Наследственная тирозинемия 1 типа

Синдром Фанкони - генерализованная дисфункция проксимальных канальцев почек, проявляющаяся глюкозурией, аминоацидурией, фосфатурией, почечным канальцевым ацидозом. Гипертрофическая кардиомиопатия – характеризуется утолщением стенок желудочков (преимущественно левого), нарушением его диастолической функции и нередко сопровождается развитием обструкции выходного отдела. Тирозинемические кризы - состояния, спровоцированные приемом белковой пищи и сопровождающиеся лихорадкой, рвотой, интоксикацией, кардиомиопатией.

Наследственная тирозинемия 1 типа (НТ1) или гепаторенальная тирозинемия - редкое (орфанное) заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутациями в гене FAH , кодирующего фермент фумарилацетогидролазу. Синонимы: дефицит фумарилацетоацетазы, дефицит фумарилацетоацетатгидролазы.

Патогенные варианты гена FAH приводят к снижению активности фермента фумарилацетогидролазы (FAH, EC 3.7.1.2), осуществляющего в норме конечный этап деградации тирозина на нетоксичные фумарат и ацетоацетат. В результате распад тирозина осуществляется по альтернативному патологическому пути, с образованием высокотоксичных и канцерогенных сукцинилацетона, малеилацетоацетата, фумарилацетоацетата (Приложение А3.1). Ген FAH локализован на длинном плече 15-й хромосомы (15q23-q25) и состоит из 14 экзонов. На сегодняшний день в гене описано около 100 мутаций, частыми из них являются: c.554-1G>T, c.1062+5G>A, c.1025C>T (Pro342Leu) c.1090G>C (Glu364Gln). [13]. Патогенез НТ1 типа заключается в токсичном действии фумарилацетоацетата и малеилацетоацетата и их конечных метаболитов – сукцинилацетона и сукцинилацетоацетата, которые тормозят окислительное фосфорилирование и блокируют цикл Кребса. Накопление этих веществ приводит к прогрессирующему заболеванию печени с развитием печеночной недостаточности, цирроза, тубулопатии с формированием ренальной тубулопатии, гипофосфатемического рахита, синдрома Фанкони [14]. Кроме того, сукцинилацетон ингибирует δ-аминолевулинат дегидратазу, промежуточный медиатор порфобилиногена, что приводит к нарушению биосинтеза гема и клинически может проявляться симптомами острой перемежающейся порфирии - болями в животе, артериальной гипертензией, периферической полинейропатией. Большинство (до 90%) пациентов без специфического лечения (диетотерапия, патогенетические препараты) и трансплантации печени погибали в возрасте до 10 лет. Выживаемость зависит от сроков появления симптомов [15].

В основу классификации НТ 1 положены клинические варианты течения острая (НТ 1А) и хроническая (НТ 1В).

Диагноз НТ1 устанавливают на основании данных семейного анамнеза, клинических симптомах, данных инструментальных исследований, а также результатах биохимической и ДНК-диагностики

