленватиниб** 8 мг (если масса тела <60 кг) 1 раз в день внутрь, длительно [90] 12 мг (если масса тела ≥60 кг) 1 раз в день внутрь, длительно [90] Регорафениб** 160 мг/сут в 1-21-й дни внутрь, каждые 4 нед.[91] 120 мг/сут в 1-21-й дни внутрь, каждые 4 нед. Кабозантиниб** 60 мг 1 р/день длительно [92] Антитела моноклональные Атезолизумаб** + бевацизумаб** 1200 мг внутривенно 1 раз в 3 недели 15 мг/кг внутривенно 1 раз в 3 недели [93] Ниволумаб** 3 мг/кг в/в 1 раз в 2 нед. длительно [94] 240 мг в/в 1 раз в 2 нед. длительно [119] 480 мг в/в 1 раз в 4 нед. длительно [120] Пембролизумаб ** 200 мг в/в 1 раз в 3 нед. длительно [96] Ниволумаб** + Ипилимумаб** 1 мг/кг в/в 1 раз в 3 нед. 4 введения; далее по 240 мг 1 раз в 2 недели или по 480 мг 1 раз в 4 недели длительно 3 мг/кг в/в 1 раз в 3 недели, 4 введения [97] Рамуцирумаб** 8 мг/кг в/в 1 раз в 2 недели длительно [95] Тремелимумаб** + Дурвалумаб** 300 мг однократно в/в в 1 день однократно, + 1500 мг, в/в кап, 1 раз в 4 недели длительно [129] Дурвалумаб** 1500 мг в/в 1 раз в 4 недели длительно [129] Полихимиотерапия #Гемцитабин** + #Цисплатин ** 1000 мг/м 2 в/в в 1-й и 8-й дни 25 мг/м 2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед.[121] #Гемцитабин** + #Оксалиплатин** 1000 мг/м 2 в/в в 1-й и 15-й дни 100 мг/м 2 в/в 1-й и 15-й дни каждые 4 нед.[99]

Рис. Б1. Диагностический алгоритм при выявлении узловых образований в цирротической печени у пациентов группы риска развития гепатоцеллюлярного рака

Рекомендации по первичной профилактике гепатоцеллюлярного рака Главным фактором риска развития рака печени является хроническое воспаление печени вследствие воздействия различных повреждающих факторов: хронических вирусных гепатитов В и С, употребления алкоголя и других токсических веществ, нарушения углеводного и жирового обмена и цирроза различной этиологии. Сочетание нескольких факторов риска увеличивает вероятность развития первичного рака печени. Вакцинация от вирусного гепатита В – важнейшее профилактическое мероприятие. Эффективная противовирусная терапия хронического гепатита С достоверно уменьшает вероятность развития рака печени. Рекомендации при осложнениях химиотерапии При осложнениях химиотерапии необходимо связаться с врачом-онкологом (химиотерапевтом). 1. При повышении температуры тела до +38°C и выше – начать прием антибиотиков в соответствии с назначением врача-онколога. 2. При стоматите: механически, термически щадящая диета; частое (каждый час) полоскание рта отварами ромашки, шалфея, коры дуба, смазывание рта облепиховым (персиковым) маслом; обработка полости рта по рекомендации врача-онколога. 3. При диарее: исключить жирное, острое, копченое, сладкое, молочное, клетчатку. Можно нежирное мясо, мучное, кисломолочное, рисовый отвар. Обильное питье; принимать лекарственные препараты в соответствии с назначением врача-онколога. 4. При тошноте принимать лекарственные препараты в соответствии с назначением врача-онколога. 5. При развитии специфических для непрерывной таргетной терапии побочных эффектов – артериальной гипертензии, появлении трещин на коже рук и ног, многократной диарее, выраженной слабости – следует прекратить прием препарата и незамедлительно связаться с лечащим врачом. Информация для пациента, получающего терапию моноклональными антителами – блокаторами CTLA4 и/или PD1/PD-L1 Своевременное взаимодействие с вашим лечащим врачом и медицинской сестрой по поводу состояния вашего здоровья – важная составляющая вашей помощи медицинской команде в осуществлении настолько полной защиты вас в процессе лечения, насколько это возможно. Очень важно, чтобы любые симптомы (побочные явления), связанные с лечением блокаторами CTLA4 и/или PD1, были выявлены и устранены при первом их появлении, это поможет предотвратить их переход в более тяжелые формы. Блокаторы CTLA4 и/или МКА-блокаторы PD1/PD-L1 разработаны, чтобы помочь иммунной системе...

Приложение Г1. a. Шкала оценки функции печени по Чалд-Пью Название на русском языке : классификация тяжести цирроза печени по Чалд-Пью Оригинальное название : Child-Pugh classification Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): 1. Cholongitas E. et al. Systematic review: The model for end-stage liver disease - Should it replace Child-Pugh’s classification for assessing prognosis in cirrhosis? // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2005. Vol. 22, № 11–12. P. 1079–1089. 2. Child C.G., Turcotte J.G. Surgery and portal hypertension // The Liver and Portal Hypertension. Philadelphia: Saunders, 1964. 50–58 p. 3. Pugh R.N.H. et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices // Br. J. Surg. 2005. Vol. 60, № 8. P. 646–649. Тип: шкала оценки. Назначение : определить степень выраженности нарушения функции печени. Содержание: Характеристика 1 балл 2 балла 3 балла Энцефалопатия, степень Нет I-II степень (или компенсируется медикаментозно) III-IV степень (или рефрактерная) Асцит Нет Незначительный Умеренный Альбумин плазмы, г/дл >3,5 2,8-3,5 2,3 Билирубин, мг/дл (мкмоль/л) 1-2 ( 3 мг/дл (>51,3) Пояснения: хроническое поражение (нарушение функции) печени классифицируется как Child–Pugh класса A, В или C, в зависимости от суммы баллов, полученных для каждого параметра. Класс А: 5-6 баллов, класс В: 7-9 баллов и класс С: 10-15 баллов. b. Коэффициент АЛБИ Название на русском языке : Коэффициент АЛБИ – класс нарушения функции печени Оригинальное название : ALBI-score Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): 1. Johnson PJ, Berhane S, Kagebayashi C, et al. Assessment of liver function in patients with hepatocellular carcinoma: A new evidence-based approach-The ALBI grade. J Clin Oncol 2015;33:550-558. 2. Oikonomou T, Goulis L, Doumtsis P, et al. ALBI and PALBI grades are associated with the outcome of patients with stable decompensated cirrhosis. Ann Hepatol 2019;18:126-136. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31113581. Тип: шкала оценки. Назначение : определить степень выраженности нарушения функции печени. Содержание: рассчитывается по формуле: [log10 bilirubin (μmol/L) x 0.66 + [albumin (g/L x -0.085] Коэффициент АЛБИ определяется как: степень 1 ≤ -2.60 – удовлетворительная функция функции печени; степень 2 > -2.60 to ≤ -1.39 умеренная декомпенсация функции печени; степень 3 > -1.39 – выраженная...