Нарушение обмена серосодержащих аминокислот (гомоцистинурия)

Гомоцистинурия (ГЦУ) – гетерогенная группа наследственных болезней обмена веществ, относящаяся к аминоацидопатиям, обусловленная нарушением метаболизма серосодержащих аминокислот, в первую очередь метионина. Их общие проявления – повышение уровня общего гомоцистеина (tHcy), при том, что аминокислотный профиль при разных формах ГЦУ значительно отличается. Выделяют несколько форм гомоцистинурии, из которых частой является классическая ГЦУ, которая обусловлена мутациями в гене CBS , и характеризуется признаками поражения соединительной ткани (астеническое телосложение, деформация грудной клетки, кифосколиоз, подвывих хрусталика, миопия, грыжи и др.), тромбозами, снижением интеллекта и психиатрической симптоматикой. Также известны другие формы гомоцистинурии, которые проявляются патологией нервной системы с вариабельным возрастом манифестации и/или других систем [1–4].

Выделяют несколько форм заболевания в зависимости от первичного биохимического и молекулярно-генетического дефекта. Нарушение пути транссульфурации (классическая гомоцистинурия: В 6 –зависимая форма гомоцистинурии или В 6 –резистентная форма) или нарушения в процессе реметилирования метионина. Гомоцистеин превращается в метионин в процессе, известном как реметилирование, при участии витамина B 12 . Впоследствии метионин может расщепляться до S-аденозилметионина, который преобразовывается в гомоцистеин. В реакции, называемой транссульфурацией, гомоцистеин превращается в цистеин, катализируемый пиридоксаль-5'-фосфатом (PLP) и цистатион-β-синтазы. Повышение уровня tHcy предполагает нарушение одного из компонентов этой реакции. Гомоцистинурия I или классическая форма заболевания вызвана дефицитом фермента цистатион-β-синтазы (CbS), участвующего в преобразовании метионина в цистеин, проявляется при наличии гомозиготных или компаунд-гетерозиготных мутаций в гене CBS , локализованном на длинном плече хромосомы 21 (21q22). Тип наследования аутосомно – рецессивный [4]. При классической ГЦУ вследствие недостаточности цистатион-β-синтазы нарушается цикл преобразования серосодержащей аминокислоты метионина. Накопление tHcy приводит к активации фактора Хагемана, способствуя процессу тромбообразования. Также гипергомоцистеинемия является причиной эндотелиальной дисфункции из-за снижения биодоступности эндогенного вазодилататора -оксида азота и окислительного стресса. Эти изменения нарушают стабильность артериальной стенки и являются причиной интраартериальных тромбозов, продольных надрывов стенки артерий с проникновением крови из просвета артерии в её стенку с формированием в последней интрамуральной гематомы и артериопатии, повышая предрасположенность к возникновению инсультов [4–6]. Имеются также данные, свидетельствующие об изменении обмена соединительной ткани у пациентов с ГЦУ. Повышение концентрации гомоцистеина приводит к нарушению сшивания сульфгидрильных групп в белках, таких как эластин, что объясняет дислокацию хрусталика и скелетные аномалии [7,8]. Фермент цистатион-β-синтаза (CbS) является пиридоксин (витамин В 6 ) зависимым ферментом, поэтому в классической ГЦУ выделяют В 6 -чувствительную и В 6 -резистентную формы заболевания. Возможно также нарушение активности следующего фермента в этой метаболической цепи – цистатионазы ( Приложение А3.3 ), Другие формы ГЦУ связаны с генетически детерминированными дефектами реметилирования метионина, возникающими вследствие нарушения активности метионин синтазы редуктазы, которая катализирует реметилирование гомоцистеина в метионин, некоторыми дефектами синтеза кобаламина и нарушением активности фермента N(5,10)-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Указанные формы сопровождаются не повышением, а снижением концентрации метионина в крови [1]. Некоторые генетические нарушения внутриклеточного транспорта и процессинга кобаламина (cbl) (cblC, cblD, cblF и cblJ) вызывают недостаточный синтез не только метилкобаламина, но и аденозилкобаламина, кофактора метилмалонил-КоА мутазы. Эти комбинированные нарушения реметилирования связаны с повышенным содержанием tHcy и метилмалоновой кислоты (ММК) [9]. В данных клинических рекомендациях рассматривается подробно классическая гомоцистинурия, и вариант связанный с дефицитом MTHFR, а формы метилмалоновой ацидурии с гомоцистинурией, более подробно рассматриваются...

