Другие нарушения накопления липидов (Дефицит лизосомой кислой липазы)

Лизосомные болезни накопления — группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом. Ферментная заместительная терапия — лечение, заключающееся во введении ферментов (в том числе и рекомбинантных) пациентам с наследственным дефектом метаболизма.

Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) — прогрессирующее наследственное заболевание, в основе которого лежит дефект гена LIPA , кодирующего фермент лизосомную кислую липазу (ЛКЛ), приводящий к накоплению эфиров холестерина и триглицеридов в органах и тканях [1-3].

ДЛКЛ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание связано с мутациями гена LIPA , который картирован на 10 хромосоме (10q23.31). В международной базе данных по мутациям человека описано около 100 мутаций в гене LIPA, приводящих к нарушению функции фермента. При ДЛКЛ нонсенс-мутации, крупные перестройки гена, мутации со сдвигом рамки считывания, в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии, как правило, выявляют при тяжелых формах заболевания [1,3,4]. Наиболее распространенный патогенный аллель — синонимичная замена, нарушающая сайт сплайсинга в экзоне 8 c.894G> A (E8SJM-1G> A), является причиной заболевания в более чем половине опубликованных случаев. Наличие данного варианта в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии сохраняет 3–5% остаточной активности ЛКЛ [1 – 3]. В норме попавшие в лизосому путем рецептор-опосредованного эндоцитоза нейтральные жиры (эфиры холестерина и, в меньшей степени, триглицериды) под воздействием ЛКЛ расщепляются до свободного холестерина и жирных кислот. Эти липиды и их окисленные производные вступают во взаимодействие с факторами транскрипции (стериновым регуляторным элементом связывания белков — СРЭСБ), которые непосредственно модулируют экспрессию генов, вовлеченных в синтез и захват холестерина, а также липогенез. При отсутствии или снижении активности ЛКЛ эфиры холестерина, триглицериды не распадаются и накапливаются в лизосомах. Соответствующий недостаток свободного холестерина в клетке приводит к СРЭСБ-опосредованной стимуляции эндогенного синтеза холестерина ингибированию гидроксиметилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазой и эндоцитоза посредством рецепторов ЛПНП. Параллельно с этим увеличивается синтез аполипопротеина В (АпоВ) и значительно повышается образование холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Увеличение экспрессии ГМГ-КоА редуктазы является первичным результатом СРЭСБ-2-опосредованного внутриклеточного уменьшения холестерина, приводя к увеличению уровня свободного холестерина [1, 2]. Таким образом, накопление эфиров холестерина и триглицеридов в органах и тканях сопровождается дислипидемией: в сыворотке крови определяется повышенный уровень холестерина, ЛПНП, уровень ЛПВП соответствует норме или снижен. У части пациентов регистрируется гипертриглицеридемия. При наиболее тяжелой, младенческой форме ДЛКЛ — болезни Вольмана активность фермента составляет менее 1% от нормы, что приводит к быстрому массивному накоплению эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах многих органах и тканях, в первую очередь в печени, селезенке, надпочечниках, ворсинах кишечника, костном мозге, лимфатических узлах, в макрофагах ретикуло-эндотелиальной системы, что обуславливает полисистемные проявления болезни. При болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ) — фенотипе ДЛКЛ, характеризующемся более медленным прогрессированием и вариабельностью клинических проявлений — in vitro определяется остаточная активность ЛКЛ в диапазоне 1-12% от нормы [1-4].

Согласно МКБ10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, Е75.5 Другие нарушения накопления липидов.

Выделяют две основные формы ДЛКЛ (приложение А3): - инфантильная (болезнь Вольмана) — с манифестацией в первые 6 месяцев жизни - болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ), с дебютом в возрасте старше 6 месяцев (наиболее часто в 2–5 лет) [3,46]. Следует отметить, что ДЛКЛ — это спектр клинических фенотипов с разным характером течения и прогнозом болезни [3].

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения. Критерии установления диагноза и состояния. Определение активности ЛКЛ в сухих пятнах крови является «золотым стандартом» диагностики этого заболевания. Выявление сниженной активности ЛКЛ позволяет подтвердить диагноз. Диагноз ДЛКЛ устанавливается на основании совокупности анамнестических и клинических данных, результатов лабораторных, инструментальных, морфологических методов исследований.

