Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона)

Хелатирующая терапия (медьхелатирующая терапия) — способ лечения, заключающийся во введении препаратов, связывающих и выводящих из организма ионы тяжёлых металлов (например, меди).

Болезнь Вильсона (БВ) (синонимы: болезнь Вильсона-Коновалова, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) — редкое тяжёлое наследственное мультисистемное заболевание, проявляющееся преимущественно печёночными, неврологическими и психиатрическими нарушениями вследствие чрезмерного отложения меди в органах и тканях [1]. Это заболевание относится к числу трудно диагностируемых в связи с длительным латентным течением и полиморфизмом клинической симптоматики. БВ может клинически манифестировать как в детском и подростковом, так и в более старшем возрасте. При отсутствии медь-элиминирующей терапии это заболевание является фатальным.

БВ развивается при наличии у человека патогенных вариантов в компаунд-гетерозиготном (чаще) или гомозиготном (реже) состоянии в гене АТР7В, который располагается на длинном плече 13 хромосомы (13q14.3-q21.1) и состоит из 21 экзона и 20 интронов (общая геномная длина гена составляет около 80 тысяч пар оснований). Ген ATP7B кодирует одноимённый медь-транспортирующий белок из группы АТФаз Р-типа, который располагается в транс-Гольджи аппарате. Дисфункции белка ATP7B вследствие мутации в гене ATP7B сопровождаются нарушением выведения меди с желчью и накоплением её сначала в печени, а затем в других тканях, особенно в центральной нервной системе, почках или роговице. Следствием дисфункции белка-переносчика ATP7B также является нарушение переноса меди из apo- в холоцерулоплазмин (основной циркулирующий переносчик меди в организме человека), что приводит к нестабильности белка и снижению доступности меди для клеточных метаболических процессов [153, 154]. Наиболее высокая экспрессия гена ATP7B наблюдается в печени, однако он также экспрессируется в почках, плаценте, молочных железах, головном мозге и лёгких. Тип наследования БВ аутосомно-рецессивный. К настоящему времени в гене АТР7В описано более 700 патогенных вариантов [88], большая часть из которых являются миссенс, однако нонсенс, инсерции/делеции и мутации сайтов сплайсинга также встречаются [13, 14]. Наиболее распространённым патогенным вариантом в гене АТР7В среди европеоидной расы является H1069Q. Около 50–80% пациентов с БВ, проживающих в странах Центральной, Восточной и Северной Европы являются носителями, по крайней мере, одного аллеля с таким вариантом. По данным ряда исследователей, в России среди пациентов с подтверждённым диагнозом БВ доля больных с вариантом H1069Q в гетерозиготном состоянии составляет 50%, а доля пациентов с этим вариантом в гомозиготном состоянии — 26,3% [17]. В настоящее время чётких корреляций между патогенными вариантами и фенотипами БВ неизвестно. Медь является важным микроэлементом и кофактором нескольких ферментов, по своему общему содержанию в теле человека занимает третье место среди переходных металлов, незаменимых для организма. Она регулирует клеточные процессы, а также является регулятором клеточных сигнальных путей, участвует во многих физиологических процессах, включая энергетический обмен, антиоксидантную защиту и обмен железа. Медьсодержащие металлотионины включают супероксиддисмутазу Cu/Zn, цитохромоксидазу, бета-гидроксилазу допамин и лизилоксидазу, последняя играет важную роль в сшивании коллагена во внеклеточном матриксе и соединительной ткани [155, 156]. Физиологическая потребность в меди для взрослых составляет от 0,9 до 1,7 мг/сутки, для детей в зависимости от возрастной группы — от 0,5 до 1,0 мг/сут [18, 155]. Верхний допустимый уровень потребления составляет 5 мг/сут. В организм медь поступает в основном с пищей. Поступающее в организм количество меди превышает количество, необходимое организму, она обычно выводится с желчью для поддержания гомеостаза меди. Всасыванию в проксимальных отделах тонкой кишки подвергается от 20% (при потреблении более 5 мг/сут) до 50% (при потреблении менее 1 мг/сут) меди, остальное экскретируется с фекальными массами. В крови всосавшаяся медь связывается с альбумином и транскупреином и транспортируется через портальную вену в печень [155]. Наиболее богаты медью печень, моллюски, крабы, креветки, устрицы,...

Клиническая картина БВ характеризуется большим полиморфизмом в отношении как неврологических, так и соматических проявлений. Это нашло своё отражение в различных классификациях заболевания [26, 27]. В настоящее время чаще всего используется классификация БВ, в основе которой лежит клинико-патоморфологический принцип [28]. Выделяют следующие формы БВ. Бессимптомная форма (около 10% случаев): клинических проявлений нет, диагноз установлен до проявления симптомов. Абдоминальная (печёночная) форма (около 40% случаев): раннее начало, преимущественно с острой печёночной недостаточности или признаков хронической печёночной недостаточности; фульминантная печёночная недостаточность, цирроз печени. Церебральная (неврологическая) форма (около 40–50% случаев): характерны разнообразные экстрапирамидные нарушения (тремор конечностей и головы, дистония, мозжечковая атаксия, паркинсонизм, нарушение почерка, дизартрия, мышечная ригидность, хорея, атетоз), психические нарушения (депрессия, раздражительность, расторможенность поведения, психотические эпизоды). Смешанная форма: сочетание неврологических и печёночных проявлений.

