Первичная надпочечниковая недостаточность

21-гидроксилаза (P450c21, CYP21A2) – фермент надпочечникового стероидогенеза. Антитела (АТ) к данному ферменту являются специфическими иммунологическими маркерами аутоиммунной формы первичной надпочечниковой недостаточности. Аддисонический (надпочечниковый) криз (АК; острый гипокортицизм; острая надпочечниковая недостаточность (ОНН)) – жизнеугрожающее осложнение надпочечниковой недостаточности (НН), возникающее при несоответствии уровня кортизола увеличенной потребности в нем. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) – гормон, который синтезируется адренокортикотрофами гипофиза и стимулирует синтез глюкокортикоидов и андрогенов коры надпочечников. Аутоиммунный полигландулярный синдром (АПС) – аутоиммунное поражение 2х и более эндокринных желез. Исключением является аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа (АПС1), диагноз которого может быть подтвержден и при наличии 1го эндокринного аутоиммунного заболевания (эАИЗ), (при условии либо выявления мутации AIRE , либо сочетания с кожно-слизистым кандидозом), которое может сопровождаться неэндокринными аутоиммунными заболеваниями (АИЗ). Вторичная надпочечниковая недостаточность (2-НН) – заболевание гипофиза или гипоталамуса различного генеза, характеризующееся неспособностью произвести достаточное количество ГК и андрогенов. Глюкокортикоиды (ГК) — гормоны, которые синтезируются пучковой зоной коры надпочечников и обеспечивают адаптацию организма к стрессовым факторам окружающей среды. Основным ГК является кортизол. Корковое вещество (кора) надпочечника – наружная часть надпочечника, располагающаяся над его мозговым (внутренним) слоем, которая дифференцируется из интерреналовой ткани и состоит из трех зон: клубочковая, пучковая и сетчатая. Минералокортикоиды (МК) – гормоны, которые синтезируются клубочковой зоной коры надпочечников и обеспечивают регуляцию водно-электролитного обмена и системного артериального давления (АД). Основным МК является альдостерон (А). Множественный аутоиммунный синдром (МАС) – сочетание трех и более АИЗ (не обязательно эндокринных). Надпочечник – парная железа внутренней секреции, расположенная в забрюшинном пространстве над верхним полюсом почки и состоящая из мозгового и коркового вещества. Надпочечниковые андрогены – половые гормоны, которые синтезируются сетчатой зоной коры надпочечников. К основным надпочечниковым андрогенам относятся дегидроэпиандростерон (ДГЭА, который перед секрецией сульфатируется до дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С)) и андростендион. Первичная надпочечниковая недостаточность (1-НН, первичный гипокортицизм, Болезнь Аддисона) – заболевание надпочечника различного генеза, характеризующееся неспособностью произвести достаточное количество ГК, МК и андрогенов. Полиаутоиммунопатия (ПАП) – сочетание двух АИЗ (не обязательно эндокринных). Ренин (Р) – фермент (действующий как гормон), который синтезируется юкстагломерулярными клетками почек и катализирует образование ангиотензина I. В свою очередь, ангиотензин I превращается в ангиотензин II, который стимулирует синтез А. Хроническая надпочечниковая недостаточность (ХНН) – НН вне обострения. При увеличении потребности в кортизоле на фоне отсутствия лечения ХНН или неадекватной коррекции заместительной терапии может перейти в ОНН.

1-НН – тяжелое жизнеугрожающее заболевание, характеризующееся неспособностью коры надпочечников произвести достаточное количество ГК, МК и андрогенов. 1-НН впервые описана Томасом Аддисоном и поэтому называется Болезнью Аддисона [1].