Выделяют следующие клинико-генетические формы гомоцистинурии: Гомоцистинурия, обуcловленная нарушением транссульфурации (классическая гомоцистинурия, подразделяющаяся на В 6 -чувствительную и В 6 -резистентную); Гомоцистинурия, обусловленная нарушением реметилирования. Современная классификация различных форм гомоцистинурии приведена в Приложении А3.4 [1,9].

Для классической ГЦУ критериями диагностики служат: tHcy и fHcy в крови и моче, повышение или нормальный уровень метионина в крови, а также выявление мутаций в гене CBS. Для MTHFR критериями диагностики являются: высокий уровень tHcy и fHcy в крови и моче, сниженный или нормальный уровень метионина, нормальный уровень метилмалоновой кислоты в крови и выявление мутаций в гене MTHFR . Алгоритм диагностики нарушений реметилирования представлен в Приложении Б2.

3.1 Консервативное лечение Стратегия лечения ГЦУ зависит от природы метаболического блока, вызвавшего заболевание. Принципиальным моментом в лечение классической ГЦУ является определение чувствительности к #пиридоксину** (см. подраздел 2.5). Алгоритм лечения новорожденных с ГЦУ представлен в Приложении Б4 . 3.1.1 Терапия #пиридоксином** Рекомендована терапия #пиридоксином** (витамин В 6 ) всем пациентам с ГЦУ с чувствительностью к #пиридоксину** для нормализации метаболических процессов в дозе, обеспечивающей целевой уровень tHcy плазмы <50 мкмоль/л пожизненно. Обычно детям и взрослым препарат назначается в дозе до 10 мг/кг/сут., следует избегать доз выше 500 мг/сут. [5]. Дозы варьируют в зависимости от чувствительности к #пиридоксину**: стартовая доза составляет, в среднем, 100 мг/сут. с дальнейшим увеличением до 500-1000 мг/сут. Дозы, выше, чем 1000 мг/сут. не следует применять вследствие угрозы развития сенсорной нейропатии [90]. Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5 Комментарий: для пациентов с В 6 -чувствительными формами гомоцистинурии доза препарата равна тому минимальному количеству #пиридоксина**, которое производит максимальные биохимический эффект, т.е. способствует значительному снижению концентраций гомоцистеина в крови, что для большинства составляет порядка 200 мг/сутки, у пациентов с p.P49L, p.I278T – 10-40 мг. Пациентам с частичным ответом на #пиридоксин**. #Пиридоксин** назначается в более высоких дозах, кроме того, назначается дополнительная терапия (бетаин и/или диета). Следует иметь в виду, что прием повышенных доз #пиридоксина** может иметь побочное действие в виде периферической нейропатии, рабдомиолиза или апноэ, поэтому #пиридоксин** следует применять только под контролем врача. Важно, что младенцы и дети дошкольного возраста не должны длительно получать более 300 мг #пиридоксина** в сутки во избежание побочных эффектов, например, дыхательных расстройств, которые исчезают после прекращения приема #пиридоксина**. С особой осторожностью использовать у новорожденных дозы #пиридоксина** выше 200 мг/сут и рассчитывать дозу на вес тела, если это возможно [74]. #Пиридоксин** также может быть назначен пациентам с В6-резистентной формой, обычно в дозах 100-200 мг в день (есть данные о пациентах, получающих 500-1000 мг в день) [4]. 3.1.2 Диетотерапия Рекомендована низкобелковая диета с исключением...