Лечение ДЛКЛ включает как патогенетическую терапию - назначение ФЗТ, так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с ДЛКЛ предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием врачей-гастроэнтерологов, врачей-педиатров/врачей-терапевтов, врачей-генетиков, врачей-диетологов, врачей-кардиологов и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания. 3.1 Патогенетическое лечение 3.1.1 Патогенетическое лечение при инфантильной форме ДЛКЛ (болезни Вольмана) Рекомендовано проведение ферментной заместительной терапии (ФЗТ) всем пациентам с установленным диагнозом БВ с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, регресса или стабилизации фиброза печени, устранения дислипидемии, уменьшения накопления эфиров холестерина в органах и тканях [21-25]. Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств– 2). Комментарии: Препаратом для ФЗТ является Себелипаза альфа**. В 1 мл раствора содержится себелипазы альфа** 2 мг. Это рекомбинантная форма человеческой лизосомной кислой липазы, производимая с использованием технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре куриного яйца. ФЗТ предназначена для восстановления уровня энзиматической активности, достаточного для гидролиза накопленных эфиров холестерина и для предотвращения их дальнейшего накопления. После введения себелипаза альфа** быстро выводится из системного кровотока и поглощается клетками, поступая в их лизосомы через маннозо-6-фосфатные рецепторы. Введение препарата осуществляется парентерально в виде внутривенных инфузий. Введение осуществляется через периферический венозный катетер (катетер периферический) или через порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый***), которые устанавливаются согласно методическим руководствам «Венозный доступ, 2019 (https://msestra.ru/download/file.php?id=4763) с использованием необходимых лекарственных средств. Порт-системы устанавливаются согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 31.12.2018 № 3053-р «Об утверждении перечня медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также перечня медицинских изделий, отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг»....

Атеросклероз, Гепатомегалия, Группа лизосомных болезней накопления, Дислипидемия, Задержка физического развития, Кальцификация надпочечников, Лизосомная кислая липаза, Микровезикулярный стеатоз, Себелипаза альфа, Синдром мальабсорбции, Синдром цитолиза, Фиброз печени, Цирроз печени.

АЛТ – аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза АпоВ – аполипопротеин В БНЭХ – болезнь накопления эфиров холестерина ГМГ-КоА – гидроксиметилглутарил-коэнзим А ДЛКЛ – дефицит лизосомной кислой липазы КИМ – комплекс интима медиа ЛКЛ – лизосомная кислая липаза ЛПНП – липопротеины низкой плотности ЛПВП – липопротеины высокой плотности ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности МРТ – магнитно-резонансная томография НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени НАСГ – неалкогольный стеатогепатит ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения ПОЛ – перекисное окисление липидов СРЭСБ – стериновый регуляторный элемент связывания белков ТГ – триглицериды ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток УДХК – урсодезоксихолевая кислота УЗДГ– ультразвуковая допплерография УЗИ – ультразвуковое исследование ФЗТ – ферментная заместительная терапия ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия ЭКГ – электрокардиограмма ЭХ – эфиры холестерина ЭХО-КГ– эхокардиография

Распространенность ДЛКЛ вариабельна в зависимости от факторов этнической принадлежности и географического положения. Считается, что частота ДЛКЛ составляет в среднем 1:40000-1:300000 живых новорожденных [3]. Частота встречаемости младенческой формы заболевания в 2-2,5 раза ниже и составляет 1 на 100 000-500 000 живорожденных новорожденных [5-7]. Исследования по изучению частоты встречаемости ДЛКЛ в России проводились в г. Москва. Данный показатель составил примерно 1:70 000 новорожденных [8].