Наиболее распространенная причина 1-НН – аутоиммунная (более 90 %). Специфическими иммунологическими маркерами аутоиммунной деструкции коры надпочечников являются АТ к ферменту надпочечникового стероидогенеза 21-гидроксилазе (P450c21). Аутоиммунная 1-НН может быть изолированной (то есть не сочетаться с другими эАИЗ) или являться компонентом АПС 1, 2 или 4 типов [1,2] (табл. 1). Формально АПС можно обозначать как ПАП [3], так и, при соответствующих условиях, как МАС [4]. В случае сочетания только одного эАИЗ с одним или более неэндокринным АИЗ диагноз АПС не устанавливается, а состояние пациента расценивается как ПАП или МАС. Таблица 1. Основные эндокринные аутоиммунные заболевания, входящие в состав АПС ( модифицировано авторами ). АПС1 (мутация гена AIRE ) АПС2 АПС3 АПС4 · 1-НН* · Гипопаратиреоз* (+/- КСК*, другие эАИЗ^) [5] · 1-НН · АЗЩЖ и/или СД1/LADA [6, 7] +/- другие эАИЗ^ · АЗЩЖ + другие эАИЗ^ кроме: 1-НН [8] · 1-НН + другие эАИЗ^ кроме: АЗЩЖ, СД1/LADA [9] Сокращения: КСК – кожно-слизистый кандидоз; АЗЩЖ – аутоиммунные заболевания щитовидной железы; СД1 – сахарный диабет 1 типа; LADA – латентный аутоиммунный диабет взрослых. * патогномоничные заболевания, пенетрантность менее 100%. ^ другие эАИЗ: гипергонадотропный гипогонадизм, гипофизит, болезнь Хирата. По мере появления новых компонентов при АПС3 и АПС4, диагноз может быть переклассифицирован в АПС2 (например, при появлении у пациента с АПС4 АЗЩЖ или с АПС3 НН) [10]. Таким образом, поскольку для АПС2, АПС3 и АПС4 характерны единый патогенез заболевания, полигенный тип наследования, манифестация АИЗ, в большинстве случаев, во взрослом возрасте, по нашему мнению, целесообразно выделять единый тип АПС (АПС2 или АПС взрослых). При этом АПС 2 типа должен включать в себя минимум два любых эндокринных АИЗ. Некоторые эксперты разделяют данную позицию [11], но в тоже время многие специалисты все же пользуется расширенной классификацией, в связи с чем, важно исключить разночтения и определить единые критерии для всех. К другим причинам 1-НН (табл. 2) относятся инфекционные заболевания (например, туберкулез), различные наследственные патологии, которые в большинстве случаев диагностируют в детском возрасте, тотальная адреналэктомия, метастатическое поражение и лимфома надпочечников [12-14]. Кроме того, вследствие увеличения числа хронических тяжелых пациентов, требующих многократных и многокомпонентных медикаментозных методов лечения, возрастает влияние дополнительных ятрогенных факторов: кровоизлияние в надпочечники при лечении противосвертывающими средствами, блокада синтеза кортизола некоторыми ингибиторами ароматазы и препаратами для общей анестезии, ускорение метаболизма ГК вследствие приема противоэпилептических препаратов (фенитоин** и фенобарбитал**) и антибиотиков (рифампицин**) [12]. Таблица 2. Прочие причины первичной надпочечниковой недостаточности [1,15, 16]. Причина Особенности Наследственные варианты первичной надпочечниковой недостаточности Врожденная дисфункция коры надпочечников (самая частая причина первичной надпочечниковой недостаточности у детей – 80%) Дефицит 21-гидроксилазы (мутация CYP21A2, CYP21B ) Наиболее распространенный вариант, сопровождается гиперандрогенией Дефицит 11бета-гидроксилазы (мутация CYP11B1 ) Сопровождается гиперандрогенией, гипертензией Дефицит 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы II (мутация HSD3B2 ) Нарушение половой дифференцировки у...

Другие нарушения надпочечников (E27): E27.1 – Первичная недостаточность коры надпочечников; E27.2 – Аддисонов криз; E27.3 – Медикаментозная недостаточность коры надпочечников; E27.4 – Другая и неуточненная недостаточность коры надпочечников; E27.8 – Другие уточненные нарушения надпочечников. Нарушения эндокринных желез при болезнях, классифицированных в других рубриках (E35*): E35.1 – Нарушения надпочечников при болезнях, классифицированных в других рубриках. Эндокринные и метаболические нарушения, возникшие после медицинских процедур, не классифицированные в других рубриках (E89): E89.6 – Гипофункция коры надпочечников (мозгового слоя), возникшая после медицинских процедур.

По течению различают хроническую и острую 1-НН [24]. По причине различают наследственную и приобретенную 1-НН [1]. В зависимости от степени адекватности заместительной терапии, различают медикаментозную компенсацию, субкомпенсацию и декомпенсацию (АК) глюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточности. Аутоиммунная 1-НН может быть изолированной или являться компонентом АПС.

Основополагающими для установления диагноза НН являются результаты лабораторного обследования. Важно, что тяжелым пациентам с клиническими признаками НН предварительно необходимо провести забор крови в диагностических целях, если имеется такая возможность, и, не дожидаясь результатов, начинать лечение ГК. Подтверждающее тестирование может быть выполнено после лечения, на фоне временной отмены терапии, когда состояние пациента стабилизировано [27,28].