5.1 Профилактика Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование и проведение пренатальной диагностики в информативных семьях (если известен генотип пробанда). Рекомендована консультация врача-генетика семьям с отягощенным анамнезом по ГЦУ с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики [4,86,87]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: учитывая аутосомно-рецессивный тип наследования всех форм ГЦУ, для каждой беременности риск рождения ребенка с данным заболеванием составляет 25%. Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона и/или клеток амниотической жидкости и/или плодной крови. Необходимо обследование родителей пациента с целью выявления гетерозиготного носительства с последующим использованием результатов обследования при проведении пренатальной диагностики. Учитывая возможности терапии заболевания следует обсудить с семьей все риски при проведении пренатальной диагностики, разъяснить эффект от раннего начала терапии [5,9]. Рекомендовано пациентам с ГЦУ, как одного из вариантов нарушения обмена аминокислот, проведение вакцинации всеми вакцинами согласно национальному календарю профилактических прививок с целью предотвращения вакциноуправляемых инфекций и их осложнений [98]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: данных о наличии у пациентов с ГЦУ необычных реакций на вакцинацию нет. 5.2 Диспансерное наблюдение При классической ГЦУ частота исследований зависит от тяжести течения болезни (например, наличие/отсутствие эффекта от терапии #пиридоксином**), проводимой терапии, приверженности пациента к назначениям врача, возраста и наличия осложнений в анамнезе (например, тромбозы). Рекомендовано в процессе комплексного лечения пациентов с ГЦУ осуществлять контроль показателей общего (клинического) анализа крови развернутого, общего белка, Исследование уровня альбумина в крови, преальбумин, глюкозы, исследование уровня железа сыворотки крови (сывороточного железа), анализ крови биохимического общетерапевтического (оценка функции почек: Исследование уровня мочевины в крови, Исследование уровня креатинина в крови; оценка функции печени: Исследование уровня альбумина в крови),...

Реабилитационные мероприятия направлены на коррекцию нарушений зрения, костных деформаций, кардиоваскулярных нарушений, двигательного и нервно-психического развития. Учитывая полиморфность клинических проявлений и осложнений заболевания, профиль и объем реабилитационных мероприятий должен зависеть от формы и степени нарушения функционирования и ограничений жизнедеятельности и здоровья сформулированных в соответствии с Международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья детей и подростков [82,83] . Рекомендовано пациентам с гомоцистинурией после перенесенного инсульта проводить реабилитационные мероприятия согласно соответствующим руководствам по общим принципам [84] . Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5 Комментарии: применяются методики с целью увеличения постуральной стабильности и симметричности движений, направленные на минимизацию деформаций суставов, содействие коммуникации, когнитивной и социальной адаптации. Рекомендована консультация и, при необходимости, занятия с медицинским психологом пациентам с классической ГЦУ и их родителям/законным представителям с целью оказания помощи в принятии диагноза, поддержки приверженности к терапии, оказания помощи при психологических проблемах, характерных для заболевания [85]. Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5

Гемостаз Гомоцистин Гомоцистинурия Гомоцистеин Магнитно-резонансная томография Метионин Морфаноподобный синдром Пиридоксин Подвывих хрусталика Смеси аминокислот без метионина Цистатион-β-синтаза Цистин

CbS – фермент цистатион–β-синтаза CBS – ген, кодирующий цистатион–β-синтазу GNMT – глицин-N метилтрансфераза IQ – коэффициент интеллектуального развития МАТ – метионин аденозилтрансфераза MTHFR – метилтетрагидрофолатредуктаза tHcy – общий гомоцистеин fHcy – свободный гомоцистеин БКС – болезнь кленового сиропа ГУС – гемолитико-уремическим синдромом КЩС – кислотно-щелочное состояние МС/МС – метод тандемной масс-спектрометрии ЦНС – центральная нервная система

Средняя частота классической ГЦУ по данным литературы составляет в среднем 1:100000-1:200000, варьируя от 1:1800 до 1:900000 в зависимости от этнической принадлежности [10]. Наиболее распространено данное заболевание в Катаре с частотой носительства примерно 2% [11,12].

