Глутаровая ацидурия тип 1

«Энцефалитоподобный криз» или «метаболический криз» - критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обуславливающими усиление процессов клеточного катаболизма и проявляющееся угнетением сознания до сопора и комы в результате развивающегося отека головного мозга. Синдромом «тряски младенца» («Shaken baby syndrome») - комплекс предотвратимых серьезных повреждений головного мозга в результате грубой тряски новорожденного или младенца. Является одним из органических нарушений, известных как синдром детского сотрясения и чаще всего встречается у детей до пяти лет, младенцы до года подвержены наибольшему риску.

Глутаровая ацидурия тип 1 ( недостаточность глутарил-КоА дегидрогеназы, глутаровая ацидемия тип 1, ГА1) - аутосомно-рецессивное заболевание (OMIM # 231670), обусловленное патогенными вариантами в гене GCDH , кодирующем фермент глутарил-КоА дегидрогеназу (GCDH). Недостаточность данного фермента приводит к накоплению в биологических жидкостях и тканях глутаровой и 3-OH-глутаровой (3-гидрокси-глутаровой) кислот, оказывающих нейротоксическое действие преимущественно на подкорковые структуры головного мозга. Диагноз ГА1 не является исключительно клиническим, он устанавливается на основании определенных биохимических и/или молекулярно-генетических изменений, выявляемых у пациентов с определенной клинической симптоматикой или на доклинической стадии при проведении массового скрининга новорожденных [1, 2, 5].

Ген GCDH картирован на коротком плече 19 хромосомы в локусе 19p13.2. К настоящему времени в гене GCDH описано более 260 различных мутаций, одной из самых распространенных является c.1204C>T (p.Arg402Trp), встречающаяся с частотой 12 - 40% в странах западной Европы. Некоторые мутации характерны для определенных этнических групп и изолятов: мутации c.743C>T (p.Pro248Leu) и c.1093G>A (p.Glu365Lys) с высокой частотой встречаются в Турции, мутации c.91+5G>T и c.1262C>T (p.Ala421Val) в общинах амишей [2, 5, 15]. Два наиболее частых варианта (c.1204C>T (р.Arg402Trp) и c.1262C>T (р.Ala421Val), описанные в большинстве популяций, идентифицированы у российских пациентов и составляют 56,38% и 11,7% мутантных аллелей, соответственно [31]. Фермент глутарил-КоА-дегидрогеназа (GCDH) участвует в метаболизме аминокислот лизина, гидролизина, триптофана. Фермент GCDH локализован в матриксе митохондрий и представляет собой гомотетрамер. Каждая субъединица этого белка состоит из 438 аминокислот, N-терминальный остаток (44 аминокислоты) удаляется после транспортировки фермента в митохондрии. GCDH катализирует 2 последовательных реакции превращения глутарил-КоА в кротонил-КоА (реакции дегидрогенирования и декарбоксилирования). В результате блокирования данной ферментной реакции происходит накопление глутаровой и 3-OH-глутаровой кислот в биологических жидкостях и тканях (рис.1) [1, 2]. ФАД – флавинадениндинуклеотид, ФАДН 2 - восстановленной форма ФАД, КоА – коэнзим А, СО 2 – углекислый газ. Рис.1 - Схема метаболических процессов, приводящих к развитию глутаровой ацидурии тип 1: метаболические блоки выделены голубым цветом, патологические метаболиты выделены двойной рамкой. Фермент относится к группе флавопротеиновых дегидрогеназ митохондриального матрикса, участвующих в переносе электронов к убихинону через электрон-переносящий флавопротеин в дыхательной цепи митохондрий. Механизмы развития ГА1 до конца не изучены. Преимущественное поражение стриарной системы головного мозга связывают с избирательной токсичностью глутаровой кислоты и/или ее производных. Также глутаровая кислота и ее метаболиты ингибируют декарбоксилазу глутаминовой кислоты (фермент, участвующий в метаболизме ГАМК), что вызывает снижение концентрации этого тормозного нейромедиатора. У пациентов с ГА1 выявлено значительное снижение активности глутаматдекарбоксилазы в лобных отделах коры головного мозга, хвостатых ядрах и скорлупе и снижение концентрации ГАМК в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Однако данные биохимические нарушения могут быть вторичными и возникать вследствие повреждений ГАМК– эргических нейронов мозга. Механизмы патогенеза острых энцефалитоподобных кризов окончательно не ясны. Считается, что глутаровая и 3-OH-глутаровая кислоты, имеющие структурное сходство с глутаматом, взаимодействуют с N-метил-аспартатными рецепторами, для которых глутамат является естественным активатором, что вызывает чрезмерное накопление ионов Са 2+ в постсинаптических нейронах и приводит к гибели клеток. Другим возможным нейротоксическим фактором считают накопление промежуточного метаболита обмена триптофана и лизина – квинолиновой кислоты. В настоящее время, до конца не распознана причина лобно-височной атрофии и/или гипоплазии и субдуральных кровоизлияний при ГА1. Считается, что во время эмбриогенеза 3-ОН-глутаровая кислота может нарушать формирование стенок сосудов, в первую очередь – сосудов головного...