3.1 Заместительная терапия ГК Всем пациентам с НН рекомендуется терапия ГК [70-91,96]. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарии: Характеристика препаратов, которые могут применяться для заместительной терапии глюкокортикоидной недостаточности, приведена в табл. 4. Расчет эквивалентной дозы препаратов может быть произведен при помощи онлайн-калькулятора: https://clincalc.com/Corticosteroids/?example . Таблица 4. Характеристика таблетированных препаратов, которые могут применяться для заместительной терапии глюкокортикоидной недостаточности [1,60]. Название Гидрокортизон** #Кортизон Преднизолон** Продолжительность действия Короткая Короткая Средняя Период полувыведения 90 минут 90 минут 200 минут Эквивалентная доза 20 мг 25 мг 5 мг Период полураспада 6-12 часов 6-12 часов 12-36 часов У пациентов с 1-НН компенсацию дефицита ГК рекомендуется оценивать только по клиническим признакам: изменение массы тела и АД, наличие/отсутствие слабости, симптомы гиперкортицизма. Исследование уровня гормонов в динамике не рекомендуется [26]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Симптомами передозировки препаратов являются: увеличение веса, бессонница и отеки. Недостаточность характеризуется тошнотой, снижением аппетита и веса, сонливостью и гиперпигментацией. Для того чтобы определить время, дозу и частоту приема препаратов, необходимо подробно расспросить пациента о его обычном рационе труда и отдыха, наличии слабости, снижения концентрации внимания, дневной сонливости и прочих изменений состояния в течение дня. Исследование уровня АКТГ в крови для контроля за терапией не рекомендуется, так как уровень АКТГ может повышаться и при адекватном лечении. Исследование уровня общего кортизола в крови на фоне лечения может применяться только в случаях, когда подозревается синдром мальабсорбции (например, при приеме лекарственных средств, которые влияют на период полураспада), чтобы адекватно подобрать дозу [26]. Исследование уровня свободного кортизола в моче для контроля за адекватностью заместительной терапии ГК также не рекомендуется [60,93]. Данный показатель отражает распад комплекса ГК с КСГ, который зависит от множества факторов. При этом высокий уровень кортизола суточной мочи может иметь место при низком сывороточном уровне данного гормона. Для лечения 1-НН...

Надпочечниковая недостаточность Глюкокортикоиды Кортизол Минералокортикоиды Альдостерон Болезнь Адиссона Адреналэктомия Кортикотропин-рилизинг гормон Кора надпочечника Кортизол Адренокортикотропный гормон Ренин Адренолейкодистрофия Гидрокортизон Флудрокортизон

1-НН — первичная надпочечниковая недостаточность 2-НН — вторичная надпочечниковая недостаточность А — альдостерон АГ — артериальная гипертензия АД — артериальное давление АЗЩЖ — аутоиммунное заболевание щитовидной железы АИЗ — аутоиммунное заболевание АК — аддисонический криз АКТГ — адренокортикотропный гормон АЛД — адренолейкодистрофия АНН — аутоиммунная надпочечниковая недостаточность АПС — аутоиммунный полигландулярный синдром АПС1 — аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа АПС2 — аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа АПС3 — аутоиммунный полигландулярный синдром 3 типа АПС4 — аутоиммунный полигландулярный синдром 4 типа АТ — антитела в/в — внутривенное в/м — внутримышечное ВДКН — врожденная дисфункция коры надпочечников ВИЧ — вирус иммунодефицита человека ГГНС — гипоталамо-гипофизарная надпочечниковая система ГК — глюкокортикоиды ДГЭА — дегидроэпиандростерон ДГЭА-С — дегидроэпиандростерон-сульфат ДЦЖК — длинноцепочечные жирные кислоты ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ИТТ — инсулинотолерантный тест КСГ — кортизол-связывающий глобулин КСК — кожно-слизистый кандидоз КТ — компьютерная томография МАС — множественный аутоиммунный синдром МК — минералокортикоиды МРТ — магнитно-резонансная томография НН — надпочечниковая недостаточность ОДН — острая дыхательная недостаточность ОНН — острая надпочечниковая недостаточность ОПН — острая почечная недостаточность ОСН — острая сердечная недостаточность ПАП — полиаутоиммунопатия п/к — подкожное Р — ренин СД — сахарный диабет СД1 — сахарный диабет 1 типа СКФ — скорость клубочковой фильтрации ТТГ — тиреотропный гормон УДД — уровень достоверности доказательств УУР — уровень убедительности рекомендаций ХНН — хроническая надпочечниковая недостаточность эАИЗ — эндокринное аутоиммунное заболевание CTLA-4 — цитотоксический связанный с Т-лимфоцитом белок 4 CYP — цитохром P CYP11A1 — фермент отщепления боковой цепи CYP21A2 — фермент 21-гидроксилаза HRQoL — анкета «Качество жизни, связанное со здоровьем» IMAGe — intrauterine growth restriction, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia congenital, genital abnormalities LADA — латентный аутоиммунный диабет взрослых LC-MS/MS — жидкостная хроматография/ тандемная масс-спектрометрия P450c21 — фермент 21-гидроксилаза PD1 — рецептор (белок) программированной смерти PD-L1 — лиганд рецептора программированной смерти QR-код — код Quick Response t — температура

1-НН – относительно редкое заболевание с распространенностью в мире, приблизительно 100-144 случаев на миллион населения [20] (по данным Martina M. Erichsen и соавт. [20]), а заболеваемостью 4,4-6 случаев на миллион населения в год [22]. Однако, в последние годы появились новые данные об увеличении распространенности, особенно среди женщин [23].