3.1 Консервативное лечение Основой лечения является применение патогенетической терапии в сочетании с низкобелковой диетой и назначением специализированных продуктов на основе смесей аминокислот, не содержащих тирозин и фенилаланин. Для лечения НТ I всем пациентам рекомендована пожизненная патогенетическая терапия препаратом нитизинон** (NTBC, 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион) [2,8,9,10, 31]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). Комментарии: Для большей эффективности лечения нитизинон** целесообразно использовать на стадии, предшествующей развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Механизм действия препарата заключается в том, что он блокирует 4-гидроксифенилпируват диоксигеназу и препятствует образованию конечных токсических метаболитов, уровень тирозина в сыворотке крови при этом повышается, что является строгим показанием для ограничения в диете натурального пищевого белка, а вместе с ним и фенилаланина (как предшественника тирозина) и тирозина. Дефицит белка компенсируется путем назначения специализированной диеты с ограничением этих аминокислот. Доза нитизинона** подбирается индивидуально в зависимости от эффективности, которая оценивается по уровню сукцинилацетона в моче и крови, и уровню тирозина в сыворотке крови. Острая форма тирозинемии (НТ 1А) требует назначения нитизинона** в дозе 2 мг/кг, по мере роста и увеличения массы тела ребенка доза снижается до 1 мг/кг [40]. Поддерживающая терапевтическая доза при НТ 1А составляет 1 мг/кг/сутки, при НТ 1B начальная доза 1-1,5 мг/кг/сутки, если уровень тирозина менее 600-800 мкМоль/л, суточная доза дается в один-два приема внутрь. Период полувыведения составляет 54 часа, что позволяет рекомендовать однократный прием суточной дозы. Коррекция дозы нитизинона** проводится в зависимости от биохимических показателей и нарастания массы тела ребенка. Около 10% пациентов на терапию нитизиноном** не отвечают, что определяется результатами биохимического мониторинга (сукцинилацетона в моче, функциональные пробы печени, альфа-фетопротеин (АФП). Такие пациенты являются потенциальными претендентами на трансплантацию печени. При высоком уровне билирубина (>100 мкмоль/л) и острой печеночной недостаточности в сочетании с гипераммониемией (> 100 мкМоль/л) не исключается необходимость в экстренной трансплантации печени. Снижение уровня сукцинилацетона на фоне...

5.1.Профилактика Семьям, имеющим ребенка с НТ1 рекомендуется консультация врача-генетика, с целью определения генетических рисков для семьи и прогноза потомства [31]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). Комментарии : Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях при НТ1 для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. В семьях, где есть ребенок с тирозинемией, существует возможность проведения пренатальной и преимплантационной диагностики. Пренатальная диагностика НТ1 возможна методами прямой или косвенной ДНК-диагностики образцов ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11 неделе беременности и/или клеток амниотической жидкости на 20-22 неделе беременности Рекомендовано проведение профилактической вакцинации без ограничений пациентам, получающим нитизинон** с целью формирования иммунной защиты организма от инфекций [32]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). Комментарии: вакцинацию целесообразно проводить с участием специалистов, имеющих опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями, или под их контролем. 5.2. Диспансерное наблюдение Рекомендовано наблюдение пациентов с НТ1 при лечении нитизиноном** согласно плану мониторинга (приложение А3.4) [32]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). Комментарий: план мониторинга имеет целью как предотвращение осложнений НТ1, так и контроль побочных эффектов и раннюю диагностику осложнений НТ1, ГЦК в первую очередь. Рекомендуется всем пациентам с НТ1 определение аминокислот и сукцинилацетона в биологических жидкостях методом тандемной масс-спектрометрии с целью контроля изменений, вызванных тубулопатией [1,4,10, 31]. Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств- 5. Комментарии: исследование концентрация аминокислот в крови: в начале терапии, затем частота в первые 6 месяцев-1 раз в месяц, после первых 6 месяцев и далее 1 раз в 3 месяца; исследование сукцинилацетона в моче: в начале терапии, затем частота в первые 6 месяцев-1 раз в месяц, после первых 6 месяцев и далее 1 раз в 6 месяцев. Рекомендовано всем пациентам с НТ1 определение концентрация нитизинона** в крови с целью регуляции суточной дозы препарата для поддержания адекватного его уровня в плазме и оценки удовлетворительности ингибирования проксимального...