По клиническому течению классифицируют два основных подтипа ГА1: с острым энцефалитоподобным и подострым течением [2].

Критериями установления диагноза ГА1 являются повышение концентрации глутаровой кислоты (ГК), 3-OH-глутаровой кислоты и глутарилкарнитина (C5DC) в биологических жидкостях (моче, плазме, спинномозговой жидкости) в десятки раз по сравнению с нормой, выявление патогенных вариантов (мутаций) в гене GCDH в гомозиготном / компаунд-гетерозиготном состоянии [64].

Стратегия лечения направлена на коррекцию метаболических нарушений комплексом мероприятий: консервативными методами (патогенетическая диетотерапия, левокарнитин), хирургическими методами (лечение внутричерепных кровоизлияний и костных деформаций), реабилитационными методами. Лечение должно быть начато всем больным с выявленным достоверным повышением уровня глутаровой кислоты в моче до получения результатов ДНК диагностики ГА1. Для лечения энцефалитоподобного криза в международные стандарты включены методы интенсивной терапии. Также проводится симптоматическая терапия с тщательным подбором лекарственных препаратов, направленных на коррекцию неврологических нарушений. 3.1 Консервативное лечение Рекомендуется патогенетическая диетотерапия с исключением высокобелковых продуктов, богатых лизином и триптофаном, обязательным использованием специализированных продуктов на основе смесей аминокислот без указанных патогенетически значимых аминокислот пациентам с установленным диагнозом ГА1 с целью предотвращения образования нейротоксических метаболитов [1, 3, 7, 18, 19, 20]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Диетотерапия с низким содержанием лизина и триптофана должна соблюдаться строго пожизненно. Диетотерапия при заболевании направлена на снижение поступления лизина, триптофана, которые являются основными предшественниками нейротоксических метаболитов - глутаровой и 3-OH-глутаровой кислот. Данные аминокислоты содержатся в большом количестве в белках животного происхождения (рыбе, мясе, молочных продуктах и др.). В среднем содержание в них лизина составляет 6 - 9% и триптофана 0,6-2%. В растительных же продуктах (овощи, фрукты, некоторые крупы) содержание указанных аминокислот минимально. При ГА 1 применяют два варианта лечебного питания: первый - диета с низким содержанием лизина и триптофана с использованием специализированного продукта, данный вариант диеты показан в первую очередь детям (с рождения до 18 лет), у взрослых пациентов также может быть использован этот вариант диеты, но и можно применять второй - лечебный рацион с низким содержанием общего белка. Пациенты первого года жизни могут находиться на грудном вскармливании. Грудное молоко в данном случае будет являться основным источником натурального белка в сочетании со специализированной смесью аминокислот, по составу соответствующей возрасту...