Симптомы НН представлены в табл. 3. При 1-НН часто наблюдаются: потеря веса, ортостатическая гипотензия вследствие обезвоживания, тяга к соленому, гипонатриемия, гиперкалиемия (чаще после манифестации гипонатриемии), изменения в клиническом анализе крови (анемия, эозинофилия, лимфоцитоз) и гипогликемия. Повышенная секреция АКТГ и других пептидов проопиомеланокортина часто приводит к гиперпигментации кожи и слизистых. Однако, данный признак проявляется в различной степени и иногда быть вовсе незаметным (желательно, сравнить цвет кожных покровов с сибсом пациента). У женщин исчезает подмышечное и лобковое оволосение вследствие снижения уровня надпочечниковых андрогенов. Все остальные симптомы 1-НН являются неспецифичными: слабость, усталость, костно-мышечные и абдоминальные боли, депрессия и повышенная тревожность. В результате достаточно часто болезнь диагностируется только на этапе АК, крайне опасного для жизни состояния [25]. Таблица 3. Клинические проявления 1-НН [26] ( модифицировано авторами ). Жалобы/симптомы Клинические признаки Лабораторные изменения Надпочечниковая недостаточность 1. Усталость, слабость 2. Снижение веса 3. Постуральное головокружение 4. Анорексия, абдоминальный дискомфорт 5. Тяга к соленому 6. Депрессия, чувство тревоги 7. Тяжелое течение интеркуррентных заболеваний 1. Гиперпигментация складок кожи, слизистых, рубцовых изменений, сосков, особенно кожных покровов, подвергшихся инсоляции (только при первичной надпочечниковой недостаточности) 2. Гипотония с постуральным выраженным снижением 3. Иногда, отсутствие лобкового и подмышечного оволосения у женщин 1. Гипонатриемия 2. Гиперкалиемия Аддисонический криз 1. Выраженная слабость 2. Синкопальные состояния 3. Боли в животе, тошнота, рвота; клинические симптомы, идентичные «острому животу» 4. Резкие боли в поясничной области 5. Спутанность сознания , сопор 1. Выраженная гипотензия 2. Болезненная пальпация живота/напряженность мышц передней брюшной стенки 3. Лихорадка 4. Спутанность сознания, делирий 5. Олигурия с исходом в острую почечную недостаточность 1. Гипонатриемия (<132 ммоль/л) 2. Гиперкалиемия 3. Гипогликемия 4. Гиперкальциемия 5. Повышение креатинина Выраженный положительный эффект от терапии глюкокортикоидами Необходимо также отметить трудности диагностики НН у беременных, так как неспецифические симптомы, такие как усталость, тошнота и рвота, часто не отличаются от...

Обследование с целью исключения 1-НН рекомендуется у пациентов с необъяснимыми другой патологией симптомами, подозрительными относительно наличия 1-НН: снижение веса, гипотензия, гипонатриемия, гиперкалиемия, лихорадка, боли в животе, гиперпигментация, гипогликемия [12,25,29]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: 1-НН часто вовремя не диагностируется вследствие преобладания неспецифических симптомов в течение нескольких месяцев и, даже, лет. В связи с чем, необходима тщательная многосторонняя оценка состояния и жалоб пациента. Наиболее подозрительно сочетание нескольких симптомов НН, а также, симптомы 1-НН у пациентов с аутоиммунными нарушениями (например, СД1, аутоиммунный гастрит, пернициозная анемия, витилиго), инфекционными заболеваниями (туберкулез, ВИЧ-инфекция, цитомегаловирус, кандидоз, гистоплазмоз) или принимающих соответствующие препараты (табл. 1, 2). Такие пациенты входят в группу риска и требуют более тщательного наблюдения.

Признаки 1-НН, которые могут быть выявлены при физикальном обследовании, представлены в табл. 3.