Критериями установления диагноза БВ являются: – снижение уровня церулоплазмина, меди в сыворотке крови, – Кумбс-негативная гемолитическая анемия, – повышение содержания меди в биоптатах печени, – повышение экскреции меди с мочой, – наличие кольца Кайзера-Флейшера, – признаки поражения ЦНС и / или изменения на МРТ, – выявленные патогенные варианты в гене АТР7В в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии. Критерии оцениваются по диагностической оценочной шкале, основанной на всех доступных методах обследования, утверждённой на 8-м Международном собрании по болезни Вильсона в Лейпциге в 2001 г. — так называемой «Лейпцигской шкале» [26] (см. Приложение Г1). Диагноз считается установленным при наборе 4 и более баллов. Скрининг на БВ должен проводиться у взрослых и детей старше 1 года, имеющих необъяснимое повышение сывороточных печёночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), проявления острой печёночной недостаточности, хронического гепатита, цирроза печени, неврологических или психопатологических нарушений неустановленной этиологии, Кумбс-негативной гемолитической анемии, отягощённый семейный анамнез по БВ. Диагностика БВ базируется на комбинации клинических симптомов, данных лабораторного обследования и молекулярно-генетического тестирования [3, 4, 31, 152]. При наличии колец Кайзера-Флейшера, снижения концентрации церулоплазмина менее 10 мг/дл и повышения суточной экскреции меди с мочой диагноз БВ не вызывает сомнений. Однако в ряде случаев клинические симптомы могут отсутствовать или быть неспецифичными, а лабораторные данные могу находиться в пределах нормальных значений, что затрудняет скрининговую диагностику БВ и требует дальнейшего углублённого обследования пациентов с проведением молекулярно-генетического тестирования для выявления патогенных вариантов в гене АТР7В и, при необходимости, пункционной биопсии печени с количественной оценкой меди в биоптатах (Приложение А3.3, Приложение А3.4) [4, 12].

3.1 Консервативное лечение Стратегии лечения БВ направлены на снижение содержания меди в организме. Обычно это достигается за счет снижения потребления меди с пищей, уменьшения всасывания меди из желудочно-кишечного тракта за счет использования солей цинка, и/или увеличения выведения меди с мочой за счет использования хелатирующих веществ, включая D-пеницилламин и триентин. Ограничение потребления меди в рационе не может предотвратить ее накопление, однако следует избегать чрезмерного потребления продуктов, богатых медью, до исчезновения симптомов и устранения биохимических нарушений. Целью лечения является либо увеличение выведения меди с мочой или калом, либо блокирование всасывания меди в кишечнике. Лечение следует начинать после установления диагноза [31]. 3.1.1 Диетотерапия Рекомендовано назначение элиминационной диеты — ограничение употребления продуктов, богатых медью, до наступления ремиссии симптомов и нормализации функции печени всем пациентам, в том числе, получающим хелатирующую терапию с целью ограничения поступления меди в организм и предотвращения её токсических эффектов [12, 31]. (УУР – C, УДД – 5) Комментарии: ограничиваются продукты с высоким содержанием меди (печень, креветки, орехи, шоколад, грибы). Как минимум, в течение первого года лечения, используется свободная от меди вода, при необходимости устанавливаются очистительные фильтры для контроля содержания меди в водопроводной воде, т.к. при её доставке могут использоваться медные трубы. Запрещается использовать медную посуду для приготовления и хранения пищи. Необходимо избегать приёма витаминных и минеральных препаратов, содержащих медь. Диетические рекомендации приводят к замедлению прогрессирования заболевания, однако не могут использоваться как единственная линия терапии. Диетические рекомендации представлены в Приложении А3.4. Основным методом лечения БВ является медьэлиминирующая терапия, а при резистентности к медикаментозному лечению проводится трансплантация печени. Весь период лечения можно разбить на начальную фазу и фазу поддерживающей терапии. Критерием перехода на поддерживающую терапию является регресс клинических проявлений ( исчезновение асцита, желтухи, нормализация менструального цикла, регресс колец Кайзера-Флейшера, стойкая нормализация биохимических показателей в т. ч. обмена меди, «печёночных» ферментов и функции печени. Начальная фаза назначения...