δ -аминолевулиновая кислота Ацетоацетат Витамин D-резистентный рахит Гепатомегалия Гепатоцеллюлярная карцинома Метионин Нитизинон Селективный скрининг Сукцинилацетоацетат Сукцинилацетон Тирозин Трансплантация печени Фумариацетоацетаза Фумарилацетогидролаза Фумарат

АФП - Альфа-фетопротеин АЧТВ - Активированное частичное тромбопластиновое время АЛТ - Аланинаминотрансфераза АСТ - Аспартатаминотрансфераза ГГТП - Гаммаглюкуронилтранспептидаза ГЦК - Гепатоцеллюлярная карцинома НТ - Наследственная тирозинемия НТ 1А - Острая наследственная тирозинемия НТ 1Б - Хроническая наследственная тирозинемия КТ - Компьютерная томография КЩС - Кислотно-щелочное состояние МРТ - Магнитно-резонансная томография МРХПГ - Магнитно-резонансная холангиопанкреатография ПТИ - Протромбиновый индекс РФП - Радиофармпрепарат ТМС - Тандемная масс-спектрометрия ЩФ - Щелочная фосфатаза FAH - Фумарилацетогидролаза NTBC - 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион (нитизинон**) ТОRCH инфекции - Сокращенное название группы инфекций, передающихся внутриутробно от матери плоду : Т - Тoxoplasmosis (токсоплазмоз) O - Оthers (сифилис, гепатит В, варицелла-зостер вирус, другие вирусы и бактерии), R - Rubella ( краснуха), С - Сytomegalovirus (цитомегаловирус), H - Нerpes simplex virus (вирус простого герпеса) УЗИ – ультразвуковое исследование

Частота НТ1 в различных популяциях колеблется от 1: 100 000 -120 000 живых новорожденных. Четких взаимосвязей между генотипом и фенотипом не установлено, различные клинические варианты могут присутствовать у членов одной семьи с одинаковыми мутациями [1,4,10]. Наибольшая распространенность НТ1обнаружена в регионе Saguenay-Lac-St-Jean (Квебек-Прованс, Канада), где она достигает 1:1846, а 1 из 22 является носителем болезни [13–15]. В этой популяции наиболее часто (~90%) встречается мутация сайта сплайсинга c.1062+5G>A (IVS12+5G→A) [12, 14, 15]. Высокая частота НТ1 наблюдается в Чеченской республике –1:16020, наиболее частой является мутация c.1025C>T (p.Pro342Leu) [16].

При НТ1 обычно беременность и перинатальный период протекают нормально, и ребенок при рождении выглядит здоровым. Семейный анамнез может быть отягощен, в семьях могут быть случаи ранней детской смерти от кровоизлияний в мозг или острых кровотечений, расцененных как сепсис, внутриутробные инфекции, синдром диссименированного внутрисосудистого свертывания крови. Острая форма наследственной НТ1 (НТ1А) дебютирует в первые 2-3 месяца жизни и характеризуется главным образом тяжелой печеночной недостаточностью, гепато- и спленомегалией, нарушенной свертываемостью крови и гипогликемией, приводящими к смерти в первые месяцы жизни. Дисфункция почечных канальцев сопровождается синдромом Фанкони и рахитом [2, 8]. Пациентам довольно часто ставят ошибочные диагнозы - сепсис, цитомегаловирусный гепатит, фетальный гепатит. У детей с НТ1А выражена интоксикация, гипогликемия, лейкоцитоз, возможен асцит, динамическая непроходимость, парез кишечника. При этом отмечается повышенный уровень сукцинилацетона (≥ 10–100 раз), альфа-фетопротеина (АФП) (≥ 100–1000 раз). Цитолиз обычно не превышает трех-четырех норм, умеренная гипербилирубинемия в пределах 100–150 мкмоль/л, в равном соотношении прямой и непрямой билирубин. Причиной летального исхода при естественном течении НТ1А обычно становится острая печеночная недостаточность и катастрофическое кровотечение на ее фоне. Диагноз затрудняется такими сопутствующими состояниями, как внутриутробная инфекция, неонатальный гепатит, сепсис. При острой форме НТ1 на первый план в клинической картине выступают симптомы интоксикации (высокая температура, повышенная возбудимость, по мере нарастания симптоматики наступает нарушение уровня сознания вплоть до комы), а также симптомы поражения печени (увеличение печени, может быть в сочетании с увеличением селезенки, асцит, желтуха — редко), гастроинтестинальный синдром (срыгивания после каждого кормления), тяжелый геморрагический синдром (мелена, кровавая рвота, гематурия, экхимозы, петехии, носовые кровотечения), специфический запах мочи (запах «вареной капусты»). С 3-х недельного возраста , если имеют место частые срыгивания и рвота, остановка в прибавке массы тела, выраженная мышечная гипотония, сонливость, неспецифические симптомы интоксикации, серость кожи, увеличение размеров живота за счет асцита, гепато-спленомегалии, динамическая непроходимость (парез кишечника) при наличии жидких каловых...

