Классическая фенилкетонурия и другие виды гиперфенилаланинемии

Гиперфенилаланинемия ― группа аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных нарушением обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина, поступающей в организм человека с белковой пищей. « Материнская фенилкетонурия » — эмбриофетопатия, развивающаяся у плода в результате воздействия продуктов аномального метаболизма беременной женщины с фенилкетонурией при отсутствии диетического лечения. Неонатальный скрининг — медицинская диагностическая технология сплошного безвыборочного лабораторного обследования всех новорожденных на некоторые наследственные заболевания, призванная обеспечить своевременное выявление и начало лечения больных детей с целью предотвращения их инвалидизации.

Гиперфенилаланинемии — группа аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных нарушением обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина (ФА), поступающей в организм человека с белковой пищей. Гиперфенилаланинемии (ГФА) объединяют несколько генетически гетерогенных форм нарушений обмена ФА, сходных по клиническим признакам: фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина [2, 16]. Фенилкетонурия (ФКУ) — гиперфенилаланинемия (ГФА), обусловленная недостаточностью активности фенилаланингидроксилазы (ФАГ) и приводящая к накоплению в организме ФА и продуктов его метаболизма [16, 17, 33]. Нарушения обмена тетрагидробиоптерина (BH 4 -дефицитная ГФА) — гетерогенная группа ГФА-состояний, вызванных дефицитом одного из ферментов, участвующих в цепи биохимических превращений тетрагидробиоптерина (BH 4 ) [16, 17, 34, 35].

В норме в организме человека основное количество ФА утилизируется путем превращения его в тирозин, который в свою очередь служит субстратом для синтеза биогенных аминов и меланина. Лишь небольшое количество ФА используется для синтеза белка. Превращение L-фенилаланина в L-тирозин осуществляется с помощью фермента ФАГ (рис.1). Рис. 1. Реакция (1) — преобразование фенилаланина в тирозин под действием фенилаланингидроксилазы; реакция (2) — тетрагидробиоптерин (в присутствии Fe2+) под действием фермента дигидробиоптеринредуктазы окисляется до образования дигидробиоптерина. В основе патогенеза ГФА лежит блокирование гидроксилирования ФА и превращения его в тирозин. Прямым следствием этого нарушения являются накопление ФА в организме и снижение образования тирозина. При высоких концентрациях ФА происходит активация альтернативных путей его метаболизма с образованием фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и других производных, оказывающих токсический эффект на различные органы и ткани [16, 17]. В наибольшей степени страдают структуры центральной нервной системы (ЦНС). Повреждение головного мозга связано с эффектами избытка ФА: дисбалансом необходимых для синтеза белка аминокислот в тканях мозга, обусловленным торможением их всасывания в желудочно-кишечном тракте или нарушением реабсорбции из почечных канальцев в условиях избыточного содержания ФА в жидких средах организма, нарушением образования или стабилизации полирибосом, снижением синтеза миелина, норадреналина и серотонина, играющих исключительно важную роль в созревании и функционировании ЦНС [14, 16, 17]. ФА является конкурентным ингибитором тирозиназы — ключевого фермента синтеза меланина. Блокада этого пути, наряду с уменьшением доступности тирозина, предшественника меланина, приводит к гипопигментации волос и кожи [3]. Активность фермента ФАГ зависит от трех основных кофакторов: ФАГ-стимулирующего белка (ФАГС), тетрагидробиоптерина (ВН4) и молекулярного кислорода. Функция ВН4 заключается в стабилизации четвертичной структуры (фолдинге) ФАГ и других ферментов, участвующих в гидроксилировании тирозина, триптофана, аргинина (Рис. 2). Рис. 2. Роль тетрагидробиоптерина в гидроксилировании ароматических аминокислот.

Е70.0 Классическая фенилкетонурия Е70.1 Другие виды гиперфенилаланинемии E70.9 Нарушения обмена ароматических аминокислот неуточненные Комментарии: к классической фенилкетонурии (Е70.0) относятся ГФА, обусловленные патогенными вариантами в гене PAH . К другим видам гиперфенилаланинемии (Е70.1) — BH 4 -дефицитные ГФА.