Пациентам с клиническими симптомами, подозрительными на НН, для уточнения диагноза рекомендуется исследование уровней общего кортизола и АКТГ в крови утром [30,31]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Пациентам с клиническими симптомами, подозрительными на НН, для уточнения диагноза рекомендуется исследование уровней альдостерона и Р в крови утром [32,33]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: Так как 80 % плазменного кортизола связано с кортизол-связывающим глобулином (КСГ) и 10-15 % – с альбумином, интерпретировать плазменные уровни кортизола нужно в соответствии с нарушениями, которые уменьшают (воспаление, редкая генетическая патология) или увеличивают уровни КСГ (эстрогены, беременность, митотан**) [34]. В редких случаях (менее 1 на миллион населения [35]) причиной снижения КСГ может быть наследственное заболевание – семейный дефицит КСГ. Причина заболевания – мутация в гене CBG (полу-доминантный тип наследования [35]). Клинически у пациентов определяется гипотензия и слабость. При лабораторном обследовании при гомозиготной мутации может быть выявлено значительное снижение общего кортизола крови (1,9 мкг/дл и ниже) на фоне нормального уровня АКТГ, а также кортизола мочи и свободного кортизола крови, но фракция свободного кортизола в % значительно превышает нормальные значения. При гетерозиготной мутации уровень общего кортизола может быть нормальным (до 17 мкг/дл), а фракция свободного кортизола в % – сопоставима с показателями здоровых или превышает их. Предполагается, что глюкокортикоидная активность обусловлена именно свободной фракцией кортизола. Кроме того, не исключается, что чувствительность рецепторов к ГК у таких пациентов повышена, чем можно объяснить отсутствие повышения АКТГ по механизму обратной отрицательной связи [36]. Таким образом, вопрос о необходимости назначения заместительной терапии у таких пациентов остается открытым. Исследование уровней Р и А в крови имеет важное значение в начале заболевания, когда минералокортикоидный дефицит может либо преобладать в клинической картине, либо быть пока еще единственным признаком заболевания [32,33]. Исследование уровней натрия и калия в крови не имеет самостоятельного значения для подтверждения или исключения диагноза 1-НН, однако должно быть проведено для лабораторной оценки степени тяжести...

У всех пациентов с 1-НН в ходе обследования для определения этиологии заболевания при отрицательных результатах анализов крови на АТ к Р450с21 и, при необходимости, ДЦЖК или при отсутствии возможности их проведения, рекомендуется визуализирующее обследование [26]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: При отрицательных анализах на АТ к CYP21A2 и ДЦЖК необходимо проведение КТ или МРТ надпочечников для идентификации инфекционных заболеваний (например, туберкулеза) или опухолей. Однако, КТ/МРТ в случае инфильтративного процесса в надпочечниках, в том числе и при туберкулезе, не всегда информативны [26]. Принимая во внимание отсутствие возможности проведения полноценного лабораторного обследования для определения этиологии 1-НН всем пациентам показана визуализация надпочечников. В случаях, когда причина заболевания не выявлена, говорят об идиопатической 1-НН.

Для исключения моногенных заболеваний пациентам с 1-НН рекомендуется рассмотрение вопроса о генетическом обследовании [26]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Несколько форм 1-НН являются семейными. Так, определено, что у 10% норвежских пациентов 1-НН генетически детерминирована. Известно, что 1-НН в сочетании с АЛД наследуется X-сцепленно, тогда как ВДКН и АПС1 – аутосомно-рецессивно [22].

У большинства пациентов на фоне адекватного лечения качество жизни, связанное со здоровьем, снижено [122]. Кроме того, качество жизни, связанное со здоровьем, обратно пропорционально количеству времени задержки установления диагноза (иногда в течение ряда лет) [123]. Рекомендуется неоднократное обучение пациентов с 1-НН распознаванию признаков неадекватной заместительной терапии, самостоятельной коррекции лечения в различных ситуациях и при интеркуррентных заболеваниях, самостоятельному парентеральному введению ГК [26]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии : Большинство исследований подтверждают, что в целом у пациентов с 1-НН летальность выше общепопуляционной [26]. Во всех этих исследованиях основной причиной смерти пациентов является АК. Таким образом, крайне необходимо обучение пациента профилактике криза и экстренному введению ГК [124]. Показано, что значительная часть пациентов (46 %) не была достаточно обучена введению кортикостероидов в стрессовой ситуации [26]. Таким образом, необходимо неоднократное обучение пациентов в ходе каждого амбулаторного посещения врача. По результатам большой обзорной работы, определено, что приблизительно треть всех ургентных состояний у пациентов с 1-НН возникало вне дома. Только 12 % пациентов с АК самостоятельно вводили себе ГК, а 2/3 пациентов дожидались лечения медперсоналом. В другом исследовании (в Великобритании) из 26 пациентов с 1-НН, только два пациента умели самостоятельно в/м ввести раствор гидрокортизона**, а 10 пациентов утверждали, что никогда не обучались выполнению инъекций. При опросе 254 пациентов с 1-НН из Германии только 63 % считали себя хорошо информированными о действиях в ургентных/стрессовых ситуациях [26]. Специфической медицинской реабилитации пациентам с 1-НН не требуется. В круг реабилитационных мероприятий может быть включено клинико-психологическое консультирование.