5.1 Профилактика Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика семьям c пациентам с диагнозом БВ для разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики [3, 4, 31, 48]. (УУР – С, УДД – 5) Вакцинопрофилактика Вакцинация должна проводится в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок и общими подходами к вакцинопрофилактике. БВ не является противопоказанием к проведению вакцинации [115, 116]. Рекомендована вакцинация против гепатита А и гепатита В с целью предотвращения данных заболеваний, учитывая наличие поражений печени в рамках основной патологии [117]. (УУР – C, УДД – 5) Комментарий: вакцинация проводится согласно инструкции по применению препарата. Рекомендована , при возможности, вакцинация против иных потенциально опасных для жизни интеркуррентных инфекций с целью предотвращения данных заболеваний, учитывая наличие поражений печени в рамках основной патологии [146]. (УУР – C, УДД – 5) Комментарий: например, против ветряной оспы, пневмококковой инфекции [146]. 5.2 Диспансерное наблюдение Рекомендовано в процессе комплексного лечения пациентов с БВ осуществлять контроль показателей общего (клинического) анализа крови развёрнутого, анализа крови биохимического общетерапевтического (определение активности аланинаминотрансферазы в крови, активности аспартатаминотрансферазы в крови, уровня общего билирубина в крови, уровень билирубина связанного (конъюгированного) в крови, липидограммы (исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня липопротеинов в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, исследование уровня триглицеридов в крови), определение активности щелочной фосфатазы в крови, гамма-глютамилтрансферазы в крови, а также проведение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза): определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме и международного нормализованного отношения (MHO) не реже 1 раза в 6-12 месяцев в период ремиссии или чаще по показаниям [3, 4, 12, 31, 44, 100, 92]. (УУР – С, УДД – 4) Комментарии: В среднем, контроль терапии проводят 2р/мес на протяжении первого года терапии, далее — ежегодно [100, 92]. Исследование липидограммы более актуально для взрослых пациентов. Контроль лечения детям проводится обычно чаще: в среднем 1 раз в неделю на этапе старта терапии (в первый...

АЛТ — аланинаминотрансфераза АСТ — аспарагинаминотрансфераза АТФаза — аденозинтрифосфатаза БВ — болезнь Вильсона ГГТ — гамма-глутамилтрансфераза МНО — международное нормализованное отношение ОТП — ортотопическая трансплантация печени ПИ — протромбиновый индекс УЗИ — ультразвуковое исследование ЩФ — щелочная фосфатаза МРТ — магнитно-резонансная томография ЭЭГ — электроэнцефалография ЦНС — центральная нервная система

Болезнь Вильсона является редким (орфанным) заболеванием, хотя показатели распространённости варьируют в зависимости от исследования. По данным ряда исследований, её распространённость составляет около 1 случая на 7 000–10 000 населения, в то время как частота гетерозиготного носительства патогенных вариантов в ATP7B составляет около 1:40 [20, 21]. Наиболее часто указывается распространённость 1:30,000 [21, 22, 23, 24, 140]. Более поздние исследования из Китая [141] и Франции [142] свидетельствуют о более низкой распространенности 1: 56,000 и 1:66,000, соответственно. По данным анализа федерального регистра орфанных заболеваний, в России в 2014 и 2015 гг. было зарегистрировано всего 572 и 602 пациента с диагнозом БВ, что составило 0,39 и 0,41 на 100 000 населения соответственно (из них детей 16,9%) [25]. Реальная распространенность заболевания предполагается более высокой. Хотя в гене ATP7B было обнаружено, что более 700 мутаций вызывают БВ, миссенс-мутация H1069Q является наиболее распространенной (50-80%) среди населения Европы и Америки, в то время как мутация R778L более распространена (14-49%) в странах Дальневосточной Азии. Данных о клинической распространенности БВ нет, но глобальная генетическая распространенность оценивается примерно в 1:7026. Согласно прогнозам, гетерозиготность в Великобритании составит 2,5% от общей численности населения. По опубликованным данным базы данных Euro Wilson, с 2005 по 2009 год было зарегистрировано 415 новых случаев, причем примерно половина из них были моложе 18 лет [20]. Значительное несоответствие между количеством клинически выявленных БВ и предполагаемой генетической распространенностью может быть связано с генетической фенотипической гетерогенностью и/или низкой частотой диагностики, особенно в педиатрической возрастной группе, когда у детей наблюдаются едва заметные нейропсихиатрические признаки и симптомы, но БВ не учитывается при дифференциальной диагностике. В этом обзоре будут рассмотрены новые достижения в диагностике и лечении БВ и основное внимание будет уделено нейропсихиатрическим признакам и симптомам у детей с БВ. В России среди пациентов с подтверждённым диагнозом БВ доля больных с вариантом H1069Q в гетерозиготном состоянии составляет 50%, а доля пациентов с этим вариантом в гомозиготном состоянии — 26,3% [17].

