Острые миелоидные лейкозы

Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) – клональные опухолевые заболевания кроветворной ткани, связанные с мутацией в клетке-предшественнице гемопоэза, следствием которой становится блок дифференцировки и бесконтрольная пролиферация незрелых миелоидных клеток [1,2]. Оценка эффективности терапии: Полная клинико-гематологическая ремиссия (ПР) ОМЛ определяется как, состояние при котором в пунктате костного мозга обнаруживается не более 5% бластных клеток при нормальной клеточности и гармоничным соотношении всех ростков кроветворения, отсутствии бластных клеток с палочками Ауэра, при восстановлении содержания нейтрофилов в периферической крови ³1,0х10 9 /л, тромбоцитов ³100х10 9 /л, при отсутствии экстрамедуллярных лейкемических очагов (центральная нервная система, кожа) и спленомегалии. Указанные показатели должны сохраняться в стабильном состоянии в течение 1 месяца и более. ПР констатируется без учета данных определения «минимальной остаточной болезни» (МОБ) с помощью проточной цитометрии (иммунофенотипирования, ИФТ) или молекулярно-биологическими методами (количественная ПЦР, определение экспрессии генов). ПР с неполным восстановлением – полная ремиссия при сохраняющейся нейтропении (<1х10 9 /л) и/или тромбоцитопении (<100х10 9 /л). Полная ремиссия (ПР) с отсутствием минимальной остаточной болезни (МОБ(-)ПР) – полная ремиссия с отсутствием в аспирате костного мозга обнаруженного генетического маркера или гемопоэтических клеток с аберрантным опухолевым иммунофенотипом. Минимальная остаточная болезнь (МОБ) – это популяция опухолевых клеток, которая не может быть выявлена с помощью световой микроскопии, но обнаруживается более точными методами исследования, способными детектировать 1 лейкемическую клетку на 10 4 -10 6 исследуемых. Неудачи в лечении: Резистентный (рефрактерный) ОМЛ – недостижение полной ремиссии (определение - выше) после проведения блока индукции (АМЕ/ADE/AIE). При бластозе менее 15% в пунктате костного мозга и отсутствии однозначных признаков наличия лейкемических бластов (например, палочек Ауэра) необходимо подтверждение рефрактерности с помощью ИФТ и/или цитогенетических/молекулярных маркеров. В отличие от протоколов лечения ОМЛ конца 20-го - начала 21-века, в который резистентность констатировалась после проведения двух курсов химиотерапии, в современных протоколах показано, что у пациентов не достигших ПР после курса индукционной химиотерапии, риск рецидива высок даже при достижении ПР после второго курса. Рецидив – более 10% лейкемических бластов в костном мозге или любое экстрамедуллярное поражение не менее чем через 1 месяц после установления первой полной клинико-гематологической ремиссии. Учитывая возможность ложной диагностики рецидива в результате повышения содержания предшественников В-лимфоцитов (гематогонов), необходимо соотнесение бластоза, «титра» выявленного молекулярного маркера и иммунофенотипирования. Молекулярный рецидив – выявление МОБ методом проточной цитометрии и/или ПЦР в последовательном двухкратном исследовании с интервалом не менее 2-х недель , при условии анализа аберрантного иммунофенотипа или выполнения молекулярного исследования до начала терапии. Нейролейкоз – любое количество бластных клеток в цитопрепарате, не объяснимое контаминацией ликвора примесью периферической крови в результате травматической пункции; и/или симптомы поражения черепно-мозговых нервов или иная неврологическая...

Острый миелоидный лейкоз – это клональное опухолевое заболевание кроветворной ткани, связанное с мутацией в клетке-предшественнице гемопоэза, следствием которой становится блок дифференцировки и бесконтрольная пролиферация незрелых миелоидных клеток [1].