При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события: отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у сибсов пробанда, близкородственный брак); случаи внезапной детской смерти; срыгивания, рвота; потеря массы тела, плохая прибавка массы тела; желтуха; носовые кровотечения, кровотечения из мест инъекций; увеличение размеров печени, селезенки; специфический «капустный» запах тела; различные деформации скелета (чаще нижних конечностей); эпизоды гипогликемии в анамнезе. Жалобы и анамнез также описаны в разделе «клиническая картина».

Пациенту с подозрением на НТ 1 следует провести полноценное физикальное обследование, обращая особое внимание на пальпаторное и перкуторное исследование печени и селезенки. Острая форма НТ 1А: - задержка физического развития; - фебрильная температура; - рвота, обезвоживание; - диарея; - гепато-/ гепатоспленомегалия; - асцит и динамическая непроходимость кишечника; - желтуха (на стадии острого гепатита); - острое желудочно-кишечное кровотечение (возможны мелена, рвота кофейной гущей); - безбелковые отеки, анасарка; - кровотечения за счет снижения белково-синтетической функции печени; - иногда специфический «капустный» запах тела; - гипергидроз, который выражен в период кризов, особенно на фоне лихорадки и гипогликемии; - гиперестезия (ребенок предпочитает находиться в кроватке, а не на руках у матери) является проявлением полинейропатии. Хроническая НТ 1В: - задержка роста, на 3-4 года отстает физиологическая смена зубов, задерживается костный возраст; - гепато-/гепатоспленомегалия; - асцит и динамическая непроходимость кишечника; - желтуха (на стадии острого гепатита); - острое желудочно-кишечное кровотечение (возможны мелена, рвота кофейной гущей); - безбелковые отеки, анасарка; - кровотечения за счет снижения белково-синтетической функции печени; - иногда специфический «капустный» запах тела; - гипергидроз, который выражен в период кризов, особенно на фоне лихорадки и гипогликемии; - гиперестезия (ребенок предпочитает находиться в кроватке, а не на руках у матери) является проявлением полинейропатии; - рахитоподобное заболевание вследствие тяжелой тубулопатии; - периферическая нейропатия, острые абдоминальные кризы; или так называемые «тирозинемические» кризы, которые провоцируются приемом высокобелковой пищи и сопровождаются лихорадкой, рвотой, интоксикацией; - кардиомиопатия и артериальная гипертензия проявляются как результат метаболических процессов, так и вторично на фоне поражения почек.