Существует несколько подходов к классификации ГФА. Выделяют ФАГ-зависимую и ФАГ-независимую формы ГФА. В зависимости от тяжести и максимальной концентрации ФА в крови до лечения после установки клинического диагноза или скрининга новорожденного выделяют легкую, умеренную или тяжелую формы ГФА (Приложение Г1). ФАГ-зависимая ГФА (фенилкетонурия) обусловлена дефектом фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ), преобразующего ФА в тирозин при участии кофактора/ шаперона BH 4 . Нарушение работы ФАГ происходит в результате мутаций в гене PAH , располагающемся в регионе 12q22-q24.2. Данная нозология является наиболее распространенной формой и встречается в 98% всех случаев ГФА [6, 7]. В зависимости от тяжести выделяют следующие формы: Легкая форма ГФА требует наблюдения и проведения дифференциальной диагностики. Строгого диетического лечения при этой форме ГФА, как правило, не назначают. Пациенты с легкой формой ГФА должны находиться под систематическим наблюдением врача с контролем уровня ФА крови [3, 16, 42]. Умеренная форма ГФА подразумевает сохранение частичной активности фермента ФАГ, требует соблюдения гипофенилаланиновой диеты, а также проведения теста на чувствительность к синтетическому аналогу тетрагидробиоптерина — Сапроптерину** с целью его назначения совместно с гипофенилаланиновой диетой [16, 28]. Тяжелая форма ГФА обусловлена минимальной активностью фермента ФАГ. Она требует соблюдения строгой гипофенилаланиновой диеты, а в некоторых случаях (после определения генотипа) проведения теста на чувствительность к Сапроптерину** (код по АТХ A16AX07) с целью выявления потенциальной чувствительности пациента к кофакторной терапии. На основе данных молекулярно-генетических исследований была создана современная классификация ГФА, которая отражает этиопатогенез заболевания (Приложение А3.2) [6-13]. ФАГ-независимая ГФА включает несколько генетически гетерогенных форм (устаревшее название «атипичная ФКУ»): 1. BH 4 –дефицитная ГФА (тип А) обусловлена недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы (PTPS), участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин трифосфата. Заболевание вызвано мутацией структурного гена PTS цитозольной 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, сопровождается ферментативной недостаточностью PTPS в печени и эритроцитах. Ген PTS расположен на длинном плече хромосомы 11, в районе q22.3-23.3 [6, 7, 9, 34, 35]. 2. BH 4...

Критерии установления диагноза. Главным критерием диагностики ГФА является повышенное содержание фенилаланина в крови выше 2,0 мг/дл (120 мкмоль/л), который определяется, в первую очередь, при неонатальном скрининге. Диагноз ГФА подтверждается при наличии или отсутствии характерных клинических проявлений заболевания в сочетании с повышенным содержанием фенилаланина в крови. Для верификации диагноза необходимо дополнительное проведение молекулярно-генетического тестирования и определение соотношения фенилаланина/тирозина. Обращаем внимание, что, согласно требований к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения.

Основная цель лечения — нормальное нейрокогнитивное и физическое развитие, а также психосоциальная адаптация пациента. Лучшим способом достижения этой цели является снижение и регулярный контроль содержания ФА в крови пациента с ГФА и стремление сохранять этот показатель в целевом терапевтическом диапазоне. Ведение пациентов с ГФА предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием врачей-генетиков, врачей-диетологов, врачей-терапевтов, врачей-педиатров, врачей-неврологов, врачей-кардиологов/детских кардиологов, врачей-гастроэнтерологов, медицинских психологов, врачей-психиатров, врачей-физиотерапевтов, врачей-эндокринологов/детских эндокринологов и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания [16]. Рекомендуется всем пациентам с ГФА начинать диетотерапию с ограничением пищевого ФА как можно раньше (до 3-х недель жизни) после установления диагноза, с целью предотвращения повреждения центральной нервной системы [16, 17, 18, 96]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: большинство специалистов считает, что лечение новорожденных следует начинать до достижения возраста 10 дней [16]. Учитывая, что задержка начала лечения на каждые 4 недели приводила к снижению показателя IQ примерно на 4 балла [18], целесообразно начинать лечение не позднее 3-х недель жизни. Рекомендуется всем пациентам с ГФА начинать лечение, когда концентрация ФА в крови ≥360 мкмоль/л, с целью избежать отрицательного воздействия повышенного содержания ФА и его метаболитов на нервную систему [4, 16]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: не следует назначать лечение ранее нелеченым пациентам, имеющим концентрацию ФА крови <360 мкмоль/л. Необходимо осуществлять регулярный контроль (не реже 1 раза в месяц) уровня ФА крови у этих пациентов для того, чтобы при повышении уровня ФА вовремя назначить лечение [16]. Рекомендуется пожизненное проведение диетотерапии всем пациентам с ГФА с целью профилактики повреждений центральной нервной системы и улучшения социальной адаптации [17]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: исследования показали, что поддержание концентрации ФА крови ниже 360 мкмоль/л у пациентов с рождения до 12 лет и 400-600 мкмоль/л у пациентов старше 12 лет и взрослых...