Клиническая картина заболевания варьирует от легких до тяжелых форм, манифестирующих на первом году жизни. Выделяют В 6 -чувствительную и В 6 -резистентную формы [2,4,13–16]. При В 6 -чувствительной форме пациенты имеют более мягкий фенотип с более поздним возрастом начала заболевания [14,17]. Наиболее легко заболевание протекает у пациентов, которые дают выраженную положительную динамику уже при применении низких доз #пиридоксина**. Большинство из них являются гомозиготами по замене p.I278T в гене CBS [18]. Манифестация заболевания при В 6 -резистентной форме происходит раньше, и клинические проявления болезни тяжелее, чем при В 6 -чувствительной форме. При классической ГЦУ отмечаются поражения со стороны нервной, сосудистой, скелетной систем и органа зрения. Поражение органа зрения Типичным симптомом классической ГЦУ, который часто появляется на втором году жизни является миопия, которая предшествует развитию дислокации или эктопии хрусталика. При заболевании происходит деструкция богатых фибриллином микрофибрилл цилиарной связки и нарушением ее структуры и функции. Степень смещения хрусталика варьирует от незаметного подвывиха до полного вывиха. Наиболее часто у пациентов с ГЦУ встречается подвывих хрусталика («ectopia lentis») (более 50% нелеченых пациентов, обычно проявляется к возрасту 8 лет). Иридодонис (дрожание радужки) - частый признак вывиха хрусталика. Миопия, связанная с ослаблением хрусталика, приводит к пассивной сферической деформации (сферофакии). Миопия становится заметной при подвывихе хрусталика. Подвывих хрусталика может быть первым признаком болезни, описан случай манифестации в возрасте 4 недель у одного пациента. Сроки появления этого признака широко варьируют, но примерно на 2 году жизни отмечают появление подвывиха хрусталика у многих пациентов. После этого возраста пациенты с B 6 - резистентной формой, имеют более высокий уровень вывихов хрусталика, чем пациенты, отвечающие на терапию #пиридоксином** [7,8,19]. Частым осложнением эктопии хрусталика является острая глаукома, обусловленная смещением хрусталика в переднюю камеру глаза [20]. Тромбозы Вторым по частоте при классической форме ГЦУ является поражение сосудов. При этом венозные тромбозы встречаются чаще, чем артериальные, и могут возникать в любом органе и системе, включая сосуды головного мозга, коронарные и легочные артерии. Тромбозы встречаются в любом возрасте. Почти у...

Классическая форма гомоцистинурии, связанная с мутациями гена CBS Тромбозы возникают преимущественно у пациентов подросткового и молодого возраста, являются главной причиной инфаркта миокарда или инсульта с формированием очаговой неврологической симптоматики. Тяжесть клинических проявлений болезни при В 6 -резистентной форме более выражена, чем при В 6 -зависимой. Интеллект пациентов с классической ГЦУ чаще снижен: IQ (коэффициент интеллектуального развития) колеблется от 32 до 85 ед. (норма 85-115 ед.). У детей с В 6 – зависимой формой гомоцистинурии умственное развитие может быть нормальным. Нервная система: - Задержка психомоторного развития - Умственная отсталость - Парезы, параличи - Нарушения походки (атаксия, шаткость) - Инсульты - Судороги - Депрессия, психозы Сердечно-сосудистая система: - Тромбозы, тромбоэмболии - Инфаркты, инсульты - Пролапс митрального клапана Костная система: - Килевидная или воронкообразная деформация грудной клетки - Искривление позвоночника - Остеопороз - Переломы Орган зрения: - Миопия - Глаукома - Подвывих хрусталика - Катаракта - Отслойка сетчатки - Атрофия зрительных нервов Другие нарушения: - Грыжи - Панкреатит Гомоцистинурия, обусловленная дефицитом метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) При ранней манифестации - Летаргия, апноэ в неонатальном периоде - Диффузная мышечная гипотония - Отказ от еды, рвота, плохая прибавка в весе - Задержка моторного и психоречевого развития - Микроцефалия - Судороги - Нистагм - Тромбоцитопения или панцитопения, мегалобластная анемия - Гемолитико-уремический синдром - Кардиомиопатия При поздней манифестации - Нарушение поведения - Когнитивный дефицит - Регресс психического развития - Психиатрические симптомы - Атаксия - Спастический парапарез/тетрапарез - Экстрапирамидные нарушения - Очаговая симптоматика, как последствия инсульта - Парестезии, онемение и покалывание в руках и ногах - Недержание мочи - Прогрессирующая слабость конечностей (ноги> руки) - Гемолитико-уремический синдром - Тромбоэмболические события - Рецидивирующий венозный тромбоз - Легочная тромбоэмболия - Цереброваскулярные события