Клиническая картина БВ характеризуется многообразием симптомов и манифестирует в возрасте от 3 до 74 лет (средний возраст 13,2 года) [29, 30, 31]. Симптомы заболевания редко появляются в возрасте до 3 лет [2, 7]. Симптомы в возрасте до 3 лет являются необычными, поскольку для развития токсикоза медью в организме требуется время. У большинства детей наблюдается явное заболевание печени, хотя у них уже могут присутствовать скрытые неврологические проявления. У детей чаще всего наблюдаются печеночные проявления заболевания, хотя у некоторых (4-6%) они могут сопровождаться незначительными неврологическими симптомами. У пациентов старшего возраста (подростков и взрослых) часто наблюдаются нервно-психические проявления с поражением печени или без него. И диагноз БВ, даже при отсутствии заболеваний печени, не следует упускать из виду. Развёрнутая клиническая картина БВ обусловлена избыточным накоплением меди в различных органах и тканях и преимущественно проявляется симптомами поражения печени, центральной нервной системы, глаз, реже почек, костей, сердца, желёз внутренней секреции [31, 154, 155, 159, 160]. Неврологическая симптоматика БВ манифестирует позже, чем поражение печени, в большинстве случаев на втором–третьем десятилетии жизни, но может проявляться и в детском возрасте до 10 лет [32, 33]. Неврологические проявления БВ, преимущественно экстрапирамидные, могут развиваться незаметно или стремительно, и тяжесть симптомов часто колеблется, иногда в течение одного и того же дня. Несмотря на то, что неврологические нарушения чаще встречаются у взрослых, они были описаны и в раннем детском возрасте и могут также развиться у пациентов с БВ с заболеваниями печени, которые не придерживаются диеты [161]. Наиболее часто клиническая картина включает в себя дистонию (до 69%), атаксию (до 30%), постурально-кинетический и интенционный тремор (до 90%), паркинсонизм (до 62%), сопровождающиеся на более поздних стадиях слюнотечением, дизартрией и дисфагией; реже наблюдаются хорея (16%), атетоз (14%), эпилепсия (6%) и др. [3, 32, 89]. Другие распространенные неврологические проявления включают брадикинезию, гримасничание лица, дистонию, тремор, ригидность, преднамеренный тремор, недержание мочи, гиперрефлексию и когнитивные нарушения [160]. Дистония при БВ может затрагивать разные части тела. По мере прогрессирования болезни в случае отсутствия лечения фокальная или...

Пациенты с БВ могут предъявлять жалобы на симптомы поражения желудочно-кишечного тракта («гепатологические») и центральной нервной системы. В случае манифестации с поражения печени жалобы пациентов могут включать рвоту, общую слабость, увеличение живота (за счёт асцита), отёчность ног, желтушность и зуд кожи. При церебральной форме болезни пациенты в первую очередь обращают внимание на тремор, скованность мышц, проблемы с речью, изменения личности, тревожность, также могут отмечаться слуховые и зрительные галлюцинации [29, 31]. При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на: − отягощённый семейный анамнез (наличие в семье пациента с подтверждённым диагнозом БВ); − голубое окрашивание ногтевых лунок, гиперпигментация кожи ног; − рецидивирующую желтуху, асцит; − слюнотечение; − двигательные расстройства: тремор, плохую координацию, нарушения мелкой моторики, дистонию, паркинсонизма (маскообразное лицо, мышечная ригидность, брадикинезия, нарушение походки), псевдобульбарный синдром; − психиатрические расстройства в виде депрессии, невроза, тревожности, снижения интеллекта.

При осмотре необходимо обратить внимание на основные физикальные проявления: - желтушность склер и кожного покрова, незначительная или умеренная гепатомегалия, спленомегалия; - кольцо Кайзера-Флейшера; - наличия отеков, асцита; - наличие телеангиэктазий, расширения вен передней брюшной стенки, пальмарной эритемы; - двигательные нарушения (тремор, паркинсонизм, хорея, дистония, атаксия), слюнотечение, дизартрия, дисфагия; - психиатрические симптомы заболевания: депрессия, тревожные расстройства, расторможенное поведение, когнитивные нарушения, изменения личности, психоз. Для точной визуализации колец Кайзера-Флейшера необходимо провести биомикроскопию глаза врачом-офтальмологом. Отсутствие данного признака не исключает диагноз БВ, в том числе у пациентов с выраженной неврологической симптоматикой. Пациенту с подозрением на БВ необходимо провести неврологический осмотр, обращая внимание на наличие экстрапирамидных нарушений. Следует оценить наличие, вид и характер тремора, оценить тонус мышц, обратить внимание на наличие брадикинезии, псевдобульбарных нарушений, оценить мозжечковые функции и походку [89].