С 01.01.2023 в Российской Федерации проводится расширенный неонатальный скрининг с целью ранней диагностики ряда наследственных заболеваний, в том числе глутаровой ацидурии 1 типа. 5.1 Профилактика Рекомендуется первичная и повторная консультация врача-генетика после установления диагноза ГА1 пациенту или его официальным представителям с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики [50]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование и пренатальную диагностику, которая проводится с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона [2,15]. Рекомендовано пациентам с ГА1 проводить профилактическую вакцинацию по национальному календарю прививок с соблюдением мер предосторожности, в том числе, на фоне строгого выполнения диетических и лечебных назначений с целью формирования иммунной защиты организма от инфекций и предотвращения развития энцефалитоподобных кризов [7, 40]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: вакцинацию целесообразно проводить специалистами, имеющими опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями, или под их контролем. В поствакцинальном периоде следует пристально наблюдать за привитыми с повторным измерением температуры тела, что необходимо для незамедлительного назначения жаропонижающей терапии при диагностировании лихорадки >38,5°C, (парацетамол** или, ибупрофен**). Каждые 2 часа необходимо повторно оценивать состояние сознания пациента, показатели температуры тела и усвоение кормления ребёнком. Если родители прошли соответствующую подготовку, растворы мальтодекстрина или сопоставимые углеводные добавки можно вводить перорально или через назогастральный зонд, гастростому или еюностомию для обеспечения достаточного запаса энергии [28]. 5.2 Диспансерное наблюдение Рекомендуется комплексное определение концентрации на аминокислоты в крови у пациентов с ГА1 с целью профилактики недостаточности питания [19, 21]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Обычно определение аминокислот в плазме крови пациентам с ГА1 проводится с частотой: каждые 1-2 месяца пациентам до года, каждые 3 - 6 месяцев у детей младше 6 лет, каждые 6 -12 месяцев пациентам...

3-OH-глутаровая кислота ― 3-гидроксиглутаровая кислота АЭП – анти-эпилептические препараты ГА1 ― глутаровая ацидурия тип 1 ГАМК ― гамма-аминомасляная кислота КТ ― компьютерная томография МРТ ― магнитно-резонансная томография ТМС ― тандемная масс спектрометрия ЦСЖ ― цереброспинальная жидкость С5DC (glutarylcarnitine) ― глутарилкарнитин GA (glutaricacid) ― глутаровая кислота GCDH (enzymeglutaryl-CoAdehydrogenase) ― фермент глутарил-КоА дегидрогеназа OMIM (OnlineMendelianInheritanceinMan) ― электронная база данных «Менделевское наследование у человека» КоА – коэнзимА ФАД – флавинадениндинуклеотид ФАДН 2 –восстановленной форма ФАД ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время МНО – международное нормализованное отношение ЛФК – лечебная физическая культура

Глутаровая ацидурия тип 1 (ГА1) относится к числу редких наследственных болезней обмена веществ. Частота заболевания в странах Западной Европы составляет в среднем от 1: 30 000 до 1: 100 000 живых новорожденных [21, 24, 25]. Высокая частота встречаемости ГА1 отмечена среди общин амишей в Америке, Канаде и Пенсильвании - 1:300 [32, 33]. К настоящему времени в литературе имеются описания более 600 случаев этого заболевания [1, 2, 5, 26].