Классическая форма ГЦУ, связанной с мутациями гена CBS - Фенотипические особенности: мягкие слегка вьющиеся светло-русые волосы, нежный румянец на щеках, голубой цвет радужной оболочки - Марфано-подобный фенотип (высокий рост, астеническое телосложение, длинные тонкие конечности, арахнодактилия кистей и стоп) - Вальгусная установка коленных суставов - Кифосколиоз - Воронкообразная или килевидная деформации грудной клетки - Подвывих хрусталика - Катаракта - Парезы, параличи - Нарушения походки (атаксия, шаткость) Гомоцистинурия, обусловленная дефицитом метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) При ранней манифестации - Микроцефалия - Нарушения вскармливания - Бледность кожных покровов - Плохая прибавка в весе - Нарушение сознания - Апноэ - Диффузная мышечная гипотония - Задержка моторного и психоречевого развития - Судороги - Нистагм При поздней манифестации - Нарушение поведения - Когнитивный дефицит - Психиатрические нарушения - Атаксия - Спастический парапарез/тетрапарез - Эксрапирамидные нарушения - Очаговая симптоматика, как последствия инсульта - Прогрессирующая слабость конечностей (ноги> руки) - Парестезии, онемение и покалывание в руках и ногах

Рекомендуется определение содержания метионина в крови всем новорожденным для формирования групп риска по ГЦУ [100,101]. Схема неонатального скрининга приведена в Приложении Б5 . Уровень убедительности рекомендации – C, уровень достоверности доказательств – 5 Комментарии : для скринингового исследования направляется тест-бланк с сухими пятнами крови в установленные сроки в специализированную лабораторию неонатального скрининга конкретного региона. Метионин используется как первичный маркер в большинстве программ неонатального скрининга. Данные из ретроспективных когорт показывают, что выявление гиперметионинемии в комбинации с повышенным уровнем гомоцистеина позволяет своевременно диагностировать классическую форму ГЦУ. Однако чувствительность и специфичность метионина, как биомаркера для скрининга, невысока (PPV 5–15%), возможны как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты. Новорожденным с подозрением на гомоцистинурию, обусловленную недостаточностью цистатионин-β-синтазы (уровень метионина >80 мкмоль/л), должен быть проведен ретест. При положительном результате ретеста необходимо определения уровня общего гомоцистеина (tHcy) в крови. Если концентрация tHcy превышает нормальное значение (>11 мкмоль/л), диагноз гомоцистинурии может быть подтвержден на биохимическом уровне. Следует вызвать семью для проведения медико-генетического консультирования, назначения терапии, осуществляется взятие образцов крови для проведения ДНК-диагностики в референс-центре. Новорожденным с подозрением на гомоцистинурию, обусловленную недостаточностью метилентетрагидофолатредуктазы (уровень метионина меньше 7 мкмоль/л), должен быть проведен ретест. При положительном результате ретеста необходимо определения уровня общего гомоцистеина (tHcy) в крови. Если концентрация tHcy превышает нормальное значение (>11 мкмоль/л), диагноз гомоцистинурии может быть подтвержден на биохимическом уровне, но требуется дополнительное подтверждение диагносза методами ДНК-анализа. Рекомендовано пациентам с подозрением на гомоцистинурию количественное определение метионина (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии), общего и свободного гомоцистеина в крови и моче (Исследование уровня гомоцистеина в крови, Исследование аминокислот и метаболитов в моче/ Комплексное определение содержания органических кислот в...

Рекомендовано всем пациентам с клиническими и лабораторными признаками ГЦУ проведение рентгенографии пораженной части костного скелета для выявления скелетных аномалий [4,13]. Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4 Комментарии: наиболее часто исследуются трубчатые кости, коленные суставы, позвоночник (Рентгенография верхней конечности, Рентгенография нижней конечности, Рентгенография коленного сустава, Рентгенография шейного отдела позвоночника, Рентгенография шейно-дорсального отдела позвоночника, Рентгенография грудного отдела позвоночника, Рентгенография грудного и поясничного отдела позвоночника, Рентгенография поясничного отдела позвоночника, Рентгенография поясничного и крестцового отдела позвоночника, Рентгенография позвоночника, специальные исследования и проекции, Рентгенография позвоночника с функциональными пробами, Рентгенография позвоночника, вертикальная). Рекомендовано проведение рентгеноденситометрии пациентам с клиническими и биохимическими признаками классической ГЦУ начиная с подросткового возраста (ранее – по показаниям, при наличии частых переломов костей) с целью своевременной диагностики снижения минеральной плотности костей и проведения коррекции терапии [5,22,60,61]. Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4 Комментарий: исследование проводится в среднем один раз в 3-5 лет с подросткового возраста (обычно не чаще одного раза в 2 года). Рекомендовано всем пациентам с клиническими и биохимическими признаками классической гомоцистинурии и MTHFR при наличии неврологической симптоматики проведение Магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастированием и/или Компьютерной томографии головного мозга с внутривенным контрастированием, Компьютерно-томографической ангиографии сосудов головного мозга и шеи для диагностики сосудистых аномалий, тромбозов, инсультов [5,59,63,64] . Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4 Комментарий: в процессе динамического наблюдения исследование проводится по показаниям (при появлении неврологических симптомов) . При необходимости для проведения исследования применяется наркоз. Рекомендовано всем пациентам с клиническими и биохимическими признаками классической ГЦУ с целью определения сердечно-сосудистых нарушений Регистрация электрокардиограммы и эхокардиографии [21]. Уровень...