ГФА — гиперфенилаланинемия ЗВУР — задержка внутриутробного развития МГК — медико-генетическая консультация МРТ — магнитно-резонансная томография УЗИ — ультразвуковое исследование ФАГ — фермент фенилаланингидроксилаза ФКУ — фенилкетонурия ФА — фенилаланин ЭЭГ — электроэнцефалография AdGTPCH (autosomal dominant guanosine triphosphate cyclohydrolase) — аутосомно-доминантный дефицит гуанозинтрифосфат-циклогидролазы I ArGTPCH (autosomal recessive guanosine triphosphate cyclohydrolase) — аутосомно-рецессивный дефицит гуанозинтрифосфат-циклогидролазы I ВН4 (tetrahydrobiopterin) — кофактор тетрагидробиоптерин DHPR (dihydropteridine reductase) — фермент дигидроптеридинредуктаза GTPСH (guanosine triphosphate cyclohydrolase) — фермент гуанозинтрифосфатциклогидролаза OMIM (online mendelian inheritance of man) — электронная база данных «Менделевское наследование у человека» PAH (phenylalanine hydroxylase) — ген, кодирующий фермент фенилаланингидроксилазу PCBD (pterin-4-alpha-carbinolamine dehydratase) — фермент птерин-4-альфа-карбиноламиндегидратаза PTPS (6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase) — фермент 6-пирувоил-тетрагидроптерин синтаза SR (sepiapterin reductase) — фермент сепиаптеринредуктаза мкмоль/л – микромоль на литр мг/дл – миллиграмм на децилитр (1 мг/л равен 60 мкмоль/л) ** — препарат входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 № 2406-р (Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 № 2406-р (в ред. от 09.06.2023) .

Частота ГФА среди населения планеты значительно варьирует в зависимости от популяции: от 1:4370 в Турции до 1:80500 в Японии. Наибольшая распространенность заболевание отмечена среди европеоидной расы [3-5]. По данным Европейских центров скрининга ГФА, частота заболевания в восточно-европейской популяции выше, чем в популяциях запада и юго-запада Европы. В Ирландии частота ГФА составляет 1:4500 1:7300, в Италии 1:12280, Греции 1:18640 [5]. В Скандинавских популяциях частота ГФА исключительно низка, особенно в Финляндии 1:71000 и Швеции 1:43230 [4, 5]. В России по данным неонатального скрининга частота ГФА составляет 1:7000 и колеблется в различных регионах от 1:4735 в Курской области до 1:18000 в Республике Тыва. В Санкт-Петербурге частота ГФА 1:7600, в Москве 1:5600. ФАГ-дефицитная ГФА выявляется в 97-98% случаев. BH 4 -дефицитные ГФА составляют 1-3% случаев, выявленных в ходе неонатального скрининга [8].

Клинические особенности ФАГ–дефицитной ГФА (классической ФКУ). Клинические проявления заболевания зависят от сроков начала терапии, тяжести повреждения фермента. Без эффективной терапии у большинства пациентов со значительным дефицитом ФАГ, известным как классическая ФКУ, развивается тяжелое поражение нервной системы, при своевременном начале терапии есть возможность избежать выраженных клинических проявлений болезни [21]. Пациенты с тяжелой ГФА (классической ФКУ) без терапии. В первые недели жизни дети с ГФА выглядят здоровыми. Манифестация болезни происходит в возрасте 2–6 месяцев при отсутствии диетотерапии, отмечается вялость, отсутствие/потеря интереса к окружающему, иногда наоборот, повышенная раздражительность, беспокойство, гипертонус мышц, гиперрефлексия, экзематозная сыпь. Характерен «мышиный запах» пота и мочи, который объясняется выделением фенилацетата, фенилпирувата. Во втором полугодии жизни наблюдается регресс в моторном и психоречевом развитии: дети перестают реагировать на обращенную речь, узнавать мать, не фиксируют взгляд и не реагируют на яркие игрушки, не переворачиваются на живот, не сидят. Физическое развитие нарушено в меньшей степени, однако, выявляется некоторое уменьшение окружности головы или даже микроцефалия, более позднее прорезывание зубов. У большинства нелеченых детей светлые волосы, голубые глаза. Кожа почти полностью лишена меланина и имеет повышенную чувствительность к инсоляции и травмам, поэтому нередко наблюдаются тяжелая экзема, дерматит, фолликулярный кератоз, повышенная склонность к гнойничковым инфекциям. При отсутствии лечения развивается тяжелая умственная отсталость (IQ 360 мкмоль / л (6 мг/дл) [5, 17]. Описаны случаи ГФА с легким дефицитом ФАГ, у пациентов с нормальным интеллектом, диагноз которым установили во взрослом возрасте при внезапном ухудшения психического состояния [41, 60]. «Материнская фенилкетонурия». Синдром материнской ФКУ — комплекс симптомов, возникающих у детей женщин, страдающих ГФА и не получавших (или получавших не в полном объеме) специализированное лечение (диета и др.) в прегравидарный период и во время беременности. Синдром развивается в результате воздействия на плод повышенного содержания ФА (более 360 мкмоль/л) и его метаболитов в крови матери. Выделяют следующие проявления синдрома материнской ФКУ [4]: - задержка внутриутробного развития (ЗВУР). Частота не отличается от общей...