ДЛКЛ представляет собой различные фенотипы от быстро прогрессирующей летальной младенческой формы и тяжелых детских вариантов с серьезными осложнениями, например, циррозом и печеночной недостаточностью в подростковом возрасте, до субклинических, мягких форм, проявляющихся в более старшем возрасте [3]. 1.6.1 Клиническая картина при инфантильной форме ДЛКЛ (болезни Вольмана) Инфантильная форма ДЛКЛ (болезнь Вольмана, БВ) — редкое быстро прогрессирующее заболевание, проявляющееся с первых месяцев жизни, приводящее к развитию печеночной недостаточности и летальному исходу в возрасте до 1 года [9]. Наиболее характерными признаками БВ являются гастроинтестинальные проявления, включающие рвоту, диарею и/или стеаторею. Часто выявляется увеличение объёма живота за счет вздутия кишечника, гепатомегалии и/или гепатоспленомегалии, а также потеря веса с развитием гипотрофии и, в тяжелых случаях, кахексии. Также характерны задержка роста и физического развития. Кроме того, для этих пациентов характерна интермиттирующая лихорадка, вялость, астения и гиперрефлексия [2, 9,10]. У пациентов развивается анемия и тромбоцитопения. Особенностью БВ является увеличение и кальцификация надпочечников, встречающаяся примерно в 50% случаев [2]. По данным визуализирующих методов, увеличенные надпочечники сохраняют свою полулунную или пирамидальную форму, по всей паренхиме их определяются точечные очаги кальцификации [11]. Отсутствие кальцификатов надпочечников не исключает диагноз. Для пациентов с БВ характерна неврологическая симптоматика, обусловленная печеночной энцефалопатией. При БВ возникает синдром мальабсорбции, связанный с недостатком жирных кислот, повреждением слизистой оболочки кишечника и проявляющийся разной степенью выраженности диареи, стеатореи, синдрома избыточного бактериального роста и метеоризма [3, 9]. Макроскопически печень значительно увеличена, желтого цвета с жирной поверхностью среза. Гепатоциты и клетки Купфера во всех зонах дольки содержат липидные вакуоли, что микроскопически соответствует мелкокапельной жировой дистрофии. В замороженных образцах при окраске суданом черным обнаруживаются липидные вакуоли, которые при оценке в поляризованном свете имеют вид красноватых кристаллов. Портальный и перипортальный фиброз часто прогрессирует в микронодулярный цирроз печени. При ультраструктурном исследовании в лизосомах выявляют накопления субстратов, имеющих...

При сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события: - отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев и сестер пробанда, близкородственный брак); - случаи внезапной детской смерти в семье; - задержка физического развития; - слабость, повышенная утомляемость; - гепатомегалия или гепатоспленомегалия; - диарея, боли в животе, стеаторея (при вовлеченности в патологический процесс кишечника); - носовые кровотечения; - желтушность кожных покровов; - асцит; - варикозное расширение вен пищевода (при развитии цирроза печени). Жалобы и анамнез также описаны в разделе «клиническая картина».

2.2.1 Физикальное обследование при инфантильной форме ДЛКЛ (болезни Вольмана) При осмотре необходимо обратить внимание на следующие основные клинические проявления: - увеличение размеров печени; - увеличение размеров селезенки; - увеличение размеров живота; - синдром мальабсорбции; - гипотрофия, вплоть до грубой задержки физического развития; - прогрессирующая задержка психомоторного развития, гиперрефлексия; - желтушность кожных покровов; - признаки печеночной недостаточности. 2.2.2 Физикальное обследование при болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ), с дебютом в возрасте старше 6 месяцев При осмотре необходимо обратить внимание на следующие клинические проявления: - увеличение размеров печени; - увеличение размеров селезенки. Подробно данные физикального обследования описаны в разделе «клиническая картина».

2.3.1 Лабораторные диагностические исследования при инфантильной форме ДЛКЛ (болезни Вольмана) Рекомендуется всем пациентам с подозрением на инфантильную форму ДЛКЛ (болезнь Вольмана) для верификации диагноза определение активности лизосомной кислой липазы в пятнах высушенной крови или лейкоцитах периферической крови. [17,18]. Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств – 3). Комментарий : Определение активности ЛКЛ в сухих пятнах крови позволяет подтвердить или опровергнуть диагноз ДЛКЛ и является «золотым стандартом» диагностики этого заболевания. Правила забора крови на карточку-фильтр приведены в Приложении А3. Рекомендуется пациентам, у которых выявлено резкое снижение активности ЛКЛ в крови проведение молекулярно-генетического исследования (выявление мутаций в гене LIPA ) с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне, возможности проведения пренатальной и преимплантационной диагностики в семье [3,15]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств– 5). Комментарии : Большинство пациентов с ДЛКЛ являются гомозиготами или компаунд-гетерозиготами по мутациям в кодирующей области гена LIPA. Вместе с тем, описаны интронные мутации и протяженные перестройки гена, не выявляемые при проведении стандартного генетического исследования. Патогенность выявленных редких и новых мутаций требует дополнительных доказательств. Поскольку в настоящее время гено-фенотипическая корреляция установлена только на уровне клинической формы ДЛКЛ (БВ, либо БНЭХ), но не прослеживается для отдельных фенотипических признаков, молекулярно-генетическое исследование применяется для подтверждения, а не установления диагноза ДЛКЛ. Выявление семейной мутации гена LIPA делает возможным обследование родственников пробанда, а также проведение пренатальной и преимплантационной диагностики. Рекомендуется всем пациентам с подозрением на инфантильную форму ДЛКЛ (болезнь Вольмана) проведение общего (клинического) анализа крови развернутого для выявления анемии, лейкопении, тромбоцитопении [9,13,15]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств– 5). Комментарии : В рамках общего (клинического) анализа крови развернутого необходимо: исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), просмотр...