Для профилактики АК пациентам с 1-НН рекомендуется адекватная коррекция дозы ГК в зависимости от тяжести интеркуррентного заболевания и степени стрессового воздействия (табл. 6) [125-136]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Многочисленными исследованиями доказано увеличение (в различной степени) уровня эндогенного кортизола во время анестезии, хирургических вмешательств, травм и критических состояний [125-129]. В настоящее время еще не проведены рандомизированные исследования, которые могли бы определить дозу ГК в условиях повышенной потребности в них. Доза обычно рассчитывается в зависимости от тяжести и продолжительности стрессорного фактора. Считается, что в физиологических условиях надпочечники секретируют 75-100 мг кортизола в сутки в ответ на сложное хирургическое вмешательство и 50 мг в сутки при незначительных инвазивных процедурах. Таким образом, доза ГК при хирургических вмешательствах должна быть не меньше, чем секреция здоровых надпочечников во время операции, а также, должна быть такой, чтобы перекрыть внезапные дополнительные потребности при осложнениях. Кроме того, нет доказательств, что такие дозы ведут к негативным последствиям (осложнениям) и, в тоже время, нет исследований, указывающих на то, что низкие дозы более безопасны. В одной обзорной работе показано, что секреция кортизола в первые 24 часа после операции редко превышала 200 мг, а уровень секреции коррелировал с продолжительностью и сложностью вмешательства [132]. Доказано, что метаболизм кортизола замедляется во время критических состояний [134]. В исследовании 158 пациентов отделения интенсивной терапии и 64 из группы контроля, определено, что уровень общего и свободного кортизола выше у пациентов отделения интенсивной терапии, чем у субъектов из группы контроля вследствие сокращения клиренса кортизола более чем на 50 % и снижения инактивации кортизола до кортизона. Причины замедления метаболизма кортизола во время критического состояния у пациентов с 1-НН, в настоящее время, еще не изучались. При лихорадке суточную дозу перорального ГК увеличивают в два или три раза, до нормализации состояния, обычно в течение двух или трех дней. Если пациент не способен принимать пероральный препарат из-за рвоты или травмы, показано в течение этого периода парентеральное введение (в/в, в/м или п/к) ГК. Назначение МК не требуется, если...

Медицинская помощь, за исключением помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. От 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в РФ». Показания для госпитализации в медицинскую организацию (форма – экстренная, условия – стационарно): 1) АК; 2) подозрение на АК; 3) впервые выявленная 1-НН (при отсутствии подозрений на АК); 4) тяжелая передозировка ГК или МК. Показания для госпитализации в медицинскую организацию (форма – плановая, условия – стационарно): 1) наличие нетяжелых признаков неадекватной терапии ГК или МК (в случае, если коррекция терапии в амбулаторных условиях не эффективна). Показания к выписке пациента из медицинской организации: 1) стойкое улучшение состояния (удовлетворительное общее самочувствие, отсутствие признаков неадекватной терапии) и нормальные показатели электролитного состава, когда пациент может без ущерба для здоровья продолжить лечение в амбулаторно-поликлиническом учреждении или домашних условиях; 2) при необходимости перевода пациента в другую организацию здравоохранения; 3) грубое нарушение госпитального режима; 4) по письменному требованию пациента либо его законного представителя, если выписка не угрожает жизни пациента и не опасна для окружающих. В этом случае выписка может быть произведена только с разрешения главного врача больницы или его заместителя по лечебной работе.

7.1 Классификация аутоиммунной надпочечниковой недостаточности Betterle С. и соавт. [152] на основании клинических и лабораторных данных предложили классификацию аутоиммунной надпочечниковой недостаточности (АНН), выделив 3 основные стадии заболевания. На начальной стадии, (т.н. потенциальная НН) у лиц с генетической предрасположенностью при воздействии триггерных факторов окружающей среды [21,153] инициируются реакции иммунной аутоагрессии с формированием АТ к P450c21. Клинические проявления и гормональные изменения на этой стадии отсутствуют. На следующей субклинической (латентной) стадии НН происходит деструкция клеток клубочковой и затем пучковой зоны коры [152]. При этом заболевание длительное время имеет субклинический характер: симптомы в основном эпизодические, легкие и неспецифические. Однако, при воздействии значимых провоцирующих факторов, в частности во время оперативных вмешательств, родоразрешении, при острых заболеваниях, травмах и пр., латентная 1-НН может манифестировать с развития АК [154-155]. В зависимости от результатов гормональных исследований, выделяют 3 подстадии субклинической НН: 1 – нарушение минералокортикоидной функции (повышение концентрации Р/активности Р плазмы в сочетании с нормальным или сниженным уровнем А); 2 – дополнительно выявляется нарушение глюкокортикоидной функции (снижение кортизола на фоне теста с препаратами из фармакологической группы АКТГ/ИТТ; уровень АКТГ в норме или повышен); 3 – прогрессирование нарушения глюкокортикоидной функции (снижение базального кортизола; уровень АКТГ в норме или повышен) [152]. При разрушении 90% адренокортикальных клеток [153] развивается манифестная НН, которая проявляется более яркой клинической картиной и характерными лабораторными изменениями [152]. В подавляющем большинстве случаев заболевание диагностируется только на этой стадии, нередко при развитии АК (табл. 7, рис. 3). Рисунок 3. Стадии аутоиммунной надпочечниковой недостаточности [150] ( модифицировано авторами ). Таблица 7. Классификация аутоиммунной надпочечниковой недостаточности [150] ( модифицировано авторами ). Стадии Антитела к Р450с21 АКТГ Кортизол базальный Кортизол на фоне стимуляционных тестов Ренин Альдостерон Клинические проявления Потенциальная АНН + N N N N N - Латентная АНН -подстадия 1 -подстадия 2 -подстадия 3 + + + N/↑ N/↑ N/↑ N N ↓ N ↓ ↓ ↑ ↑ ↑ N/↓ N/↓ N/↓ - ± ± Манифестная АНН +/- ↑↑ ↓↓ ↓ ↑↑ N/↓ +...