Большинство пациентов с ГФА диагностируются при проведении массового скрининга новорожденных и при своевременном назначении специализированной диетотерапии заболевание протекает бессимптомно. Спектр возможных жалоб у пациентов с ГФА, которым диагноз установлен поздно или при отсутствии лечения, может быть весьма широким и зависит от формы заболевания (классической или неклассической), и индивидуальных особенностей течения болезни [6]. Жалобы при ФАГ-дефицитной ГФА (классической ФКУ): общая задержка развития, задержка роста, задержка речевого развития, задержка социального развития, интеллектуальная недостаточность, аномалии поведения, дефицит внимания и гиперактивность, аутоагрессия, депрессивность, аутизм, нарушение памяти, судорожные приступы, мышечная гипотония, гипертонус мышц конечностей, тремор, потеря двигательных навыков, тошнота, рвота, аномальный запах мочи, потеря эластичности кожи, гипопигментация кожи и волос, экзема, катаракта, микроцефалия, гиперфенилаланинемия и снижение активности ФАГ по данным лабораторных исследований, кальцинаты головного мозга, поражение белого вещества головного мозга по результатам МРТ исследования. Жалобы при BH 4 -дефицитных ГФА (могут сохраняться на фоне соблюдения диеты с ограничением ФА) : затруднения грудного вскармливания, задержка моторного развития, микроцефалия, повышенное слюноотделение, нарушения глотания, сонливость, птоз, лихорадочные эпизоды, экстрапирамидные нарушения (паркинсонизм, хореоатетоз, хорея), эпизоды кратковременного быстрого сокращение мышц. Рекомендуется исключить ГФА всем пациентам любого возраста без установленного ранее диагноза ГФА, имеющим характерные клинические проявления, такие как отягощенный семейный анамнез (повторные потери беременности, задержка внутриутробного развития, врожденные пороки развития плода, включая любые комбинации следующих пороков: микроцефалия, порок развития головного мозга, врожденный порок сердца, порок развития конечностей, трахеопищеводный свищ); эпилепсия; различная степень умственной отсталости; проблемы с поведением, включая расстройства аутистического спектра; экстрапирамидные нарушения (в том числе паркинсоноподобные нарушения у взрослых); затхлый («мышиный», «волчий») запах тела; экзема; снижение пигментации кожи и волос с целью уточнения диагноза [2] Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется...

Рекомендуется проведение антропометрических исследований всем пациентам с подозрением на ГФА с целью выявления отставания в физическом развитии [3]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий : необходимо проводить оценку соматического и неврологического статуса, основных антропометрических показателей.

Рекомендовано исследование аминокислот и ацилкарнитинов в сухом пятне крови методом тандемной масс-спектрометрии (03.Е04.01.003.032) в рамках проведения расширенного неонатального скрининга на наследственные заболевания (13.ВУ0.02.002.000) всем новорожденным для исключения классической фенилкетонурии и других видов гиперфенилаланинемии [138,139]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется исследование уровня фенилаланина в крови в рамках проведения неонатального скрининга всем новорожденным с целью формирования групп риска по ГФА [1]. Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии : схема неонатального скрининга приведена в приложении Б. Скрининговое обследование на ГФА отвечает всем принятым критериям проведения массового скрининга, включая соотношение затрат и выгоды. Для скринингового исследования направляются сухие пятна крови в установленные сроки в специализированную лабораторию неонатального скрининга конкретного региона. Общепринятые референсные значения ФА крови 0-120 мкмоль/л (0-2 мг/дл). Рекомендуется исследование уровня фенилаланина в крови всем пациентам с подозрением на ГФА с целью проведения диагностики ГФА [2]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется повторное исследование уровня фенилаланина в крови новорожденным детям с повышенным уровнем фенилаланина по результатам первичного теста с целью подтверждения ГФА [3, 125]. Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств – 3) Рекомендуется в процессе комплексного определения концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии определять уровень фенилаланина и тирозина в крови, а также соотношение фенилаланин/тирозин всем пациентам при подозрении на ГФА в любых возрастных группах с целью выявления нарушения соотношения фенилаланин/тирозин [4, 5]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий : при ГФА концентрация ФА превышает 120 мкмоль/л (2 мг/дл). В норме соотношение фенилаланин/тирозин менее 1, соотношение более 3 указывает на высокую вероятность недостаточности ФАГ [4]. Более тяжелые формы недостаточности ФАГ с полной потерей активности фермента (нередко называемые «классической ФКУ») сопровождаются повышением концентрации ФА более...

Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга пациентам со всеми формами ГФА при наличии у них неврологической симптоматики для выявления прогрессирующих изменений белого вещества мозга [14, 45]. Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарий : возможно проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с применением комбинированного ингаляционного наркоза. У 90% пациентов с ГФА наблюдается прогрессирующее поражение белого вещества мозга даже при отсутствии неврологических нарушений. С возрастом у нелеченых или ушедших с диеты пациентов изменения на МРТ более выражены. Считается, что высокий уровень ФА у нелеченых пациентов препятствует миелинизации нейронов мозга, в то время как в случае раннего лечения формирование миелина не нарушается. Повреждение миелиновой оболочки может происходить под влиянием повышения ФА на фоне расширения или отказа от диеты, а также в результате низкой комплаентности пациента [14]. Частота исследования определяется врачом-специалистом в зависимости от клинического статуса. Рекомендуется проведение компьютерной томографии головного мозга детям с BH 4 –дефицитной ГФА при наличии неврологической симптоматики для выявления кальцификатов [108, 133]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 4) Комментарий : возможно проведение компьютерной томографии головного мозга с применением комбинированного ингаляционного наркоза. При отсутствии лечения в базальных ганглиях головного мозга формируются кальцификаты, которые могут быть обнаружены при компьютерной томографии. Исследование обычно проводится детям старше 3 лет. У пациентов с открытым родничком с ГФА возможно проведение нейросонографии для выявления патологии головного мозга. Частота исследования определяется врачом-специалистом в зависимости от клинического статуса. Рекомендуется проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) пациентам со всеми формами ГФА при наличии неврологической симптоматики для выявления эпилептической активности [91]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: частота исследования определяется врачом-специалистом в зависимости от клинического статуса. Рекомендуется проведение ультразвукового исследования почек в связи с высокой вероятностью развития у пациентов с ГФА поражения почек с целью своевременной...

Консультации специалистов могут оказываться пациентам на разных этапах оказания медицинской помощи, в том числе в период диагностики заболевания. Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный всем пациентам с установленным диагнозом ГФА с частотой, соответствующей возрасту пациента, с целью назначения и коррекции диетотерапии, осуществления контроля за адекватностью ее выполнения [16]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: проводят сбор анамнеза и жалоб; составление родословной; визуальное исследование с проведением антропометрии: измерение роста, веса, окружности головы. Частота — в зависимости от возраста пациента. Первичное обследование пациента должно быть проведено не позднее 3 недель жизни ребенка. Оптимальная частота наблюдения, согласно европейским рекомендациям: - в возрасте до 1 года — не реже 1 раза в 2 месяца - с 1 года до 12 лет — не реже 1 раз в 6 месяцев - с 12 до 18 лет — не реже 1 раза в 6 месяцев - старше 18 лет — не реже 1 раз в год - при беременности — не реже 1 раз в триместр [16]. Согласно мнению рабочей группы российских экспертов, целесообразно проводить более частое наблюдение пациентов в возрасте до 1 года — не реже 1 раза в месяц, с 1 года — не реже 1 раза в 3 месяца, с 7 лет - не реже 1 раза в 6 месяцев, старше 18 лет — не реже 1 раз в год, у беременных — в зависимости от срока гестации , не реже 1раз в 2 недели. Если это не может быть выполнено ввиду удаленности места жительства ребенка, с пациентом должна быть налажена телекоммуникационная связь [16]. Для повышения комплаентности с законными представителями ребенка с ГФА возможно заполнение информированного согласия о необходимости соблюдения требований врача и лечения (Приложение А3.5). Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика повторный всем пациентам с установленным диагнозом ГФА с частотой, соответствующей возрасту пациента с целью консультирования, назначения и коррекции диетотерапии, осуществления контроля за адекватностью ее выполнения, разъяснения результатов лабораторного тестирования [16]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии : проводят сбор анамнеза и жалоб; визуальное исследование с проведением антропометрии: измерение роста, веса, окружности головы. Рекомендуется прием (осмотр, консультация)...

Основными аспектами медицинской и социальной помощи пациентам с ГФА являются диагностика, контроль за лечением и социальная реабилитация. Преимущественно у детей школьного возраста и взрослых повышается уровень ФА крови в связи с нарушением рекомендаций по диетическому питанию, что требует психологической поддержки пациента. Уровень интеллектуального развития пациента, его когнитивные функции имеют корреляцию со значением ФА крови в течение жизни [36, 37]. Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный пациентам с ГФА для коррекции психологического состояния, при наличии показаний [30, 51, 52]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии : психолого-педагогическая реабилитация детей подросткового возраста. Они сталкиваются с проблемами периода полового созревания, которые сопровождается стремлением к независимости, протестным поведением, а также подверженностью влияния сверстников. Это период частых отказов пациентов с ГФА подростков от диетотерапии, употребления продуктов специализированного питания, а также высокого риска потери метаболического контроля и полной утраты медицинского наблюдения. Социальная реабилитация включает в себя организацию питания детей с ГФА в общеобразовательных, оздоровительных учреждениях; у взрослых — возможность использования специализированных продуктов лечебного питания на рабочем месте. Особую роль в помощи пациентам с ГФА играют общественные организации. Организация, объединяющая родителей детей с ГФА и взрослых пациентов, помогает в социальной реабилитации, социальной адаптации, помощи в трудоустройстве, организации отдыха в т.ч. в летних лагерях, досуга, социокультурной реабилитации и других мероприятиях, а также проведении родительских школ и семинаров. Несмотря на то, что ГФА не является жизнеугрожающим заболеванием, при необходимости, в рамках реабилитации рассматривается паллиативная помощь, которая включает в себя систему мер по улучшению качества жизни пациентов с угрожающими жизни и сокращающими жизнь заболеваниями, преимущественно в терминальной стадии развития, и представляет собой активный и целостный подход к оказанию помощи, начинающийся с момента постановки диагноза и покрывающий физические, эмоциональные, социальные и духовные аспекты вплоть до смерти. Паллиативная помощь пациентам с ГФА оказывается на основании...