С целью своевременного выявления анемии, лейкопении, тромбоцитопении всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развёрнутого [3, 31, 42, 44]. (УУР – С, УДД – 5) Комментарий: Лейко- и тромбоцитопения являются проявлением гиперспленизма у пациентов с БВ на стадии цирроза печени. Кроме того, они могут развиваться на фоне терапии пеницилламином**. В ряде случаев при манифестации БВ выявляется острый гемолиз, возникающий в рамках проявлений основного заболевания, или спровоцированный инфекцией или приёмом лекарственных препаратов. Гемолиз является проявлением токсического действия меди при БВ. Также исследование проводится для контроля терапевтического эффекта и предупреждения нежелательных реакций от лекарственной терапии (см. разделы «3.1.2 Медикаментозная терапия» и «5.2 Диспансерное наблюдение») Всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (определение активности аланинаминотрансферазы в крови, активности аспартатаминотрансферазы в крови, уровня общего билирубина в крови, уровень билирубина связанного (конъюгированного) в крови, анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический (исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня липопротеинов в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, исследование уровня триглицеридов в крови), определение активности щелочной фосфатазы в крови, гамма-глютамилтрансферазы в крови, исследование уровня общего белка в крови, исследование альбумина в крови) для подтверждения или исключения печёночной недостаточности [96, 97]. (УУР – С, УДД – 4) Комментарий: при остром течении БВ с печёночной недостаточностью отмечается повышение уровня общего билирубина (>300 мкмоль/л, >17,5 мг/дл) с умеренным повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) (100–500 Ед/л), низким уровнем активности щелочной фосфатазы ( 2,2. Комбинация указанных индексов имеет высокую диагностическую чувствительность и специфичность при жизнеугрожающем патологическом состоянии [46]. Всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется определение уровня креатинина в крови, уровня мочевины и мочевой кислоты в крови для подтверждения или исключения почечной недостаточности [93, 143, 144]. (УУР – B, УДД – 3) Всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется...

Всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) печени, желчного пузыря и протоков, селезёнки (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)) с целью диагностики поражений гепатобилиарной системы [56, 57]. (УУР – C, УДД – 5) Комментарий: по данным УЗИ может быть выявлена гепатомегалия с диффузными изменениями паренхимы печени в виде гиперэхогенности и мелкоочаговой диффузной неоднородности. При наличии цирроза в паренхиме визуализируются узлы регенерации, увеличение селезёнки, расширение ствола воротной и селезёночной вен, при цветовом допплеровском картировании — признаки портальной гипертензии. Изменения на УЗИ не являются специфичными для БВ, поэтому данное исследование не имеет диагностического значения, но может быть полезно для неинвазивной оценки структурных изменений в печени и мониторинга эффективности лечения. Рекомендуется проведение эластометрии печени с целью выявления цирроза печени у впервые диагностируемых пациентов и для оценки динамики фиброза печени на фоне проводимой терапии [58]. (УУР – В, УДД – 2) Комментарий: исследование целесообразно для неинвазивной оценки выраженности фиброза печени при БВ. Нельзя полностью полагаться на результаты измерений, если они расходятся с клиническими данными. Всем пациентам с неврологической симптоматикой, характерной для БВ, рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с целью выявления патологических изменений в головном мозге [4, 60, 92, 131, 132]. (УУР – В, УДД – 3) Комментарий: Изменения при МРТ головного мозга выявляются у 90% пациентов с БВ с неврологической симптоматикой, у 40–70% с абдоминальной формой БВ и у 20 % пациентов с бессимптомной формой [89]. Отсутствие визуализационных изменений у пациентов с признаками поражения ЦНС не исключает диагноз БВ. Наиболее часто при МРТ головного мозга выявляются симметричное двустороннее повышение интенсивности сигнала на Т2-взвешенных изображениях от базальных ядер (хвостатое ядро, скорлупа и бледный шар), таламусов, среднего мозга (симптом «морды гигантской панды») и моста. По мере прогрессирования заболевания выявляются признаки диффузного атрофического процесса головного мозга с равномерным расширением субарахноидальных пространств и желудочковой системы [19, 98, 99]. Изменения МР-сигнала от структур головного мозга могут отсутствовать у 7–17% детей со...

При нормальном содержании церулоплазмина в крови и незначительном повышении экскреции меди с мочой с целью дифференциальной диагностики, а также для определения стадии поражения печени рекомендовано проведение пункционной биопсии печени (чрескожная биопсия печени, биопсия печени под контролем ультразвукового исследования) с окраской на медь и количественным определением содержания меди в ткани печени (Чрескожная биопсия печени, Биопсия печени под контролем ультразвукового исследования) с количественным определением содержания меди в ткани печени и гистологическим исследованием биоптата (Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала пункционной биопсии печени) с целью установления диагноза [3, 31]. (УУР – C, УДД – 5) Комментарий: Может применяться при спорных результатах молекулярно-генетического исследования! Образец биоптата должен быть не менее 1 см в длину [3, 4, 31]. Содержание меди в ткани печени >250 мкг/г (4 мкмоль/г) сухого веса является доказательством наличия БВ. Снижение диагностического порога до 70–250 мкг/г (1,2-4 мкмоль/г) повышает чувствительность метода с 83% до 96,5%, в то время как специфичность остаётся достаточно высокой — 95,4% и 98,6% соответственно [63]. Главная проблема данного метода — неравномерное распределение меди в ткани печени, из-за чего результаты анализа могут быть занижены при ошибке в заборе образца, что следует учитывать при интерпретации результатов [3, 4, 40, 63, 64, 65]. Концентрация меди в печени может повышаться при длительно существующем холестазе, при синдромах идиопатического медного токсикоза и др. Морфологические изменения печени при БВ не являются патогномоничными и включают в себя на ранних стадиях признаки жировой инфильтрации гепатоцитов (крупнокапельной и мелкокапельной), гликогеновой дегенерации ядер и фокальный гепатоцеллюлярный некроз, а также преобладание минимальной и низкой степени активности воспалительного процесса в сочетании с высокой долей выраженных фибротических изменений. Жировая дегенерация гепатоцитов при БВ, вероятно, связана с повреждением митохондрий вследствие окислительного стресса с последующим нарушением обмена липидов, а воспалительные проявления — с перекисным окислением липидов, образованием свободных радикалов и истощением запасов глютатиона в результате накопления избытка меди в гепатоцитах. Описаны гистологические изменения печёночной паренхимы по...