2.5.1 Диагностический тест с #пиридоксином** Рекомендовано проведение теста с #пиридоксином** (витамин В 6 ) пациентам с подтвержденным диагнозом классическая гомоцистинурия вследствие недостаточности фермента цистатион-β-синтазы [5]. Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5 Комментарий: задача теста дифференцировать два фенотипических варианта классической гомоцистинурии: B 6 -чувствительного и B 6 -резистентного [73]. Тест не проводится в катаболическом состоянии. Перед началом теста на фоне обычной диеты без ограничения белка при отсутствии дефицита фолиевой кислоты и витамина В 12 двукратно определяют содержание гомоцистина, гомоцистеина и метионина в крови, затем пациенту дают 10мг/кг/сут. #пиридоксина** перорально (минимальная доза 100 мг/сут., максимальная – 500 мг/сут.) и через 1 неделю повторяют измерение концентрации указанных метаболитов гомоцистеина. Ответ считается положительным, если отмечается снижение уровня исследуемых маркеров гомоцистеина до уровня <50ммоль/л. Если ответ отрицательный, терапию продолжают, вновь проводится исследование уровня гомоцистеина через 2 недели, а при отрицательном ответе еще раз - через 6 недель. Если уровень гомоцистеина в крови снижается более, чем на 20%, но при этом сохраняется ˃50ммоль/л – необходимо рассмотреть дополнительное лечение (диета и/или специализированный продукт диетического лечебного питания с бетаином). Если уровень гомоцистеина в крови снижается менее, чем на 20%, пациент не отвечает на #пиридоксин** и форма заболевания считается В 6 -резистентной [5]. У новорожденных детей, диагностированных с помощью неонатального скрининга, при проведении теста с #пиридоксином** лучше использовать относительно высокую дозу препарата (100 мг/сут.) в течение более короткого периода (2 недели) [5] однако имеются сообщения, что более предпочтительным является постепенное увеличение дозы: 10 мг/кг/сут. в первые 4 дня, 20 мг/кг/сут. в последующие 4 дня, максимально 40 мг/кг/сут. с 9 по 12 дни в связи с тем, что возможны проявления рабдомиолиза и респираторных нарушений [74]. Алгоритм определения чувствительности к #пиридоксину** представлен в Приложении Б3. 2.5.2 Консультации, ведение и наблюдение специалистов Рекомендуется для наблюдения пациентов с установленным диагнозом ГЦУ применять мультидисциплинарный подход в виду того, что заболевание характеризуется поражением...

6.1 Мероприятия при возникновении неотложных состояний Причиной неотложных ситуаций при гомоцистинурии, требующих экстренной медицинской помощи, обусловлены возникновением тромбоза вен или артерий, а также острыми психическими расстройствами. Неотложная помощь в условиях стационара требуется в случаях развития острой тромбоэмболии, риск развития которой очень высок при различных хирургических вмешательствах и при уровне гомоцистеина в плазме более 50 мкмоль/л. При развитии тромбоэмболических осложнений (инфаркта инсульта и т.п.) медицинская помощь оказывается по соответствующим протоколам.

Прогноз состояния и уровня психического развития пациентов зависит от многих факторов: формы заболевания (В 6 чувствительная или В 6 резистентная) и связанной с ней тяжести энзимного дефекта; сроков начала и адекватности специализированного лечения; эффективности профилактики тромбоэмболии. Прогноз заболевания относительно благоприятный для жизни при ранней диагностике и тщательном метаболическом контроле.