2.4.1 Инструментальные диагностические исследования при инфантильной форме ДЛКЛ (болезни Вольмана) Рекомендуется всем пациентам с подозрением на БВ и после лабораторного подтверждения диагноза проведение ультразвукового исследования (УЗИ) брюшной полости (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)) и забрюшинного пространства (в т.ч., ультразвуковое исследование надпочечников), а также дуплексное сканирование сосудов печени (дуплексное сканирование сосудов гепатобилиарной зоны), дуплексное сканирование сосудов селезенки с целью контроля состояния внутренних органов [2, 9, 13, 15]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств– 5). Комментарии: УЗИ брюшной полости позволяют определить размеры печени и селезенки, определить диаметр воротной и селезеночной вен, наличие стеатоза, фиброза или цирроза печени, кальцификатов надпочечников. Частота проведения ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) и забрюшинного пространства (в т.ч., ультразвукового исследование надпочечников) диктуется состоянием пациента, но частота не реже 1 раза в месяц) Рекомендуется пациентам с БВ при наличии признаков портальной гипертензии, проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) с целью оценки состояния вен пищевода и желудка [15]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств– 5). Комментарии: проведение ЭГДС у пациентов с фиброзом печени, признаками портальной гипертензии необходимо для оценки степени варикозного расширения вен пищевода и угрозы кровотечения Не рекомендована биопсия печени в качестве рутинного метода для подтверждения диагноза БВ [15, 19]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств– 4). Комментарии: может проводиться с целью оценки состояния ткани печени, определения наличия и выраженности стеатоза, стадии фиброза. Макроскопически печень имеет яркий желто-оранжевый цвет; гистологическая картина характеризуется наличием микровезикулярного стеатоза, «пенистых» клетки Купфера, признаков фиброза и цирроза печени [13, 19]. Предпочтительно использование неинвазивных методик, например, эластографии печени (Эластометрии печени), магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости [39]. 2.4.2 Инструментальные диагностические исследования при болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ), с дебютом в возрасте старше 6 месяцев...

2.5.1 Иные диагностические исследования при инфантильной форме ДЛКЛ (болезни Вольмана) Рекомендуется в ведении пациентов с БВ на всех этапах использовать мультидисциплинарный подход в виду того, что заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [39, 42, 15]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств– 5) Комментарий: пациентов с БВ наблюдает врач-гастроэнтеролог и/или врач-педиатр при диагностике и далее не реже 1 раза в месяц, а также врач-генетик. Необходима консультация врача-диетолога с целью назначения низкожировой диеты, коррекции мальабсорбции (прекращение грудного вскармливания, подбор специализированной диеты с ограничением животных жиров, применение детской смеси с формулой триглицеридов со средней длиной цепи подбор специализированной диеты с ограничением животных жиров, а в ряде ситуаций и парентерального питания.) [2,15], консультация врача-кардиолога детского с целью оценки нарушений сердечно-сосудистой системы и терапии [2,13,15,20,26], врача - невролога с целью оценки нарушений нервной системы [14], консультация врача-трансплантолога при наличии показаний для проведения трансплантации печени. В жизнеугрожающих состояниях необходимо участие врача-анестезиолога-реаниматолога. Первичные и повторные консультации врачей иных специальностей, а также медицинского психолога показаны пациентам с БВ, имеющим нарушения функций других органов и систем. Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом БВ и наличием изменений в надпочечниках консультация врача-эндокринолога с целью оценки функции надпочечников и своевременного назначения гормонозаместительной терапии [15]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств– 5) 2.5.2 Иные диагностические исследования при болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ) Рекомендуется при ведении пациентов с БНЭХ на всех этапах использовать мультидисциплинарный подход в виду того, что заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [15, 38, 39, 42]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств– 5) Комментарий: пациентов с БНЭХ наблюдает врач-гастроэнтеролог,...