ГА1 обычно дебютирует в раннем детском возрасте - от 3 до 36 месяцев, с пиком манифестации от 6 до 18 месяцев. В 75% случаев наблюдается энцефалитоподобный вариант заболевания. У 75-80% пациентов первым симптомом болезни может быть макроцефалия, которая отмечается с рождения или развивается в первые месяцы жизни. Энцефалитоподобный вариант заболевания наблюдается в 75% случаев. Нередко первые проявления болезни в виде энцефалитоподобного криза возникают на фоне таких провоцирующих факторов как черепно-мозговая травма, хирургические вмешательства, длительный период голодания, кроме того, острый энцефалопатический криз может возникнуть у детей в возрасте первых 6 лет во время любого инфекционного заболевания, протекающего с повышением температуры тела, а также фебрильной реакции в поствакцинальном периоде, которые сопровождаются высоким уровнем процесса катаболизма [28]. Через 24-72 часа от воздействия «провоцирующего» фактора остро развивается симптоматика в виде лихорадки, эпизодов срыгивания или неукротимой рвоты, кишечных расстройств, эпилептических приступов, часто происходит угнетение сознания до сопора и комы, в результате развивающегося отека и набухания мозга, что может привести к быстрому летальному исходу. Спустя несколько дней или недель после криза могут отмечаться различные типы гиперкинезов (хореиформные, хореоатетоидные, баллистические, дистонические), которые могут быть генерализованными, фокальными или распределяться по гемитипу, а также сочетаться с изменением мышечного тонуса по спастическому типу. Заболевание носит волнообразный характер: после перенесенных энцефалитоподобных кризов происходит медленное, но не полное восстановление неврологических нарушений. В последующем у пациентов с грубым дистоническим синдромом часто формируются вторичные осложнения, такие как гипотрофия, хронический аспирационный синдром, подвывихи суставов и выраженный болевой синдром [6, 12]. В 25% случаев заболевание имеет подострое, доброкачественное течение. На первом году жизни дети наблюдаются с задержкой психомоторного развития, а в дальнейшем происходит постепенная утрата ранее приобретенных навыков, и присоединяются различные виды гиперкинезов в сочетании со спастичностью. Дистонические гиперкинезы приводят к нарушению ходьбы, письма и речевых функций. Многие пациенты длительное время наблюдаются у неврологов со спастико-гиперкинетической формой детского...

При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на: отягощенный семейный анамнез (наличие в семье пациента с подтвержденным диагнозом ГА1, наличие в семье случая синдрома «внезапной смерти младенца») Внезапное ухудшение состояния (в виде утраты ранее приобретенных двигательных навыков, появления насильственных движений конечностей, дистонических атак) на фоне полного здоровья или ОРВИ, при оперативных вмешательствах, черепно-мозговой травме; близкородственный брак; эпизоды лихорадки; плохой аппетит; нарушения вскармливания; частые срыгивания; неукротимую рвоту; угнетение сознания; судороги; вялость, слабость, сонливость; беспокойное поведение, плаксивость; повышенное потоотделение; нарушение координации движений; непроизвольные/насильственные движения; дистонические атаки; клиника спастико-гиперкинетической формы детского церебрального паралича;

При осмотре необходимо обратить внимание на основные физикальные проявления ГА1: Дети первых 3 лет жизни макроцефалия; выступающие лобные бугры; гепатомегалия; задержка моторного и психо-речевого развития; изменение мышечного тонуса по типу дистонии; экстрапирамидные нарушения: изменения мышечного тонуса по типу ригидности и различные типы гиперкинезов (хореиформные, хореоатетоидные, баллистические, дистонические) разной локализации (фокальные, генерализованные, гемитип); спастический тетрапарез (повышение сухожильных рефлексов, наличие патологических стопных знаков, спастическая походка и др.); периодическая атаксия, тремор; судороги; После 3 лет макроцефалия; задержка моторного и психо-речевого развития; изменение мышечного тонуса по типу дистонии; экстрапирамидные нарушения: ригидность и различные типы гиперкинезов: торсионные, орофациальные, хореиформные, хореоатетоидные, баллистические; спастический тетрапарез (повышение сухожильных рефлексов, наличие патологических стопных знаков, спастическая походка и др.); периодическая атаксия, тремор; судороги; периферическая невропатия; психиатрические нарушения; профузное потоотделение; повторные эпизоды необъяснимой лихорадки (гиперпирексические кризы); анорексия; инсомнии; гипогликемии на фоне длительной голодной паузы; гепатомегалия; редко рабдомиолиз. Подробно данные физикального обследования описаны в разделе «клиническая картина».