Критерии оценки качества первичной медико-санитарной помощи № п/п Критерии оценки качества Оценка выполнения 1. Выполнено комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии Да/Нет 2. Выполнена молекулярно-генетическая диагностика пациентам с классической гомоцистинурией и с дефицитом MTHFR (при установлении диагноза) Да/Нет 3. Выполнено исследование уровня гомоцистеина в крови Да/Нет 4. Выполнено исследование уровня креатинина и мочевины в крови (при установлении диагноза) Да/Нет 5. Выполнено назначение #пиридоксина и/или лекарственных препаратов группы витамин B12 (цианокобаламина и его аналогов), и/или #фолиевой кислоты (в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний) Да/Нет 6. Выполнено назначение специализированного продукта лечебного питания, лишенного метионина Да/Нет Критерии оценки качества специализированной помощи № п/п Критерии оценки качества Оценка выполнения 1. Выполнено комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии (при установлении диагноза и далее не реже 1 раза в год) Да/Нет 2. Выполнено исследование уровня гомоцистеина в крови Да/Нет 3. Выполнено исследование уровня креатинина и мочевины в крови (при установлении диагноза) Да/Нет 4. Проведено лечение #пиридоксином и/или лекарственными препаратами группы витамин B12 (цианокобаламина и его аналогов), и/или #фолиевой кислотой (в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний) Да/Нет 5. Выполнено назначение специализированного продукта лечебного питания, лишенного метионина Да/Нет

Анисимова И.В. – к.м.н., врач-генетик, заведующая отделом организации медицинской помощи ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков. Баранов А.А. – акад. РАН, профессор, д.м.н.; почетный президент Союза педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, главный внештатный специалист педиатр Минздрава России. Батышева Т.Т. – профессор д.м.н., главный внештатный детский специалист по медицинской реабилитации МЗ РФ, главный внештатный детский специалист по неврологии ДЗ г. Москвы, директор ГБУЗ НПЦ ДП ДЗМ, заслуженный врач РФ, заведующая кафедрой неврологии, физической и реабилитационной медицины детского возраста ФНМО РУДН. Боровик Т.Э. – профессор, д.м.н., заведующая лабораторией питания здорового и больного ребенка ФГАУ «Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). Бушуева Т.В. – д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории питания здорового и больного ребенка ФГАУ «Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). Быкова О.В. – д.м.н. заведующая НИИ отделом ГБУЗ НПЦ ДП ДЗМ, профессор кафедры неврологии, физической и реабилитационной медицины детского возраста ФНМО РУДН. Вашакмадзе Н.Д. – д.м.н., кафедра факультетской педиатрии ПФ ФГБОУ ВО «РНИМУ имени Н.И. Пирогова», НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН Минобрнауки. Вишнёва Е.А. – д.м.н., заместитель руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН Минобрнауки по научной работе, профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России. Воронин С.В. – главный врач ФГБНУ «МГНЦ», главный внештатный специалист по медицинской генетике Минздрава России в Дальневосточном федеральном округе, кандидат медицинских наук. Глоба О.В. – к.м.н., врач отделения психоневрологии и психосоматической патологии ФГАУ "Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей" Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков. Гребенкин Д.И. – врач-генетик отделения медицинской генетики ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). Давыдова Ю.И. – врач-генетик отделения медицинской генетики ФГАУ «НМИЦ здоровья...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи - педиатры врачи общей практики (семейные врачи) врачи - терапевты врачи - генетики врачи - диетологи врачи - офтальмологи врачи - кардиологи/детские кардиологи врачи - эндокринологи врачи - неврологи врачи - психиатры медицинские психологи студенты медицинских ВУЗов, ординаторы, аспиранты Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составляла 5 лет. Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств: Консенсус экспертов; Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой. Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Методы, использованные для анализа доказательств: Обзоры опубликованных мета-анализов; Систематические обзоры с таблицами доказательств. Описание методов, использованных для анализа доказательств: При отборе публикаций как потенциальных источников доказательств использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что, в свою очередь, влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций. На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по меньшей мере двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках...