Рекомендуется всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НТ1 определение аминокислот и сукцинилацетона в биологических жидкостях методом тандемной масс-спектрометрии (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии, Комплексное определение содержания органических кислот в моче) с целью биохимического подтверждения диагноза и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [1,4,10, 31]. Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств- 5. Комментарии: Важно помнить, что взятие биологического материала для анализов (мочи на сукцинилацетон и крови для проведения тандемной масс-спектрометрии) должно проводиться до начала инфузионной терапии, особенно введения плазмозамещающих растворов и компонентов крови. Патогномоничным признаком НТ 1 является высокий уровень сукцинилацетона в моче и плазме крови (норма 0-2 мМ/моль креатинина). Небольшое повышение сукцинилацетона в крови и моче может наблюдаться при перекорме белковой пищей, приводящем к функциональной недостаточности FAH. Исследование сукцинилацетона необходимо проводить до начала детоксикационной терапии, переливания плазмы и других компонентов крови. Высокий уровень метионина приводит к появлению «капустного» запаха, который не так специфичен, как описывалось ранее, и скорее отражает печеночно-клеточную недостаточность. Уровень тирозина выше 200 мкМоль/л и повышение его предшественника фенилаланина при тирозинемии определяются лишь у детей с нормальным нутритивным статусом. У истощенных детей с длительным анамнезом и клиникой белково-энергетической недостаточности содержание тирозина и фенилаланина в крови могут быть в норме. На фоне проведения специфической терапии нитизиноном** , низкобелковой диеты и проведения детоксикационной терапии уровень сукцинилацетона значительно снижается и достигает нормы в течение суток. Следует с осторожностью относиться к интерпретации результатов анализа аминокислот, поскольку повышение уровня фенилаланина, тирозина и метионина часто наблюдается при заболеваниях, сопровождающихся тяжелым поражением печени. Рекомендовано всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НТ1 определение альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке (или плазме) крови, который является одним из биохимических маркеров НТ1 с целью биохимического...

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и почек (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек) всем пациентам с клиническими признаками НТ1 для выявления гепато-, сплено- и нефромегалии, асцита [1,2]. Уровень достоверности рекомендации 5 (уровень достоверности доказательств –C) Комментарии: Визуализация паренхимы печени начинается обычно с ультразвукового исследования, является первым методом описания, желательно с допплеровским исследованием, а при возможности и эластометрии. У всех пациентов при подозрении на НТ1 должно быть выполнено так же УЗИ почек. Контрольные УЗИ печени и почек должны проводится каждые 6 мес., при стабильно снижающихся показателях АФП. Если в печени обнаруживаются узлы (как гипер- так и гипоэхогенные), следует провести дальнейшую визуализацию, предпочтительно с помощью МРТ. Однако не существует единого идеального метода. В некоторой степени выбор метода будет зависеть от имеющихся ресурсов и средств. При наличии фокального или мультифокального поражения паренхимы при НТ1 уже является основанием для решения вопроса о проведении трансплантации печени. Нет необходимости в экстренной операции при диффузных изменениях печени, циррозе без узлов, так как лечение нитизиноном приводит к регрессу цирроза и дает возможность отсрочить трансплантацию. Если паренхима имеет диффузную гиперэхогенность, неоднородность, но без объемных включений и при нормальном уровне АФП, показано динамическое исследование согласно плану мониторирования с периодичностью 6 мес. [1,10-13] При появлении гипоэхогенных округлых образований (узлов регенерации) или иных подозрительных на аденому, карциному, или гемангиому образований повышенной плотности, а так же дополнительное визуализирующее исследование, кратность исследования АФП возрастает - раз в 3 мес. Всегда следует иметь диски или снимки предыдущих исследований для сравнительной оценки актуального исследования. У всех пациентов должно быть ультразвуковое исследование не только печени, но и почек. Если узлы присутствуют в печени, следует провести дальнейшую визуализацию, предпочтительно с помощью МРТ с внутривенным контрастированием. Рекомендуется ультразвуковая допплерография сосудов печени, селезенки, почек (Дуплексное сканирование сосудов печени, Дуплексное сканирование сосудов селезенки, Дуплексное сканирование...