Медицинская реабилитация пациентов с БВ направлена на компенсацию нарушений функционирования, прежде всего признаков поражения центральной нервной системы. Она включает в себя лечебную физкультуру при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, лечебную физкультуру с использованием аппаратов и тренажеров при заболеваниях ЦНС и головного мозга, коррекцию нарушения двигательной функции при помощи биологической обратной связи, пособие по восстановлению позо-статических функций, динамическую проприокоррекцию, медико-логопедическую процедуру при дисфагии, медико-логопедическая процедура при дизартрии, медико-логопедическую тонально-ритмическую процедуру, медико-логопедическую процедуру с использованием интерактивных информационных технологий. Не существует крупных рандомизированных исследований, в которых оценивалась бы эффективность физической терапии (лечебной физкультуры). Однако отдельные сообщения об её успешном применении при БВ и небольшие серии клинических наблюдений свидетельствуют о том, что физическая терапия может быть полезна в случаях дистонии, для предотвращения контрактур, при паркинсонизме и атаксии, где могут быть полезны методы стабилизации походки и равновесия. Нейромышечная электростимуляция предпринималась для улучшения дисфагии, и для улучшения питания стандартной практикой является использование чрескожной эндоскопической гастростомы у пациентов, у которых заметно нарушено глотание [105, 109, 110]. Поскольку ожидается, что неврологическое состояние пациента начнёт улучшаться примерно через 6 месяцев после начала патогенетической терапии, важно, чтобы пациент в процессе лечения сохранял позитивный настрой и старался сохранить как можно больше физических возможностей. Если пациент испытывает крайние трудности в общении, могут быть использованы алфавитные доски или электронные устройства коммуникации [111-114].

Пациентам с БВ, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условия, формы, предусмотренных законодательством Российской Федерации. Диагностика и терапия БВ у детей осуществляется на базе специализированных стационаров гастроэнтерологического (гепатологического) профиля с привлечением следующих специалистов: врач-гастроэнтеролог, врач-офтальмолог, врач-невролог, врач-психиатр, врач-нефролог, врач-гематолог/врач-детский онколог-гематолог, врач-хирург/врач-детский хирург, медицинский психолог и других при клинической необходимости. Первичная диагностика и начало терапии у детей с БВ осуществляется на базе специализированного стационара с обязательной оценкой метаболизма меди, степени фиброзирования печёночной паренхимы и нарушения психоневрологических функций, с определением показаний для своевременного выполнения ортотопической трансплантации печени [3, 4, 31, 83, 85]. Консервативная терапия проводится на базе круглосуточного или дневного стационара с обязательным контролем лабораторных показателей и последующей преемственностью с амбулаторным звеном здравоохранения. Специализированное наблюдение осуществляется 1-2 раза в год на базе круглосуточного стационара или на базе дневного стационара с амбулаторным наблюдением пациентов по месту жительства врачей специалистов: врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) и врача-гастроэнтеролога при печёночной и смешанной формах заболевания, врача-невролога и медицинского психолога при смешанной форме БВ. Первичная диагностика, начало терапии и наблюдение у взрослых пациентов с БВ осуществляется на базе специализированных амбулаторных или стационарных отделений гастроэнтерологического (гепатологического) и (или) неврологического профиля. Рекомендуется регулярное амбулаторное наблюдение за пациентами (поликлинический приём или дневной стационар) с госпитализацией в специализированную клинику (круглосуточное отделение) в случае развития осложнений заболевания.

7.1 Исходы и прогноз БВ является прогрессирующим заболеванием и при отсутствии своевременно начатой терапии пациенты умирают от осложнений цирроза печени и (или) реже от прогрессирующей неврологической симптоматики. При эффективности хелатной терапии или успешном проведении трансплантации печени прогноз заболевания благоприятный. Прогноз при БВ связан со степенью декомпенсации печёночных функций, тяжестью неврологической симптоматики и приверженностью терапии. Нормализация печёночных функций происходит на 1–2 году терапии и не прогрессирует при полном выполнении всех рекомендаций. Консервативная терапия неэффективна при фульминантном течении заболевания. Был разработан прогностический индекс БВ (Dhawan et al.), согласно которому оценка свыше 11 баллов связана с высокой вероятностью летального исхода при отсутствии срочной ортотопической трансплантации печени (Приложение Г2) [47, 86]. Неврологическая симптоматика БВ лишь частично обратима при терапии хелаторами и проведении трансплантации печени, что связано с необратимым поражением головного мозга токсическими концентрациями меди.