5.1 Профилактика Рекомендуется проспективное медико-генетическое консультирование пар, планирующих беременность, с рекомендацией обследования на гетерозиготное носительство частых мутаций в гене РАН с целью прогноза потомства [16, 55]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: частота носительства патогенной мутации в гене PAH в РФ составляет 1:50. При выявлении ГФА в семье — обследование родственников для уточнения гетерозиготного носительства мутации в генах РАН, PTS, QDPR, GCH1, PCBD, SPR, DNAJC12. Рекомендуется медико-генетическое консультирование пар, планирующих беременность и имеющих в семейном анамнезе детей с ГФА, с целью информирования о возможности дородовой диагностики: пренатальная диагностика, использование вспомогательных репродуктивных технологий [16, 56]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: дородовая диагностика проводится в паре, где установлено, что будущие родители являются носителями мутации в одном гене: РАН, PTS, QDPR, GCH1, PCBD, SPR, DNAJC12. Вероятность рождения ребенка с ГФА у женщины или мужчины, страдающих данным заболеванием, реализуется в случае, если второй родитель является гетерозиготным носителем мутантного гена (риск 50%) или также страдает ГФА (риск 100%). Рекомендуется консультирование девочек подросткового возраста и женщин, страдающих ГФА, по вопросу планирования семьи с целью предупреждения рождения ребенка с синдромом «материнской фенилкетонурии» [20, 115,116, 126]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: при планировании беременности, желательно, чтобы уровень ФА крови за 2-3 месяца до зачатия и в течение беременности не превышал 360 мкмоль/л. Профилактика патологии плода, в том числе ВПР, у беременной с ГФА Рекомендуются строгие диетические ограничения поступления ФА с пищей беременной с ГФА с целью профилактики патологии плода [16, 117, 118]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендовано назначение сапроптерина** в случаях, если ранее у пациентки была подтверждена чувствительность к применению кофакторной терапии с целью расширения диеты и повышения качества жизни пациента [54]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии : подробнее см. разделы «Диагностика»...

6.1 Показания к госпитализации Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию: 1. Проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей; 2. Необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии). 3. Проведение тестирования чувствительности к сапроптерину**. Комментарии: проведение нагрузочного теста с сапроптерином** может быть в условиях как круглосуточного, так и дневного стационара (приложение А3.12). При стационарном лечении пациенту назначается гипофенилаланиновая диета и аминокислотная смесь. Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию: 1. Острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения. Показания к выписке пациента из медицинской организации: 1. Отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения при завершении диагностических мероприятий. 2. Стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание); 3. Выполнен план обследования и лечения пациента, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению. 4. Необходимость перевода пациента в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения. 6.2 Принципы организации медицинской помощи пациентам с ГФА Постановка диагноза ГФА ставит много вопросов перед родственниками пациента и перед специалистами, работающими с такими пациентами. При обнаружении и развитии заболевания возникают многочисленные проблемы, для решения которых требуется грамотная организация процесса помощи при участии мультидисциплинарной команды специалистов и соблюдение основных принципов и подходов к ее оказанию. Данные принципы должны соблюдаться на любом этапе оказания медицинской помощи, как в момент постановки диагноза, так и на любом этапе наблюдения пациента. 1) Пациент и его представители должны получать полную информацию о...

ГФА — хроническое неизлечимое заболевание, поэтому пациенты нуждаются в активном диспансерном наблюдении и непрерывном лечении. При своевременной диагностике и адекватной терапии клиническая картина более благоприятна, при отсутствии - поражение нервной системы быстро прогрессирует. Многие пациенты, своевременно диагностируемые и получающие адекватную терапию, доживают до преклонного возраста, живут полноценной жизнью и оставляют здоровое потомство.