Приложение А3.1 Основные нормативно-правовые акты Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (от 21.11.2011 г. № 323-ФЗ (ред. от 28.12.2024 г.)). Постановление Правительства РФ от 30 июля 1994 г. № 890 "О государственной поддержке развития медицинской промышленности и улучшении обеспечения населения и учреждений здравоохранения лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения" (с изменениями и дополнениями). Приказ Минздравсоцразвития РФ от 22.03.2006 г. № 185 "О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания (вместе с “Положением об организации проведения массового обследования новорожденных детей на наследственные заболевания”, “Рекомендациями по забору образцов крови при проведении массового обследования новорожденных детей на наследственные заболевания”). Порядок оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями (Приказ Минздрава России от 21 апреля 2022 г. № 274н). Постановление Правительства РФ от 26.04.2012 г. № 403 (ред. от 05.06.2020 г.) "О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих угрожающими и хронически прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента". Критерии оценки качества медицинской помощи (Приказ МЗ РФ от 10 мая 2017 г. № 203н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи)». Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 декабря 2014 г. № 834н (ред. от 18.04.2024 г.) "Об утверждении унифицированных форм медицинской документации, используемых в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, и порядков по их заполнению". Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 12 ноября 2021 г. № 1051н "Об утверждении Порядка дачи информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и отказа от медицинского вмешательства, формы информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и формы отказа от медицинского вмешательства". Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 16 мая 2019 г. № 302н (ред. от 19.11.2020 г.) "Об утверждении Порядка прохождения несовершеннолетними диспансерного наблюдения, в том числе в период обучения и воспитания в образовательных организациях". Распоряжение...

Приложение Б1. Алгоритмы действий врача Приложение Б2. Алгоритм диагностики нарушений реметилирования Приложение Б3. Алгоритм определения чувствительности к #пиридоксину** Источник: https://bimdg.org.uk; перевод выполнен авторами с изменениями. Приложение Б4. Алгоритм лечения новорожденных с ГЦУ Источник: [5]. Публикуется без изменений, перевод выполнен авторами. Приложение Б5. Алгоритм расширенного неонатального скрининга на гомоцистинурию

Классическая гомоцистинурия, дефицит цистатионин-бета-синтазы Что такое гомоцистинурия? Гомоцистинурия – это группа наследственных заболеваний, при которых повышается уровень гомоцистеина в крови. Гомоцистеин влияет на процессы свертываемости крови, сердечно-сосудистую систему, нервную систему, соединительную ткань. Гомоцистинурия может быть вызвана: мутацией в нескольких разных генах. Все эти гены ответственны за синтез ферментов, которые участвуют в том, как наш организм использует и обрабатывает аминокислоты. Наиболее распространенной формой гомоцистинурии, является дефицит фермента цистатионин-бета-синтазы, который возникает при мутациях в гене CBS . Более редкие причины гомоцистинурии включают мутации в генах MTHFR, MTR, MTRR и MMADHC . Другие формы гомоцистинурии связаны с нарушением образования витамина В12 и кроме гомоцистинурии сопровождаются повышением метилмалоновой кислоты. Наиболее распространенный тип генетической формой гомоцистинурии- классическая гомоцистинурия, вызван дефицитом фермента цистатионин-бета-синтаза. Как проявляется классическая гомоцистинурия? Дети с этим заболеванием не имеют особенностей при рождении. Первыми неспецифическими симптомами могут быть задержка психомоторного развития, умственная отсталость, скелетные деформации (вальгусная установка коленных суставов, кифосколиозы, воронкообразная или килевидная деформации грудной клетки), кардиоваскулярная патология, частые переломы (у детей старшего возраста). Характерна патология глазного аппарата: сублюксация (люксация) хрусталиков, часто осложняющийся вторичной глаукомой, нередко имеющей злокачественное течение, миопия, атрофия зрительных нервов, катаракта и отслойка сетчатки. У пациентов подросткового и молодого возраста могут возникнуть тромбозы, которые являются главной причиной инфаркта миокарда или инсульта с формированием очаговой неврологической симптоматики возникают преимущественно у пациентов подросткового возраста. Другие возможные симптомы включают заболевание костей (сколиоз), проблемы с психическим здоровьем и проблемы с поведением (например, синдром дефицита внимания и гиперактивность). Как наследуется классическая гомоцистинурия? Гомоцистинурия относится к наследственным заболеваниям и передается по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что болезнь проявляется только в том случае, если оба родителя являются носителями и, хотя сами они не болеют, передают...