Критерии оценки качества первичной медико-санитарной помощи взрослым и детям при нарушении обмена меди (болезни Вильсона) (коды по МКБ - 10: E83.0) № п/п Критерии оценки качества Оценка выполнения 1. Выполнено исследование уровня церулоплазмина в крови (при установлении диагноза пациентам старше 1 года) Да/Нет 2. Выполнено исследование уровня меди в моче Да/Нет 3. Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый Да/Нет 4. Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий билирубин, билирубин связанный (конъюгированный), холестерин, щелочная фосфатаза, гамма-глютамилтрансфераза, креатинин, мочевина, общий белок, альбумин) Да/Нет 5. Выполнена коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) (определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, определение международного нормализованного отношения (МНО)) Да/Нет 6. Выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) Да/Нет 7. Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный Да/Нет 8. Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный (при установлении диагноза) Да/Нет 9. Выполнено назначение пеницилламина** и/или цинка сульфата (в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний) Да/Нет 10. Выполнено назначение элиминационной диеты (ЭД) — ограничение употребления продуктов, богатых медью Да/Нет Критерии оценки качества специализированной помощи взрослым и детям при нарушении обмена меди (болезни Вильсона) (коды по МКБ - 10: E83.0) № п/п Критерии оценки качества Оценка выполнения 1. Выполнено исследование уровня церулоплазмина в крови (при установлении диагноза пациентам старше 1 года) Да/Нет 2. Выполнено исследование уровня меди в моче Да/Нет 3. Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый Да/Нет 4. Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий билирубин, билирубин связанный (конъюгированный), холестерин, щелочная фосфатаза, гамма-глютамилтрансфераза, креатинин, мочевина, общий белок, альбумин) Да/Нет 5. Выполнена коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) (определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, определение международного нормализованного отношения (МНО)) Да/Нет 6. Выполнено...

Аверкина Наталья Анатольевна — к.м.н., врач-гастроэнтеролог, главный специалист ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России Анисимова Инга Вадимовна — к.м.н., заведующая отделом организации медицинской помощи — врач-генетик ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков Багаева Мадлена Энверовна — к.м.н., старший научный сотрудник отделения педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетологии Клиники ФГБУН "ФИЦ питания и биотехнологии" Баранов Александр Александрович — акад. РАН, профессор, д.м.н.; почетный президент Союза педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им акад. Б. В. Петровского», профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), главный внештатный специалист педиатр Минздрава России Батышева Татьяна Тимофеевна —д.м.н., профессор, главный внештатный детский специалист по медицинской реабилитации МЗ РФ, главный внештатный детский специалист по неврологии ДЗМ, директор ФГБУГБУЗ Научно-практический Центр Детской психоневрологии ДЗМ, заведующая кафедрой неврологии, физической и реабилитационной медицины детского возраста МИ ФНМО РУДН, заслуженный врач РФ Быкова Ольга Владимировна — д.м.н., заведующий научно-исследовательским отделом ФГБУГБУЗ Научно-практический Центр Детской психоневрологии ДЗМ, профессор кафедры неврологии, физической и реабилитационной медицины детского возраста ФНМО МИ РУДН Вашакмадзе Нато Джумберовна — д.м.н., руководитель отдела орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им акад. Б. В. Петровского», профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России. Волынец Галина Васильевна — д.м.н., заведующая отделом гастроэнтерологии НИКИ педиатрии и детской хирургии им. академика Ю.Е.Вельтищева ФГАОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздрава России, член общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов Гундобина Ольга Станиславовна — к.м.н., в.н.с., врач-гастроэнтеролог НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН член Союза...

Клинические рекомендации созданы на основании современных международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению пациентов с болезнью Вильсона. Болезнь Вильсона относится к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролируемых исследований и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия. Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи-гастроэнтерологи Врачи-педиатры Врачи-неврологи Врачи общей врачебной практики (семейные врачи) Врачи- терапевты Врачи-генетики Врачи ультразвуковой диагностики Врачи-лаборанты Врачи-патологоанатомы Студенты медицинских ВУЗов Обучающиеся в ординатуре и интернатуре Методы, используемые для сбора/селекции доказательств : поиск в электронных базах данных. Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД)для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование...