Пациентам с ДЛКЛ (БВ, БНЭХ) и членам их семей необходимы консультации психолога/медицинского психолога, поскольку заболевание носит прогрессирующий характер, нужно помочь пациенту «принять» диагноз, адаптировать его к жизни для максимальной реализации его способности к обучению и самостоятельной жизни в дальнейшем [15].

5.1 Профилактика Рекомендуется консультация врача-генетика после установления диагноза ДЛКЛ (БВ, БНЭХ) пациенту и/или его официальным представителям, с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики [15]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств– 5). Комментарий: Семьям с детьми с ДЛКЛ (БВ и БНЭХ) рекомендуется медико-генетическое консультирование с целью определения генетического риска. Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при ДЛКЛ (БВ, БНЭХ) для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. В семьях, где есть ребенок с ДЛКЛ, возможно проведение пренатальной и преимплантационной диагностики. Для этого родителей необходимо направить в специализированные диагностические лаборатории и медицинские центры. Пренатальная диагностика ДЛКЛ Рекомендуется проведение пренатальной диагностики для любой последующей беременности в семьях, отягощенных хотя бы одним случаем ДЛКЛ (БВ, БНЭХ), но в случае легких форм болезни, решение о ее проведении должно быть принято после подробного обсуждения с семьей всех рисков [15]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств– 5). Комментарий: пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими или биохимическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11 неделе беременности и/или клеток амниотической жидкости, плодной крови на 20-22 неделе беременности. 5.2 Диспансерное наблюдение 5.2.1 Диспансерное наблюдение у пациентов с БВ Рекомендован анализ крови биохимический общетерапевтический (Исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности, альбумина, общего билирубина, билирубина связанного (конъюгированного), билирубина свободного (неконъюгированного), триглицеридов, холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы в крови, гамма-глютамилтрансферазы в крови) пациентам с БВ в процессе динамического наблюдения для определения функционального состояния печени, которая является одним из органов-мишеней при БВ, и выявления дислипидемии в крови. [15,16]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств– 5) Комментарии : для пациентов с БВ характерно значительное повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ),...

Показания для плановой госпитализации: - проведение диагностики и лечения, требующих круглосуточного медицинского наблюдения; - состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения; - состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения; - отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационар замещающих условиях; - необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума). Показания для экстренной госпитализации: - острые заболевания; - обострения хронических болезней; - отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии (в том числе побочные реакции, происходящие в процессе инфузии или в течение суток проведения инфузии ФЗТ, и другие угрожающие жизни острые состояния), а также круглосуточного медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения. Показания к выписке пациента из медицинской организации: - отсутствие угрозы жизни пациента; - отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения; - стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию; - отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию; - необходимости перевода пациента в другую больницу или учреждение социального обеспечения. Принципы организации медицинской помощи пациентам с ДЛКЛ Постановка диагноза ДЛКЛ ставит много вопросов перед родственниками пациента и перед специалистами, работающими с такими пациентами. Многочисленные проблемы, возникающие при обнаружении и развитии заболевания, для решения которых требуется грамотная организация процесса помощи при участии мультидисциплинарной команды специалистов и соблюдение основных принципов и подходов к ее оказанию. Данные принципы должны соблюдаться на любом этапе оказания медицинской помощи, как в момент постановки диагноза, так и на любом этапе наблюдения пациента. 1) Пациент и его представители должны получать полную информацию о заболевании, его течении, патогенезе, прогнозах, осложнениях и методах возможной терапии. 2) Диагноз ДЛКЛ подразумевает...

Прогноз при БНЭХ зависит от возраста манифестации заболевания и выраженности клинических проявлений. Своевременная диагностика и назначение патогенетической терапии на ранних стадиях заболевания определяет благоприятный прогноз и улучшает качество жизни детей с БНЭХ, предотвращая развитие цирроза печени. При инфантильной форме ДЛКЛ (болезни Вольмана) без проведения ФЗТ прогноз неблагоприятный (летальный исход в возрасте до 6 месяцев).