№ Критерии качества Оценка выполнения (да/нет) Выполнено исследование уровней кортизола и адренокортикотропного гормона в крови утром пациентам с клиническими симптомами, подозрительными на надпочечниковую недостаточность Да/нет Выполнено исследование уровней альдостерона и ренина в крови утром пациентам с клиническими симптомами, подозрительными на надпочечниковую недостаточность Да/нет Выполнена проба с лекарственным препаратом (при отсутствии противопоказаний) пациентам, у которых результаты лабораторных исследований (при заборе крови утром) не соответствуют следующим показателям: уровень кортизола менее 140 нмоль/л, 2хкратное превышение верхнего референсного значения адренокортикотропного гормона, повышение уровня ренина в комбинации с низконормальным или сниженным уровнем альдостерона Да/нет Выполнено определение этиологии первичной надпочечниковой недостаточности у пациента с подтвержденным диагнозом Да/нет 5. Выполнено назначение терапии глюкокортикоидами пациенту с подтвержденной первичной надпочечниковой недостаточностью Да/нет 6. Выполнено назначение минералокортикоидной терапии пациенту с первичной надпочечниковой недостаточностью Да/нет 7. Выполнено обучение пациента с первичной надпочечниковой недостаточностью распознаванию признаков неадекватной заместительной терапии, самостоятельной коррекции лечения в стрессовых ситуациях и при интеркуррентных заболеваниях, самостоятельному парентеральному введению глюкокортикоидов Да/нет 8. Выполнена разъяснительная беседа с пациентом с первичной надпочечниковой недостаточностью о необходимости иметь идентификационную карточку (медицинский браслет или кулон) с указанием заболевания и необходимости введения глюкокортикоидов Да/нет 9. Выполнена разъяснительная беседа с пациентом с первичной надпочечниковой недостаточностью о необходимости иметь глюкокортикоиды в инъекционной форме для использования в ургентных ситуациях Да/нет 10. Выполнена оценка компенсации недостаточности глюкокортикоидов у пациента с первичной надпочечниковой недостаточностью по клиническим признакам: изменение массы тела и артериальному давлению, наличие/отсутствие слабости, симптомы гиперкортицизма Да/нет 11. Выполнена оценка компенсации недостаточности минералокортикоидов у пациента с первичной надпочечниковой недостаточностью по клиническим признакам (тяга к соленому, ортостатическая гипотензия, отеки, артериальная гипертензия) и...

РУКОВОДИТЕЛИ: Дедов И.И., д.м.н., профессор, академик РАН, Москва, Президент Российской ассоциации эндокринологов. Мокрышева Н.Г., д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, Москва, член Российской ассоциации эндокринологов. Мельниченко Г.А., д.м.н., профессор, академик РАН, Москва, вице-президент Российской ассоциации эндокринологов. АВТОРЫ ТЕКСТА: Трошина Е.А., д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, Москва. Юкина М.Ю., к.м.н., Москва. Нуралиева Н.Ф., к.м.н., Москва. ЭКСПЕРТЫ, ПРИНИМАВШИЕ УЧАСТИЕ В ОБСУЖДЕНИИ И ОДОБРЕНИИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ: Фадеев В.В., д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, Москва. Бельцевич Д.Г., д.м.н., профессор, Москва. Платонова Н.М., д.м.н., Москва. Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: врач-эндокринолог; врач-терапевт; врач-терапевт участковый; врач-терапевт участковый цехового врачебного участка; врач общей практики (семейный врач); врач здравпункта; врач скорой медицинской помощи; старший врач станции (отделения) скорой медицинской помощи; врач-анестезиолог-реаниматолог; врач-акушер-гинеколог; врач-акушер-гинеколог цехового врачебного участка; врач-хирург; врач-диабетолог; врач-генетик; врач-инфекционист; врач-кардиолог; врач-фтизиатр; врач-фтизиатр участковый; врач-эндоскопист, врач-онколог. Таблица А2.1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица А2.2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица А2.3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A...