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения. Рекомендуется комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии пациентам с клиническими проявлениями, характерными для ГА1 с целью биохимической диагностики заболевания [2, 7, 4, 14]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: Методом тандемной масс спектрометрии (ТМС) определяют концентрацию глутарилкарнитина (С5DC) в пятнах высушенной крови. Концентрация глутарилкарнитина повышается у пациентов с раннего возраста, еще до начала клинических проявлений. Данный тест применяют при проведении массового скрининга на ГА1. Известны варианты ГА1 с поздней манифестацией и легким течением, при которых уровень глутарилкарнитина может быть в пределах нормы. Уровень свободного карнитина у многих пациентов может быть снижен. Рекомендуется определение в биологических жидкостях (моча) органических кислот методом газовой хроматографии с масс-спектрометрией (Комплексное определение содержания органических кислот в моче методом тандемной масс-спектрометрии) пациентам с клиническими проявлениями, характерными для ГА1, с целью биохимической диагностики заболевания [4, 14]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: У некоторых пациентов с ГА1 концентрация глутаровой кислоты в моче и крови может быть в пределах нормы, в таких случаях диагностически значимым маркером является повышение концентрации 3-OH-глутаровой кислоты, что и позволяет установить диагноз ГА1 [2, 4, 7, 14, 19, 20]. Рекомендуется определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках, методом секвенирования по Сенгеру (03.Я99.18.999.039) и/или методом таргетного высокопроизводительного секвенирования (03.Я99.18.998.041) и/или методом...

Инструментальные методы играют важную роль в диагностике ГА1. Изменения на МРТ головного мозга высокоспецифичные и выявляются у подавляющего большинства пациентов даже на ранней стадии болезни. Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и/или компьютерная томография головного мозга всем пациентам с подозрением на ГА1 с диагностической целью и для выявления нейрохирургической патологии [7, 11, 13, 19, 20]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: Наркоз по показаниям. Наиболее частыми нейрорадиологическими признаками ГА1 являются: лобно-теменная гипоплазия/атрофия, вентрикуломегалия, субдуральные гематомы, задержка миелинизации/демиелинизация и некроз базальных ганглиев. Эти изменения могут встречаться как изолированно, так и в любом сочетании. Характерной нейрорадиологической особенностью ГА 1 является симметричное расширение сильвиевых щелей с формированием «эффекта надкушенного яблока» или «крыльев летучей мыши», которая встречается у 95%. У большинства пациентов выявлено расширение субарахноидальных пространств даже на пресимптоматической стадии заболевания, которые не претерпевают никаких изменений при проведении контрольных МРТ головного мозга и сочетаются с нормальной толщиной коры головного мозга и нормально развитыми извилинами. У большинства пациентов субдуральные гигромы/гематомы, часто располагаются билатерально, реже - имеют одностороннюю локализацию. Описывают образование битемпоральных арахноидальных или субэпендимарных кист, редко встречается их односторонняя локализация. Изменения белого вещества головного мозга встречаются у многих пациентов больных с ГА 1 и часто сочетаются с некрозом базальных ганглиев. Поражение белого вещества, как правило, симметричное, преимущественно в перивентрикулярных зонах в области передних и задних рогов боковых желудочков и в области семиовального центра, в некоторых случаях обнаруживают демиелинизацию субкортикальных U-волокон. Остается не ясным, являются ли данные области очагами демиелинизации или гипомиелинизации. У некоторых пациентов больных описано поражение мозолистого тела [13, 16]. Характерные нейрорадиологические изменения при ГА1 приведены в Приложении А5. Рекомендуется проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) пациентам с ГА1 при наличии неврологической симптоматики для выявления эпилептической активности [7,...