ОМЛ является следствием повреждения - мутации - в генетическом материале аппарат клоногенной кроветворной клетки. В результате этой мутации происходит нарушение контроля за клеточным циклом, изменение процесса транскрипции и продукции ряда ключевых белков. Вследствие бесконтрольной пролиферации в отсутствие дифференцировки происходит накопление патологических клеток. Тот факт, что патогенез острых лейкозов связан с генетическими поломками довольно часто подтверждается обнаружением различных хромосомных аберраций (транслокаций, делеций, инверсий и т. д.). В большинстве случаев, конкретная причина возникновения ОМЛ остается неизвестной. Однако, существует несколько предрасполагающих факторов, которые значительно увеличивают риск развития этого заболевания. Четко доказанная взаимосвязь между ионизирующей радиацией при взрыве атомной бомбы, а также химио- и радиотерапией по поводу других опухолей злокачественных новообразований с повышенным риском возникновения острых лейкозов заставила изучить другие возможные лейкемогенные факторы (низкие дозы радиации, химические вещества, курение, электромагнитные волны). Доказано, что между курением и риском развития острого лейкоза существует дозовая зависимость, которая особенно очевидна для лиц старше 60 лет. Ряд исследователей предполагает, что около 20% ОМЛ являются следствием курения. Бензол при длительном воздействии на организм человека обладает канцерогенным эффектом, дает лейкемогенный эффект, но при небольших концентрациях этого вещества, с которыми чаще всего сталкиваются люди на производстве, не доказана взаимосвязь с повышенным риском возникновения ОМЛ. При изучении постоянного воздействия малых доз радиации пока не получено доказательств в пользу увеличения частоты заболеваемости ОМЛ. Впервые взаимосвязь между предшествующей химиотерапией (ХТ), лучевым лечением каких-либо других опухолевых заболеваний и повышенным риском развития ОМЛ была отмечена у пациентов, излеченных от лимфомы Ходжкина. Доказано, что не столько кумулятивная доза, сколько интенсивность дозового воздействия обусловливает повышение частоты заболеваемости ОМЛ. Риск развития вторичного ОМЛ наиболее высок в период от 2 до 9 лет после завершения предшествующей ХТ. В 85% случаев вторичные лейкозы возникают в сроки до 10 лет от окончания лечения [3,4]. Этиология и специфические факторы, приводящие к развитию вторичных ОМЛ, полностью не изучены. В патогенез вовлечены многие генетические пути и кооперативные мутации. «Вторичные» ОМЛ, ассоциированные с применением алкилирующих агентов, часто дебютируют с миелодиспластического синдрома (МДС) с моносомией или частичной делецией хромосом 5 и 7. Этот тип ОМЛ возникает относительно поздно, в среднем через 5-7 лет после излечения больных от первичного ЗНО. Вероятность развития лейкозов увеличивается при следующих генетически обусловленных заболеваниях: врожденная агаммаглобулинемия, синдром Швахмана-Даймонда, атаксия-телеангиоэктазия, синдром Ли-Фраумени, нейрофиброматоз, анемия Даймонда – Блекфана, тяжелая врожденная нейтропения, анемия Фанкони, синдром Дауна, синдром Блума.

C92.0 Острый миелоидный лейкоз Исключение: обострение хронического миелоидного лейкоза (C92.1) C92.3 Миелоидная саркома (хлорома, гранулоцитарная саркома) C92.5 Острый миеломоноцитарный лейкоз С92.6 Острый миелоидный лейкоз с 11q23-аномалией C92.7 Другой миелоидный лейкоз С92.8 Острая миелоидная лейкемия с мультилинейной дисплазией C92.9 Миелоидный лейкоз неуточненный С93.0 Острый моноцитарный лейкоз С94.0 Острая эритремия и эритролейкоз С94.2 Острый мегакариобластный лейкоз

Перечень вариантов ОМЛ и других опухолей с миелоидной дифференцировкой (ВОЗ, 2016) [6,7]: Классификация ВОЗ (2016) подразделяет все ОМЛ, основываясь на их цитогенетических и молекулярно-генетических особенностях (подробнее в Приложении А3.4), и именно эти особенности формируют клинико-патологические группы: ОМЛ с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями ОМЛ с t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 ОМЛ с inv(16)(p13.1q22) или t(16;16)(p13.1;q22); CBFB - MYH11 ОПЛ с t(15;17)(q22;q12); PML - RARA ОМЛ с t(9;11)(p22;q23); MLLT3 - MLL ОМЛ с t(6;9)(p23;q34); DEK - NUP214 ОМЛ с inv(3)(q21q26.2) или t(3;3)(q21;q26.2); RPN1 - EVI1 ОМЛ (мегакариобластный) с t(1;22)(p13;q13); RBM15 - MKL1 ОМЛ с BCR/ABL1* ОМЛ с генными мутациями*: ОМЛ с мутированным геном NPM1 * ОМЛ с биаллельной мутацией гена CEBPA * ОМЛ с мутированным геном RUNX1 * ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией Миелоидные неоплазии, связанные с предшествующей ХТ ОМЛ, по-другому не специфицированные (NOS) Острый миелобластный лейкоз с минимальной дифференцировкой Острый миелобластный лейкоз без созревания Острый миелобластный лейкоз с созреванием Острый миеломонобластный лейкоз Острый монобластный/моноцитарный лейкоз Острый эритромиелоз Острый мегакариобластный лейкоз Острый лейкоз из базофилов Острый панмиелоз с миелофиброзом (син.: острый миелофиброз; острый миелосклероз) Миелоидная сарком а ( син .: экстрамедуллярная миелоидная опухоль; гранулоцитарная саркома; хлорома) Миелоидные опухоли, связанные с синдромом Дауна Транзиторный аномальный миелопоэз ( син .: транзиторное МПЗ) Миелоидный лейкоз, связанный с синдромом Дауна Опухоль из плазмацитоидных дендритных клеток Острые лейкозы неопределенной линии дифференцировки Острый недифференцированный лейкоз Острый лейкоз смешанного фенотипа с t(9;22)(q34;q11.2); BCR - ABL1 Острый лейкоз смешанного фенотипа с t(v;11q23.3); реаранжировка гена KMT2A (ранее – MLL ) Острый лейкоз смешанного фенотипа, B/миелоидный, NOS Острый лейкоз смешанного фенотипа, T/миелоидный, NOS Острый лейкоз смешанного фенотипа NOS* Острые лейкозы неопределенной линии дифференцировки NOS* * новые группы, введенные в классификацию ВОЗ в 2016 г. Подгруппа «ОМЛ с устойчиво выявляемыми хромосомными аномалиями» объединяет несколько вариантов ОМЛ: «ОМЛ с t(8;21)(q22;q22); RUNX1 - RUNX1T1 » «ОМЛ с inv(16)(p13.1q22) или t(16;16)(p13.1;q22); CBFB - MYH11 » (при выявлении указанных...