Приложение А3.1 Связанные документы Порядки оказания медицинской помощи: Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. N 366н "Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи" Приказ Министерства здравоохранения РФ "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями" от 15 ноября 2012 г. N 917н Прочие документы, на основании которых разработаны клинические рекомендации Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 14 января 2019 г. N 4н «Об утверждении порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения» Распоряжение Правительства РФ от 31 декабря 2018 г. № 3053-р «Об утверждении перечней медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи и отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг» Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье (МКБ – 10); Приказ МЗ РФ от 20 декабря 2012г. № 1183н «Об утверждении номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников». Приказ МЗ РФ от 23 июля 2010 г. № 541н. Единый квалификационный справочник должностей руководителей, специалистов и служащих, раздел Квалификационные характеристики должностей работников в сфере здравоохранения. Федеральный закон от 25.12.2018 № 489 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона "Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации" и Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" по вопросам клинических рекомендаций». Приказ Минздрава России № 103н от 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности, включаемой в клинические рекомендации информации». Приказ Минздрава России от 13.10.2017 N 804н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг". Приказ Министерства труда и социальной защиты РФ от 27 августа 2019 г. n 585н "О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными...

Что такое болезнь Вильсона? Болезнь Вильсона (гепато-лентикулярная дегенерация, болезнь Вильсона-Коновалова) относится к тяжёлым наследственным болезням центральной нервной системы и внутренних органов, связанных с нарушением обмена меди. Причиной болезни Вильсона являются мутации в гене АТР7В, который отвечает за синтез медь-транспортирующего белка (АТР7В). При нарушении его работы обмен меди и медьсодержащих белков нарушается, появляется избыток “свободной” меди, которая в больших количествах откладывается в печени, головном мозге, роговице, а также выделяется с мочой. Диагностика болезни базируется на обнаружении характерных нарушений медного обмена. Поражение печени избытком “свободной” меди проявляется циррозом печени. Поражение головного мозга приводит к развитию тяжёлой неврологической симптоматики: дрожанию конечностей и всего туловища, повышению мышечного тонуса, иногда сопровождающемуся болезненными спазмами, нарушением речи, глотания, снижению интеллекта. Отложение меди в роговице (по краю радужной оболочки) обусловливает формирование кольца Кайзера–Флейшера имеющего– буро-зеленоватый цвет. Болезнь Вильсона – редкий пример наследственного нарушения, для которого разработаны высокоэффективные методы лечения: даже при появлении тяжёлой неврологической симптоматики систематическое лечение высокоэффективно, вплоть до исчезновения всех симптомов или резкого их уменьшения. Пациенты вновь могут полностью обслуживать себя, вести домашнюю работу, учиться, работать по профессии, создать семью и родить здорового ребенка. Как проявляется болезнь Вильсона? Первые симптомы обычно появляются в возрасте 5–40 лет, редко (≈3%) в более позднем возрасте. Основными органами-мишенями при болезни Вильсона являются нервная система и печень. Клиническая картина болезни очень разнообразна и клинические проявления могут отличаться у разных пациентов. При отсутствии лечения болезнь прогрессирует, может возникнуть печеночная недостаточность, необратимые изменения со стороны нервной системы. Ранняя диагностика и лечение облегчает симптомы и предотвращает осложнения. 1. Печёночные изменения: отмечаются примерно у 50% пациентов; чаще у детей и подростков— увеличение печени, жировой гепатоз, острый или хронический гепатит (сходный с острым вирусным или аутоиммунным гепатитом), цирроз печени с признаками портальной гипертензии, острая печёночная недостаточность. 2....

Приложение Г1 Диагностическая оценочная шкала Болезни Вильсона Leipzig, 2001 [3, 26] Название на русском языке: Диагностическая оценочная шкала Болезни Вильсона, Лейпциг, 2001 Оригинальное название: Scoring system developed at the 8th International Meeting on Wilson’s disease, Leipzig 2001 Источник: [26] Тип: шкала оценки Назначение: установление диагноза Болезнь Вильсона Содержание: I. Типичные для БВ клинические симптомы и признаки Баллы II. Другие диагностические исследования Баллы 1 .Кольца Кайзера-Флейшера - присутствуют - отсутствуют 2 0 5. Количественное определение меди в биоптатах печени (при условии отсутствия холестаза) - > 250 мкг/г (4 мкмоль/г) - 50-250 мкг/г (0,8-4 мкмоль/г) - в норме (ниже 50 мкг/г) - Родамин – присутствуют позитивные гепатоциты (при невозможности количественного определения меди в печени) 2 1 -1 1 2. Признаки поражения ЦНС и/или изменения на МРТ - выраженные - умеренные - отсутствует 2 1 0 6. Экскреция меди с мочой (при отсутствии острого гепатита) - более 2 норм ИЛИ в норме, но увеличение более 5 норм при пробе с #пеницилламином** - 1-2 нормы - в норме 2 1 0 3 .Церулоплазмин сыворотки крови - в норме >0,2 г/л (>20 мг/дл) - 0,1-0,2 г/л (10-20 мг/дл) - 300 АСТ (Ед/л) 100-150 151-300 301-400 >400 МНО 1.3-1.6 1.7-1.9 2.0-2.4 >2.4 Лейкоциты (10 9 ) 6.8-8.3 8.4-10.3 10.4-15.3 >15.3 Альбумин г/л 34-44 25-33 21-24 <21 Ключ (интерпретация): Суммарная оценка ≥11 баллов связана с высокой вероятностью летального исхода без трансплантации печени.