Консультации специалистов могут оказываться пациентам на разных этапах оказания медицинской помощи, в том числе в период диагностики заболевания. Рекомендуются в ведении пациентов с ГА1 использовать мультидисциплинарный подход в виду того, что заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [28]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: показаны первичные и повторные консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-диетолога, врача-кардиолога, врача-детского кардиолога, логопеда-дефектолога, врача-нефролога, медицинского психолога, врача-травматолога-ортопеда, врача-педиатра, врача-терапевта, врача-нейрохирурга, врача-хирурга, врача-детского хирурга, а также врачей других специальностей пациентам с ГА1, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем [1, 2, 7]. 2.5.1 Дифференциальная диагностика Необходимо проводить дифференциальную диагностику среди следующих заболеваний: с последствиями перинатального поражения нервной системы, спастико-гиперкинетической формой детского церебрального паралича, врожденным пороком головного мозга, последствиями внутриутробной инфекции, при подозрении на синдром «тряски младенца», болезнью Канавана, синдромом Ли, метилмалоновой ацидемией, пропионовой ацидемией. Повышение уровня глутаровой кислоты в моче также может наблюдаться при глутаровой ацидемией 2 типа и 3 типа и нарушениях транспорта рибофлавина [20, 23, 27].

Рекомендуется участие специалиста по физической реабилитации при ведении пациентов с ГА1 для коррекции неврологических нарушений по типу детского церебрального паралича, медицинского психолога и дефектолога с целью проведения психолого-педагогической коррекции [21, 28, 48]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: Реабилитационные мероприятия пациентам с ГА1 проводятся аналогично пациентам с детским церебральным параличом. Выбор метода реабилитации осуществляют после постановки реабилитационного диагноза с учетом реабилитационного потенциала на основании Международной классификации функционирования (МКФ). Целью реабилитационных мероприятий является улучшение функциональных возможностей ребенка, снижение активности патологических тонических и лабиринтных рефлексов, устранение патологических синергий и спастичности, профилактика ортопедических осложнений. Большое число реабилитационных методик физической направленности стимулирует двигательную активность и усиливает сенсорный поток, корригирует позотонические установки, двигательные мотивационные и когнитивные нарушения. Основными направлениями реабилитации являются: физическая реабилитация (Процедуры, направленные на уменьшение спастики, Услуги по медицинской реабилитации пациента с заболеваниями центральной нервной системы кинезитерапия, в т.ч. лечебная гимнастика, адаптивный спорт (Лечебная физкультура при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга. Лечебная физкультура при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга в бассейне Упражнения лечебной физкультурой, направленные на уменьшение спастики, Лечебная физкультура при афазии, дизартрии,Услуги по медицинской реабилитации детей с неврологическими заболеваниями методами прикладной кинезотерапии), массаж (Массаж при заболеваниях центральной нервной системы), аппаратная физическая реабилитация с использованием физических факторов (электро, магнито, ультразвуковая терапия, Воздействие переменным магнитным полем (ПеМП), Механотерапия при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, Роботизированная механотерапия при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, Лечебная физкультура с использованием аппаратов и тренажеров при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, Гидрокинезитерапия при заболеваниях центральной нервной системы и...

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию: проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей; необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии). Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию: острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, в том числе метаболический криз, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения. Показания к выписке пациента из медицинской организации: отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения при завершение диагностических мероприятий. стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание); необходимость перевода больного в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения. Особенности организации оказания медицинской помощи пациентам с ГА1 Пациенты с ГА1 часто госпитализируются в отделение патологии детей раннего возраста, неврологическое, инфекционное отделения или реанимацию в состоянии энцефалитоподобного криза (первичного или повторного). Продолжительность госпитализации зависит от скорости верификации диагноза, коррекции метаболических нарушений путем проведения интенсивной терапии и начала патогенетической диетотерапии, а также от сроков появления положительной динамики со стороны центральной нервной системы и других органов, скорости восстановления биохимических показателей и в среднем составляет 21 день. После выписки из стационара ребенок должен находиться на этапе амбулаторно-поликлинического наблюдения у врача-педиатра, врача-невролога, врача-генетика, больные пациенты с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении врача-эпилептолога. Консультации других специалистов (врач-офтальмолог, врач-ортопед, врач ЛФК и др.) назначаются по показаниям. Ежегодно пациентам должны проходить углубленную диспансеризацию в условиях дневного стационара...