Актуальные инструкции к лекарственным препаратам, упоминаемым в данных клинических рекомендациях, можно найти на сайте http://grls.rosminzdrav.ru . Инструкции по применению гидрокортизона** http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=c1e77d64-929d-43b9-bd72-ef9b1be5ff72&t =; http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=5d9fe173-3760-410d-a134-8f95191f133d&t =; http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=fbcbdf31-9c97-4650-8356-e8fc336729a3&t=. Инструкция по применению #кортизона http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=0520e9e1-c416-4083-bd98-78a453141c12&t=. Инструкции по применению #преднизолона** http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=0bae57ed-f795-4cab-ba98-0efa31cdac0b&t =; http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=5bb36449-e307-43d1-ad5a-7171d992c66a&t = . Инструкции по применению дексаметазона** http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=750062c9-62ff-45c8-aa44-98d2dba6d6f8&t =; http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=e5a54a56-22c9-4336-8e19-2e521f8a29cd&t=. Инструкция по применению #флудрокортизона** https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=12b63a34-d085-4f85-bd99-14a9f47b969c. Инструкция по применению #глюкагона** http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=5b735c6c-6854-4f5b-81fd-cdffb0eaa2c7&t=. Инструкция по применению #инсулина растворимого [человеческого генно-инженерного]** http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=992ee31f-d426-48e1-b9cb-2e4cbd7b02fc&t =. Порядок оказания медицинской помощи взрослому населению по профилю "эндокринология" (Приказ Министерства здравоохранения РФ от 12 ноября 2012 г. N 899н) https://base.garant.ru/70293326/ . Номенклатура должностей медицинских работников и фармацевтических работников (Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1183н (ред. от 01.08.2014)) https://legalacts.ru/doc/prikaz-minzdrava-rossii-ot-20122012-n-1183n/ . Номенклатура медицинских услуг (Приказ Минздрава России от 13.10.2017 N 804н) https://minjust.consultant.ru/documents/37309?items=1&page=1 .

Надпочечник – это парный орган, синтезирующий гормоны: глюкокортикоиды (ГК), минералокортикоиды (МК), надпочечниковые андрогены и катехоламины. ГК и МК выполняют наиболее жизненно важные функции: выживание организма в стрессовых ситуациях и поддержание нормального уровня натрия, калия, воды, артериального давления (АД). При первичной надпочечниковой недостаточности (1-НН) синтез гормонов надпочечников нарушается. В большинстве случаев причиной заболевания является разрушение надпочечников вследствие аутоиммунного поражения (при нарушении работы иммунной системы), когда 1-НН может сочетаться с другой аутоиммунной патологией. Различают хроническую и острую 1-НН. Острая 1-НН, или аддисонический криз (АК), является критическим состоянием, при котором симптомы заболевания выражены в значительной степени. АК может привести к летальному исходу! При подтвержденном диагнозе врач назначает препараты ГК и МК и определяет дозу, режим и кратность приема. Индивидуальный подбор терапии проводится на основании информации о Вашем самочувствии в течение дня, показателях АД, динамике веса, потребности в соленой пище, наличии отеков, головокружения при резком изменении положения тела. Врач Вам разъяснит особенности самостоятельной коррекции лечения на непродолжительное время при определенных обстоятельствах: инфекционных заболеваниях, травмах, диагностических процедурах с целью профилактики АК. Кроме того, врач обучит Вас и Ваших близких оказанию первой помощи при развитии АК: незамедлительному введению лекарственного средства (внутримышечно) до приезда бригады скорой медицинской помощи. Необходимо, чтобы у Вас всегда при себе были эти медикаменты, а также идентификационная карточка (браслет или кулон) с информацией о наличии 1-НН и первой помощи в случае развития АК. Рацион питания пациентов с 1-НН должен соответствовать рациону питания здоровых людей (сбалансированному по калорийности и содержанию основных питательных веществ). Рекомендуется не ограничивать потребление соли (особенно в жаркое время года) и исключить из употребления лакрицу и грейпфрутовый сок. В случае адекватной терапии дополнительных ограничений в отношении занятий спортом, косметологических и оздоровительных процедур, связанных с наличием 1-НН, нет. Наблюдение врача-эндокринолога является обязательным для всех пациентов с 1-НН.