Рекомендуются при постановке диагноза пациентам с клиническими признаками НТ1 применять мультидисциплинарный подход в виду того, что заболевания характеризуются поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [1, 4]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: показаны первичные и повторные консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-диетолога, врача-гастроэнтеролога, врача-детского хирурга, врача-хирурга со специализацией по трансплантологии, врача-эндокринолога, врача-кардиолога, врача-детского кардиолога, врача-травматолога-ортопеда, врача-нефролога, врача-педиатра, врача-терапевта, а также врачей других специальностей пациентам с НТ1 [1,4]. 2.6. Дифференциальная диагностика Рекомендовано проведение дифференциальной диагностики тирозинемии с заболеваниями со сходной симптоматикой с целью установления диагноза [32, 36]. Уровень достоверности рекомендации 5 (уровень достоверности доказательств –C) Комментарии: Острую НТ 1 следует дифференцировать с другими наследственными нарушениями обмена веществ, особенно при наличии сопутствующего септического состояния, резистентного к терапии антибиотиками широкого спектра действия. Вирус-ассоциированные заболевания (герпес-группы: цитомегаловирус, Эпштейна-Барр вирус, герпес 1, 2 и 6 типов), ТОRCH инфекции не исключают наличия НТ1 типа [1,4,11]. Диагностический поиск при гепатомегалии и гепатите необходимо проводить с галактоземией, фруктоземией, непереносимостью фруктозы, болезнью Ниманна-Пика, болезнью Вильсона, неонатальным гемохроматозом, гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, митохондриальной цитопатией, врожденными болезнями гликозилирования, дефицитом трансальдолазы, ацетаминофеновой (парацетамолом) интоксикацией, инфекциями (сепсисом, сальмонеллезом, туберкулезом, герпес-вирусной, в том числе, цитомегаловирусной инфекцией, вирусными гепатитами А и В), отравлением грибами, лекарственными средствами на растительной основе. Генерализованная аминоацидемия частый признак печеночной недостаточности, нарушения функции ассимиляции [1,4,6,7]. Поражение почек при НТ 1 следует дифференцировать с цистинозом, синдромом Lowe (окулоцереброренальная дистрофия), почечным канальцевым ацидозом, синдромом Фанкони. При рахитоподобных изменениях скелета...

Рекомендованы реабилитационные мероприятия, направленные на улучшение функции печени, состояния нервной системы, коррекцию скелетных деформаций пациентам с установленным диагнозом НТ1 согласно другим КР [31]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С).

Пациентам с НТ1, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условия, формы, предусмотренных законодательством Российской Федерации. Показания для госпитализации в медицинскую организацию: проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей, подготовка к трансплантации печени, трансплантация печени; необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии); острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения. Показания к выписке пациента из медицинской организации: отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения при завершение диагностических мероприятий. стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание); выполнен план обследования и лечения пациента, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению. необходимость перевода пациента в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения. Продолжительность госпитализации зависит от скорости верификации диагноза и начала специфической терапии. Ответ на лечение нитизиноном отмечается в первые дни. Продолжительность госпитализации также зависит от скорости восстановления показателей коагулограммы и обычно составляет 30 дней.