Если диетотерапия и применение Левокарнитина начато в период новорожденности до развития клинической симптоматики, то у большинства пациентов заболевание протекает практически бессимптомно. При нарушении рекомендаций по неотложному лечению метаболических кризов заболевание имеет неблагоприятный прогноз с развитием структурных изменений головного мозга и прогрессирующей неврологической симптоматики.

Критерии оценки качества первичной медико-санитарной помощи № п/п Критерии оценки качества Оценка выполнения 1. Выполнено комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии (при установлении диагноза) Да/Нет 2. Выполнено комплексное определение содержания органических кислот в моче (при установлении диагноза) Да/Нет 3. Выполнено молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене GCDH (при установлении диагноза) Да/Нет 4. Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный (при установлении диагноза) Да/Нет 5. Выполнено назначение левокарнитина (в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний) Да/Нет 6. Выполнено назначение специализированного продукта лечебного питания, лишенного лизина и триптофана**** Да/Нет Критерии оценки качества специализированной медицинской помощи № п/п Критерии оценки качества Оценка выполнения 1. Проведено лечение левокарнитином (в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний) Да/Нет 2. Выполнено назначение специализированного продукта лечебного питания, лишенного лизина и триптофана**** Да/Нет

Анисимова Инга Вадимовна — к.м.н., заведующая отделом организации медицинской помощи, врач-генетик ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков Ахадова Лейла Ядуллаевна — к.м.н. ведущий невролог ГБУЗ Научно-практический Центр Детской психоневрологии ДЗМ Байдакова Галина Викторовна — к.б.н., заведующая Центром коллективного пользования "Метаболом", в.н.с. ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков Батышева Татьяна Тимофеевна — профессор, д.м.н., главный внештатный детский специалист по медицинской реабилитации МЗ РФ, главный внештатный детский специалист по неврологии ДЗ г. Москвы, директор ГБОУ НПЦ ДП ДЗМ, заслуженный врач РФ, заведующая кафедрой неврологии, физической и реабилитационной медицины детского возраста ФНМО РУДН Боровик Татьяна Эдуардовна — профессор, д.м.н., заведующая лабораторией питания здорового и больного ребенка ФГАУ «Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков Бушуева Татьяна Владимировна — д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории питания здорового и больного ребенка ФГАУ «Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков Быкова Ольга Владимировна — д.м.н., заведующий научно-исследовательским отделом ФГБУ Научно-практический Центр Детской психоневрологии ДЗМ, профессор кафедры неврологии, физической и реабилитационной медицины детского возраста ФНМО МИ РУДН Вашакмадзе Нато Джумберовна — д.м.н., руководитель отдела орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им акад. Б. В. Петровского», профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России Вишнёва Елена Александровна — д.м.н., заместитель руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН Минобрнауки по научной работе, доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России Глоба Оксана Валерьевна — к.м.н., врач-невролог-эпилептолог, врач-педиатр, ведущий научный сотрудник отделения психоневрологии и психосоматической патологии ФГАУ «Научный медицинский исследовательский центр...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи-генетики; Врачи общей врачебной практики (семейные врачи); Врачи- педиатры; Врачи-терапевты; Врачи-диетологи; Врачи-неврологи; Врачи-офтальмологи; Врачи-травматологи-ортопеды; Врачи-эпилептологи; Врачи-психиатры; Врачи-нефрологи; Врачи функциональной диагностики; Врачи-лабораторной генетики; Врачи клинической лабораторной диагностики; Студенты медицинских ВУЗов; Обучающиеся в ординатуре. Таблица 1 Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД)для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД)для методов профилактики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций(УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР...

Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (N 323-ФЗ от 21.11.2011). Постановление Правительства РФ от 30 июля 1994 г. N 890 "О государственной поддержке развития медицинской промышленности и улучшении обеспечения населения и учреждений здравоохранения лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения" (с изменениями и дополнениями) Приказ Минздрава России от 21 апреля 2022 года № 274н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями» Постановление Правительства от 26 апреля 2012 г. № 403 "О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента" Приказ Минздрава России от 10 мая 2017 г. № 203н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи)» Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 декабря 2014 г. № 834н «Об утверждении унифицированных форм медицинской документации, используемых в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, и порядков по их заполнению» Приказ Минздрава России от 12 ноября 2021 г. № 1051н «Об утверждении порядка дачи информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и отказа от медицинского вмешательства, формы информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и формы отказа от медицинского вмешательства» Приказ Минздрава России от 24 ноября 2021 г. № 1094н "Об утверждении порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения, форм бланков рецептов, содержащих назначение наркотических средств или психотропных веществ, порядка их изготовления, распределения, регистрации, учета и хранения, а также правил оформления бланков рецептов, в том числе в форме электронных документов" Приказ Минздрава России от 16 мая 2019 г. № 302н "Об утверждении Порядка прохождения несовершеннолетними диспансерного наблюдения, в том числе в период обучения и воспитания в образовательных организациях" Распоряжение Правительства РФ от 31 декабря 2018 г. № 3053-р "Об утверждении перечней медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании...

Что такое глутаровая ацидурия тип 1? Глутаровая ацидурия тип 1 (ГА1) – наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене, который отвечает за работу фермента глутарил-КоА дегидрогеназы (GCDH). Этот фермент необходим, чтобы происходил правильный метаболизм белков в организме. Если фермент не работает или активности его снижена, то в клетках, а также в крови и моче накапливается глутаровая и 3-OH-глутаровая (3-гидрокси-глутаровая) кислоты, которые оказывающих повреждающее действие на все ткани, но прежде всего на клетки нервной системы. Как проявляется глутаровая ацидурия тип 1? ГА1проявляется обычно в возрасте от 3 до 36 месяцев. В большинстве случаев первые симптомы заболевания развиваются остро, в виде так называемого энцефалитоподобного или метаболического криза (жизнеугрожающее состояние, проявляющееся в виде изменения уровня сознания, рвоты, судорог). Энцефалитоподобный криз может развиться на фоне течения инфекционного заболевания, хирургического вмешательства, длительного голодания, чрезмерной физической активности. Последствиями энцефалитоподобного криза могут быть неврологические нарушения (утрата приобретенных ранее двигательных навыков, неконтролируемые движения в конечностях – гиперкинезы и др.) Есть и другой вариант заболевания — подострый — при нем метаболические кризы крайне редки, и болезнь напоминает по проявлениям детский церебральный паралич. У ребенка в первые годы жизни развиваются непроизвольные движения- дистонии, гиперкинезы. Чаще вовлекаются конечности, но затем гиперкинезы могут распространяться и на шею, язык, туловище. Дети испытывают трудности с ходьбой. Интеллект при ГА 1 как правило не страдает, однако если метаболические кризы повторяются часто, то это приводит к тяжелым нарушениям головного мозга и инвалидизации пациентов. Как устанавливается диагноз глутаровой ацидурии тип 1? Врачи на основании клинических симптомов могут заподозрить болезнь. Затем проводятся лабораторные тесты и инструментальное исследование. При появлении симптомов болезни врач назначает поведение лабораторных исследований- методом тандемной масс-спектрометрии в пятне высушенной крови определяют концентрацию ацилкарнитинов. При ГА1 наблюдается повышение концентрации глутарилкарнитина (С5DC) и у многих пациентов снижение концентрации свободного карнитина (С0). При определении органических кислот мочи выявляют повышение концентрации глутаровой...