Критерии оценки качества медико-санитарной помощи № п/п Критерии оценки качества Оценка выполнения 1. Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-педиатра или врача-терапевта первичный Да/Нет 2. Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный Да/Нет 3. Выполнено исследование уровня фенилаланина в крови в рамках проведения неонатального скрининга Да/Нет 4. Выполнено исследование уровня фенилаланина в крови всем пациентам с подозрением на ГФА Да/Нет 5. Выполнено исследование уровня фенилаланина в крови всем пациентам с ГФА на фоне диетотерапии в возрасте до 3-х месяцев — 1 раз в неделю (до получения результатов в пределах от 120 до 360 мкмоль/л и далее до 1 года 1 раз в 10 дней); с 1 года до 6 лет — не реже 1-2 раза в месяц; с 7 лет и старше — не реже 1 раза в 3 месяца Да/Нет 6. Проведено в процессе проведения комплекса исследований для диагностики фенилкетонурии проводить молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах PAH, PTS, QDPR, GCH1, PCBD, SPR, DNAJC12 в крови всем пациентам с гиперфенилаланинемией, у которых не выявлено частых мутаций в гене PAH Да/Нет 7. Проведен в процессе проведения комплекса исследований для диагностики фенилкетонурии нагрузочный тест с сапроптерином (в течение не менее 48-часов) пациентам старше года с мутациями в гене PAH, которые ассоциированы с чувствительностью к BH 4 Да/Нет 8. Выполнено в процессе комплексного определения концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии определение соотношения фенилаланина/тирозина пациентам с ГФА Да/Нет 9. Выполнено исследование уровня фенилаланина в крови (беременным с гиперфенилаланинемией на фоне диетотерапии не реже 1 раза в 7 дней в I триместре и не реже 1 раза в 2 недели во II и III триместрах) Да/Нет 10. Выполнено ультразвукового исследования плода беременным женщинам с ГФА на сроке 15-16 и 25-26 недель беременности Да/Нет 11. Выполнено назначение диетотерапии с использованием низкобелковых продуктов питания пациентам с концентрацией фенилаланина в крови ≥360мкмоль/л Да/Нет 12. Назначена/скорректирована терапия сапроптерином пациентам с ВН 4 -дефицитной и с ФАГ-дефицитной гиперфенилаланинемией, чувствительной к сапроптерину Да/Нет 13. Назначены специализированные продукты лечебного питания (без содержания фенилаланина) Да/Нет 14. Проведена коррекция диетотерапии для достижения целевых уровней фенилаланина (уровень...

Анисимова Инга Вадимовна — к.м.н., врач-генетик, заведующая отделом организации медицинской помощи ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). Бакулина Елена Геннадьевна — к.м.н., заместитель главного врача АНМО «Ставропольский краевой клинический консультативно-диагностический центр», член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). Баранов Александр Александрович — академик РАН, профессор, д.м.н., советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) Почетный Президент Союза педиатров России. Боровик Татьяна Эдуардовна — профессор, д.м.н., заведующая лабораторией питания здорового и больного ребенка ФГАУ «Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ) Бушуева Татьяна Владимировна — д.м.н., главный научный сотрудник лаборатории питания здорового и больного ребенка ФГАУ «Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). Вафина Зульфия Ильсуровна — заведующая МГК ГАУЗ Республиканская клиническая больница МЗ республики Татарстан, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). Вишнёва Елена Александровна — д.м.н., профессор РАН, заместитель руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского»по научной работе, профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России Голихина Татьяна Александровна — к.м.н., врач-генетик ГБУЗ «Научно-исследовательский институт — Краевая клиническая больница №1 им.профессора С.В. Очаповского» МЗ Краснодарского края, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). Гундорова Полина — к.б.н., научный сотрудник лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова». Журкова Наталия Вячеславовна — к.м.н., ведущий научный сотрудник НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», член Союза педиатров России, член Ассоциации медицинских генетиков, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). Захарова Екатерина Юрьевна — д.м.н.,...

Настоящие рекомендации предназначены для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи. Настоящие рекомендации устанавливают виды, объем и индикаторы качества медицинской помощи пациентам при фенилкетонурии и были рассмотрены 23 октября 2019 года в рамках экспертного совета в Москве. Клинические рекомендации созданы на основании обзора литературы 1990-2023 гг. Medline (Pubmed version), Embase (Dialog version) и Cochrane Library databases, Orphanet и OMIM, а также Международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению больных с метаболическими болезнями. Были использованы интернет-данные, представленные на международных и национальных сайтах обществ редких болезней и общественных организаций. Глубина поиска составляла 20 лет Оценка качества доказательств и силы рекомендаций применения медицинских технологий проводилась в соответствии с унифицированной шкалой, приведенной в таблицах 1-3. Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи-генетики; Врачи общей врачебной практики (семейные врачи); Врачи-педиатры; Врачи-терапевты; Врачи-диетологи; Врачи-неврологи; Врачи-психиатры; Врачи-эндокринологи Врачи-детские эндокринологи Врачи-кардиологи Врачи-детские кардиологи Медицинские психологи; Врачи-акушеры-гинекологи; Врачи-неонатологи; Врачи-лабораторные генетики; Врачи клинической лабораторной диагностики; Студенты медицинских ВУЗов; Обучающиеся в ординатуре. Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого...