Дети в возрасте старше года наиболее часто, до установления диагноза, госпитализируются по поводу гепатита, объемного образования печени в хирургическое отделение, обращаются за консультацией к онкологу, инфекционисту и гастроэнтерологу – гепатологу. Проведение дифференциальной диагностики, установление диагноза и назначение специфической терапии сокращает срок госпитализации. На фоне назначения нитизинона продолжительность стационарного лечения обычно не превышает 14 дней. Пациентов со стабильными показателями мониторинга метаболизма и уровня АФП можно наблюдать в амбулаторно-поликлинических условиях и в дневном стационаре (длительность госпитализации не менее 10 суток). Ультразвуковое исследование брюшной полости должно проводиться каждые 6 месяцев, а магнитно-резонансная томография (МРТ) печени ежегодно, если выявляются подозрительные узловые образования, показаны методы визуализации с контрастированием (КТ, МРТ, радиоизотопное исследование), позволяющие подтвердить гепатоцеллюлярную карциному. Уровень альфа-фетопротеина должен контролироваться каждые 3-6 месяцев, а повторное повышение АФП должно служить поводом для углубленного обследования на предмет ГЦК. Показана консультация онколога. Контроль терапии нитизиноном включает определение уровня фенилаланина и тирозина. При низком (менее 20 мкМоль/л) уровне фенилаланина необходимо увеличение белка в диете. Уровень тирозина желательно удерживать в диапазоне 200-400 мкМоль/л, что не позволяет появиться побочным эффектам. Нежелательные эффекты в виде фотобоязни и чувства «песка в глазах» появляются при увеличении концентрации тирозина в сыворотке крови выше 800 мкМоль/л и обусловлено не столько действием нитизинона, сколько нарушением диеты и низкой комплаентностью родителей. Заболевание детей, имеющих печеночную недостаточность, часто протекает крайне тяжело с выраженной коагулопатией и асцитами. Назначение нитизинона приводит к клиническому улучшению в течение нескольких дней, при этом 90% пациентов отвечают на терапию. Если коагулограмма не улучшается в течение 1 недели, то дозу нитизинона следует повысить. На фоне лечения у большинства детей, которые имеют клинические проявления цирроза и портальной гипертензии, лечение приводит к компенсации и даже регрессу цирротических изменений. Функция почечных канальцев нормализуется, прекращаются потери кальция и фосфора с мочой. Лечение нитизиноном в течение...

Таблица 1. Критерии оценки качества первичной медико-санитарной помощи взрослым и детям при наследственной тирозинемии 1 типа (коды по МКБ - 10: E70.2) № п/п Критерии оценки качества Оценка выполнения 1. Выполнено комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии (при установлении диагноза) Да/Нет 2. Выполнено молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене FAH (при установлении диагноза) Да/Нет 3. Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный (при установлении диагноза) Да/Нет 4. Выполнено назначение нитизинона (в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний) Да/Нет 5. Выполнено назначение специализированного продукта лечебного питания, лишенного фенилаланина и тирозина Да/Нет Таблица 2. Критерии оценки качества специализированной медицинской помощи взрослым и детям при наследственной тирозинемии 1 типа (коды по МКБ - 10: E70.2) № п/п Критерии оценки качества Оценка выполнения 1. Выполнено комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии Да/Нет 2. Проведено ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) Да/Нет 3. Выполнено назначение специализированного продукта лечебного питания, лишенного фенилаланина и тирозина Да/Нет

Анисимова Инга Вадимовна, к.м.н., заведующая отделом организации медицинской помощи, врач-генетик ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков Багаева Мадлена Энверовна, к.м.н., старший научный сотрудник отделения педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетологии Клиники ФГБУН "ФИЦ питания и биотехнологии" Байдакова Галина Викторовна, к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков. Баранов Александр Александрович, академик РАН, профессор, д.м.н.; Почетный президент Союза педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. академика Б.В. Петровского», профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), главный внештатный специалист педиатр Минздрава России Бушуева Татьяна Владимировна, д.м.н., ФГАУ "Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей" МЗ РФ, Вашакмадзе Нато Джумберовна, д.м.н., доцент кафедры факультетской педиатрии ПФ ФГБОУ ВО РНИМУ имени Н.И. Пирогова, НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. академика Б.В. Петровского», член Союза педиатров России. Гундобина Ольга Станиславовна, к.м.н., в.н.с., врач-гастроэнтеролог НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. академика Б.В. Петровского», член Союза педиатров России Дегтярева Анна Владимировна, д.м.н., профессор, врач высшей категории, заведующая отделом педиатрии, ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. Ак. В.И. Кулакова» Журкова Наталия Вячеславовна , к.м.н., ведущий научный сотрудник НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. академика Б.В. Петровского», член Союза педиатров России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ) mailto:annadim@yahoo.com Захарова Екатерина Юрьевна, д.м.н., заведующая лабораторией наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков, член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM). Кондакова Ольга Борисовна, к .м.н., врач-генетик ФГАУ "Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей" МЗ РФ Куцев...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: врачи-педиатры; врачи-терапевты врачи общей семейной практики (семейная медицина); врачи-гастроэнтерологи; врачи-генетики; врачи-диетологи; врачи-неврологи; врачи- онкологи; врачи-онкологи детские; медицинские психологи; студенты медицинских ВУЗов, интерны, ординаторы; Таблица 3. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД)для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 4. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД)для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 5. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций(УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) B Условная рекомендация (не все...

Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. N 366н "Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи" Приказ Минздрава России от 21.04.2022 № 274н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями» Государственный реестр лекарственных средств: https://grls.rosminzdrav.ru Основные нормативно-правовые акты, регулирующие оказание паллиативной медицинской помощи Федеральный закон "О внесении изменений в Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" по вопросам оказания паллиативной медицинской помощи" от 06.03.2019 № 18-ФЗ. Приказ Минздрава России № 345н, Минтруда России от 31.05.2019 № 372н «Об утверждении положения об организации оказания паллиативной медицинской помощи, включая порядок взаимодействия медицинских организаций, организаций социального обслуживания и общественных объединений, иных некоммерческих организаций, осуществляющих свою деятельность в сфере охраны здоровья». Приказ Минздрава России № 348н от 31 мая 2019 года «Об утверждении перечня медицинских изделий, предназначенных для поддержания органов и систем организма человека, предоставляемых для использования на дому». Приказ Минздрава России № 505н от 10 июля 2019 года «Об утверждении Порядка передачи от медицинской организации пациенту (его законному представителю) медицинских изделий, предназначенных для поддержания функций органов и систем организма человека, для использования на дому при оказании паллиативной медицинской помощи». Приказ МЗ РФ № 831 от 3 октября 2019 года «Об утверждении ведомственной целевой программы «Развитие системы оказания паллиативной медицинской помощи». Прочие нормативно-правовые документы, с учетом которых разработаны клинические рекомендации: Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (Собрание законодательства Российской Федерации, 2011 г., № 48, ст. 6724); Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье (МКБ – 10); Приказ МЗ РФ от от 02.05.2023 № 205н Об утверждении номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников. Приказ МЗ РФ от 23 июля 2010 г. № 541н. Единый квалификационный справочник должностей руководителей, специалистов и служащих, раздел Квалификационные характеристики должностей работников в...

Тирозинемия I типа – это наследственное заболевание, характеризующееся нарушением метаболизма аминокислоты тирозин и проявляющееся интоксикацией продуктами ее обмена, поражением печени, почек, центральной нервной системы. Острая форма тирозинемии I типа проявляется в первые недели/месяцы жизни фебрильной лихорадкой, рвотой, диареей, обезвоживанием, желтухой с увеличением размеров печени и селезенки, острым желудочно-кишечным кровотечением, задержкой развития, специфическим «капустным» запахом тела. Хроническая тирозинемия I типа протекает с преимущественным поражением печени (циррозом), почек, с тирозинемическими кризами, которые сопровождаются лихорадкой, рвотой, интоксикацией, кардиомиопатией и провоцируются приемом белковой пищи. При хронической тирозинемии отмечается задержка роста, на 3-4 года отстает физиологическая смена зубов, задерживается костный возраст. При отсутствии своевременной диагностики и лечения прогноз заболевания серьезный. После установления диагноза назначается терапия заболевания с использованием препарата , который препятствует образованию токсических продуктов обмена тирозина и диетотерапии, характеризующейся ограничением в рационе белка и применением специализированных смесей аминокислот. Лечение проводится под строгим контролем врача. Крайне важно четко выполнять все назначения по приему лекарственных препаратов и соблюдению диеты, назначенных врачом. Учитывая аутосомно-рецессивный тип наследования и высокий риск повторного рождения в семье ребенка с тирозинемией, показано медико-генетическое консультирование семей.