при оказании специализированной медицинской помощи Критерии качества при БВ № Критерии качества Оценка выполнения 1. Выполнено определение активности лизосомной кислой липазы в пятнах высушенной крови или лейкоцитах периферической крови и/или молекулярно-генетическое исследование (выявление мутаций в гене LIPA ) (при постановке диагноза) Да/ Нет 2. Назначена ферментная заместительная терапия препаратом себелипаза альфа** при отсутствии противопоказаний Да/ Нет 3. Выполнено ультразвуковое исследования органов брюшной полости (комплексное) и дуплексное сканирование сосудов печени Да/ Нет 4. Выполнено ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)) и забрюшинного пространства (в т.ч., ультразвуковое исследование надпочечников) Да/ Нет 5. Проведена консультация врача-генетика Да/ Нет 6. Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня холестерина, холестерина липопротеинов высокой плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, общего белка, альбумина, общего билирубина, билирубина связанного (конъюгированного), билирубина свободного (неконъюгированного), определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глютамилтрансферазы при диагностике и в процессе диспансерного наблюдения Да/ Нет Критерии качества при БНЭХ № Критерии качества Оценка выполнения 1. Выполнено определение активности лизосомной кислой липазы в пятнах высушенной крови или лейкоцитах периферической крови и/или молекулярно-генетическое исследование (выявление мутаций в гене LIPA ,) (при постановке диагноза) Да/ Нет 2. Назначена ферментная заместительная терапия препаратом себелипаза альфа при отсутствии противопоказаний Да/ Нет 3. Выполнена регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) каждые 1-2 года Да/ Нет 4. Выполнено проведение эхокардиографии (ЭХО-КГ) каждые 1-2 года Да/ Нет 5. Выполнено проведение ультразвукового исследования (УЗИ) брюшной полости (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)) и забрюшинного пространства, дуплексного сканирования сосудов печени (дуплексное сканирование сосудов гепатобилиарной зоны), дуплексного сканирования сосудов селезенки Да/ Нет 6. Проведена консультация врача-генетика Да/ Нет 8. Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня холестерина, холестерина липопротеинов...

• 1. Анисимова Инга Вадимовна, к.м.н., заведующая отделом организации медицинской помощи-врач-генетик ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков. 2. Албегова Марина Бечербиевна, к.м.н., заведующая консультативно-педиатрическим отделением отдела Педиатрии ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. Ак. В.И. Кулакова» 3. Багаева Мадлена Энверовна, к.м.н., старший научный сотрудник отделения педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетотерапии Клиники ФГБУН "ФИЦ питания и биотехнологии" 4. Байдакова Галина Викторовна , к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков. 5. Баранов Александр Александрович , академик РАН, профессор, д.м.н., Почетный Президент Союза педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, главный внештатный специалист педиатр Минздрава России. 6. Вашакмадзе Нато Джумберовна, д.м.н., заведующая отделом редких болезней НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, член Союза педиатров России 7. Вишнева Елена Александровна , д.м.н., заместитель руководителя по науке НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России 8. Гундобина Ольга Станиславовна, к.м.н., врач- гастроэнтеролог НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ФГБУЗ ЦКБ РАН, член Союза педиатров России 9. Дегтярева Анна Владимировна , д.м.н., профессор, заведующая отделом педиатрии, ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. Ак. В.И. Кулакова», профессор кафедры неонатологии Института здоровья детей ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" Минздрава России (Сеченовский университет). 10. Ежов Марат Владиславович , д.м.н., профессор, главный научный сотрудник отдела проблем атеросклероза НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦК» МЗ РФ 11. Жаркова Мария Сергеевна , к. м. н., заведующая отделением гепатологии клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии им. В.Х. Василенко, Университетская Клиническая Больница №2, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) 12. Журкова Наталия...

Настоящие рекомендации предназначены для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи. Настоящие рекомендации устанавливают виды, объем и индикаторы качества медицинской помощи пациентам при ДЛКЛ и были рассмотрены 1-2 июня 2018 года в рамках Научно-практического конгресса «Орфанные болезни» в Москве. Клинические рекомендации созданы на основании систематического обзора литературы 1992-2019 гг. Medline (Pubmed version), Embase (Dialog version) и Cochrane Library databases современных международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению пациентов с метаболическими болезнями. Дефицит лизосомной кислой липазы относятся к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролированных исследований и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия. Оценка качества доказательств и силы рекомендаций применения медицинских технологий проводилась в соответствии с унифицированной шкалой, приведенной в таблицах 1-3. Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: 1. Врачи общей врачебной практики (семейные врачи); 2. Врачи-педиатры; 3. Врачи-гастроэнтерологи; 4. Врачи-терапевты; 5. Врачи-генетики; 6. Врачи-лабораторные генетики; 7. Врачи-кардиологи; 8. Врачи-детские кардиологи; 9. Врачи-неврологи; 10. Врачи-рентгенологи; 11. Врачи функциональной диагностики; 12. Медицинские психологи; 13. Студенты медицинских ВУЗов; 14. Обучающиеся в ординатуре. Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3...

Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (N 323-ФЗ от 21.11.2011). Приказ Минздрава России от 21.04.2022 N 274н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями". Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. N 366н "Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи" Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 12 ноября 2012 г. № 906н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю "гастроэнтерология" Информация о лекарственных средствах: https://grls.rosminzdrav.ru/ Основные нормативно-правовые акты, регулирующие оказание паллиативной медицинской помощи Федеральный закон "О внесении изменений в Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" по вопросам оказания паллиативной медицинской помощи" от 06.03.2019 № 18-ФЗ. Приказ Минздрава России № 345н, Минтруда России от 31.05.2019 № 372н «Об утверждении положения об организации оказания паллиативной медицинской помощи, включая порядок взаимодействия медицинских организаций, организаций социального обслуживания и общественных объединений, иных некоммерческих организаций, осуществляющих свою деятельность в сфере охраны здоровья». Приказ Минздрава России № 348н от 31 мая 2019 года «Об утверждении перечня медицинских изделий, предназначенных для поддержания органов и систем организма человека, предоставляемых для использования на дому». Приказ Минздрава России № 505н от 10 июля 2019 года «Об утверждении Порядка передачи от медицинской организации пациенту (его законному представителю) медицинских изделий, предназначенных для поддержания функций органов и систем организма человека, для использования на дому при оказании паллиативной медицинской помощи». Прочие нормативно-правовые документы, с учетом которых разработаны клинические рекомендации: Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (Собрание законодательства Российской Федерации, 2011 г., № 48, ст. 6724); Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье (МКБ – 10); Приказ МЗ РФ от 20 декабря 2012г. № 1183н «Об утверждении номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников»; Приказ Минздрава России № 103н от 28.02.2019 г. «Об...

Почему возникает заболевание? ДЛКЛ — наследственное заболевание и связано с поломками (мутациями) в гене LIPA . Гены представляют собой последовательность ДНК и в них записаны инструкции по «приготовлению» белков или РНК (рибонуклеиновая кислота). Гены находятся в хромосомах. У человека 23 пары хромосом, одну из хромосом с соответствующим набором генов он наследует от матери, вторую от отца. Среди хромосом еще есть две особые хромосомы, которые определяют пол ребенка — у девочек две Х-хромосомы, а у мальчиков одна Х и одна У-хромосомы. Ген LIPA находится на 10 хромосоме. ДЛКЛ наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что оба родителя являются носителями мутации, но не болеют, т.к. у них есть вторая копия здорового гена. Ребенок с ДЛКЛ наследует одну копию “больного” гена от отца и одну— от матери. Заболевание проявляется только в случае наличия двух копий поврежденного гена. Риск рождения ребенка с ДЛКЛ в данном случае составляет 25%. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. Носитель болезни наследует только одну копию либо от отца, либо от матери. Они не болеют и никаких признаков болезни у них нет. Что нарушается в метаболизме при ДЛКЛ? При ДЛКЛ фермент лизосомная кислая липаза (ЛКЛ) не работает, что приводит к накоплению в особых клеточных органеллах, называемых лизосомами, таких крупных молекул как триглицериды и эфиры холестерина. В норме триглицериды и эфиры холестерина расщепляются в лизосомах, а образующиеся жирные кислоты и холестерин усваиваются организмом для строительства новых клеток и для пополнения энергии. У пациентов с ДЛКЛ из-за недостатка активности ЛКЛ клетки настолько переполняются нерасщеплёнными молекулами, что они перестают выполнять свои функции. Больше всего таких нефункционирующих клеток находится в печени, селезенке, стенках кровеносных сосудов, надпочечниках, но поражаются также и другие органы и ткани. Со временем, например, печень, значительно увеличивается в размерах, перестает функционировать, после чего орган зарастает соединительной тканью с переходом в цирроз. А повышение уровня холестерина в крови сопряжено с повышенным риском заболеваний сердца, а также рядом других заболеваний, вызванных нарушением проходимости артерий. Как проявляется ДЛКЛ? Впервые описанные М. Вольманом как отдельные заболевания, инфантильная форма ДЛКЛ (болезнь Вольмана) (в 1956 году) и болезнь накопления эфиров холестерина...