Приложение А3.1 Основные нормативно-правовые акты Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (N 323-ФЗ от 21.11.2011). Постановление Правительства РФ от 30 июля 1994 г. N 890 "О государственной поддержке развития медицинской промышленности и улучшении обеспечения населения и учреждений здравоохранения лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения" (с изменениями и дополнениями) Приказ Минздрава России от 21.04.2022 N 274н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями". Постановление Правительства №403 от 26.04 2012г "О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих угрожающими и хронически прогрессирующими редкими орфанными заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности и его регионального сегмента". Критерии оценки качества медицинской помощи (Приказ МЗ РФ от 10 мая 2017 г. № 203н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи)». Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 декабря 2014 г. N 834н "Об утверждении унифицированных форм медицинской документации, используемых в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, и порядков по их заполнению". Приказ Минздрава России от 12.11.2021 N 1051н "Об утверждении Порядка дачи информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и отказа от медицинского вмешательства, формы информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и формы отказа от медицинского вмешательства" (вместе с "Порядком дачи информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и отказа от медицинского вмешательства в отношении определенных видов медицинских вмешательств") Приказ Минздрава России от 24.11.2021 N 1094н "Об утверждении Порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, Порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения, форм бланков рецептов, содержащих назначение наркотических средств или психотропных веществ, Порядка их изготовления, распределения, регистрации, учета и хранения, а также Правил оформления бланков рецептов, в том числе в форме электронных документов" Постановление Правительства №333 от 09.04 2015г «Об утверждении Правил формирования перечня специализированных продуктов...

I Общий алгоритм диагностики и терапии ГФА II Алгоритм дифференциальной диагностики ГФА 1) Нагрузочный тест проводится после 1 года III Алгоритм неонатального скрининга

Что такое фенилкетонурия? Фенилкетонурия (ФКУ) — это наследственное заболевание, характеризующееся нарушением метаболизма фенилаланина (ФА, незаменимая аминокислота, которая не синтезируется в организме, поступает с пищей ― продуктами животного и растительного происхождения, в том числе с грудным молоком и детскими молочными смесями). ФКУ — целая группа заболеваний различной тяжести. В России рождается с этим заболеванием более 200 детей в год (примерно 1 на 7-8 тысяч новорожденных). При отсутствии своевременной диагностики и лечения заболевание проявляется обычно в возрасте 2−6 месяцев жизни признаками поражения центральной нервной системы: родителей беспокоят вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония), признаки атопического дерматита, задержка психомоторного развития, иногда судороги. С возрастом дети имеют тяжелое поражение нервной системы вплоть до умственной отсталости и эпилепсии. При своевременно назначенном патогенетическом лечении жалобы имеют более легкий характер или отсутствуют. Как врачи обнаруживают, что ребёнок болен? С целью ранней диагностики и профилактики развития указанных симптомов всем новорожденным проводится неонатальный скрининг в родильном доме на 3-7 день жизни. Результаты данного обследования сообщаются родителям по телефону. Родители обязаны внимательно отнестись к полученной из центра неонатального скрининга информации и немедленно явиться на прием к врачу и/или связаться с ним по телефону, даже если у ребенка отсутствуют клинические симптомы. Решение о назначении и характере диетотерапии принимает врач. Какие проблемы вызывает фенилкетонурия? Пища, которую мы едим, содержит белки, состоящие из отдельных аминокислот. При фенилкетонурии одна из этих аминокислот, которая называется фенилаланин, не усваивается организмом обычным образом. Из-за этого ФА накапливается в крови ребенка. Без лечения это приводит нарушению развития мозга. Но это можно предупредить, если уменьшить количество белка в пище. Таким образом, Ваш ребенок нуждается в специальной низкобелковой диете. Диета, с одной стороны, должна содержать мало ФА, но, с другой стороны, быть сбалансированной для обеспечения роста и развития малыша. Ваш врач-генетик поможет лучше понять ситуацию, чтобы она была ясна Вам полностью. Что делать родителям? За...

Приложение Г1. Клиническая классификация ГФА в зависимости от уровня ФА в крови до лечения Название на русском языке: Клиническая классификация ГФА в зависимости от уровня ФА в крови до лечения Оригинальное название: Источник: Blau N., Burton B.K., Thöny B. et al. Phenylketonuria and BH 4 Deficiencies// 1st edition-Bremen:UNI-MED. 2010. 94P Тип: шкала оценки Назначение: определение формы заболевания в зависимости от уровня ФА Содержание: Форма заболевания Уровень ФА в сыворотке крови** мкмоль/л мг/дл Легкая ГФА 120-360 2-6 Умеренная ГФА 360-1200 6-20 Тяжелая ГФА >1200 >20 Примечание: **- коэффициент пересчета мкмоль/л в мг/дл равен 60 [33]. Ключ: содержится в самой шкале