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу в соответствии с шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны. Критерии установления диагноза/состояния: диагноз ОМЛ устанавливают на основании обнаружения в пунктатое (аспиратое) костного мозга или в периферической крови не менее 20% бластных клеток, либо независимо от процентного содержания бластных клеток при наличии патогномоничных для ОМЛ морфологических признаков (палочек Ауэра) и хромосомных аномалий: t(8;21) (q22; q22) AML/ETO, t(15;17) (q12; q11-12) PML/RAR-α, inv(16) или t(16;16) (p12; q23) CBF/MYH11, t(1;22).. Сводная таблица исследований, необходимых для диагностики и верификации диагноза ОМЛ, представлена в Приложении А3.1. На основании клинической картины, а также анализа результатов перечисленных исследований, пациентов стратифицируют на молекулярно-генетические (см. Приложение А3.5), а также клинические группы прогноза.

Эффективность ХТ миелолейкоза зависит от двух ключевых факторов – специфичности цитостатического воздействия и адекватности сопроводительного лечения. Основными принципами лечения ОЛ является максимум эффективности (за счет специфичности и адекватности воздействия) при минимуме токсичности (за счет грамотной сопроводительной терапии). Лечение ОМЛ у детей основано на интенсивной полихимиотерапии, которая должна быть дополнена аллогенной трансплантацией гемпоэтических ствловых клеток (алло-ТГСК) от HLA-геноидентичного родственного или альтернативного (неродственного, гаплоидентичного) донора у пациентов группы высокого риска рецидива. Необходимость трансплантации у пациентов группы промежуточного риска продолжает дискутироваться; она показана только при наличии HLA-геноидентичного сиблинга. В связи с интенсивностью проводимой специфической и сопроводительной терапии до начала лечения пациенту необходима катетеризация подключичной и других центральных вен с использованием туннельного или двухпросветного манжеточного туннельного катетера. 3.1 Терапия впервые выявленного ОМЛ Рекомендуется всем пациентам с впервые выявленным ОМЛ. При наличии возможности - участие в клинических исследованиях [37]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: в настоящее время единого стандарта терапии ОМЛ у детей не разработано. Без специфической химиотерапии все пациенты с ОМЛ умирают в течение 2-3 месяцев. Рекомендуется всем пациентам с впервые выявленным ОМЛ, которые не могут быть включены в клинические исследования, проведение курса индукции с последующей консолидацией и, для пациентов высокой группы риска, трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) (см. приложение А3.2) [1,2,38–40]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: начало терапии – это курс индукции ремиссии, состоящей из базовых препаратов, эффективных в отношении ОМЛ (цитарабин**, антрациклины и этопозид**). После достижения ремиссии и восстановления гемопоэза следует короткая (не более 3 курсов) консолидирующая терапия, основанная на высоких дозах цитарабина** 2000-3000 мг/м 2 каждые 12 часов. При наличии HLA-совместимого родственного донора все пациенты высокой группы должны быть трансплантированы в первой ремиссии после трёх блоков консолидирующей терапии. Пациенты, относящиеся к...

алло-ТГСК – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток АЛТ – аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза ауто-ТГСК – аутологичная трансплантация стволовых гемопоэтических клеток БЛРС – бета-лактамазы расширенного спектра ВДЦ – высокие дозы цитарабина** ВИЧ – вирус иммунодефицита человека ВОЗ – Всемирная ОрганизацияЗдравоохранения ВДПХТ - высокодозная полихимиотерапия ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ИА – инвазивный аспергиллез ИФТ – иммунофенотипическое исследование КМ – костный мозг КИ – клинические исследования КТ – компьютерная томография ЛДГ – лактатдегидрогеназа МДС – миелодиспластический синдром МДЦ – малые дозы цитарабина** МОБ – минимальная остаточная болезнь МП – меркаптопурин МПЗ – миелопролиферативное заболевание МС – миелоидная саркома ОЛ – острый лейкоз ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз ОЛСФ – острый лейкоз смешанного фенотипа ОМЛ – острый миелоидный лейкоз ОПЛ – острый промиелоцитарный лейкоз ПР – полная ремиссия ПЦР – полимеразная цепная реакция РКИ – рандомизированное клиническое исследование РНК – рибонуклеиновая кислота РТПХ – реакция «трансплантат против хозяина» ТКМ – трансплантация костного мозга УДД – уровень достоверности доказательств УЗИ – ультразвуковое исследование УУР – уровень убедительности рекомендаций ХТ – химиотерапия ЦМВ – цитомегаловирус ЦНС – центральная нервная система ЭКГ – электрокардиография Эхо-КГ – эхо-электрокардиография FAB классификация – французско-американско-британская классификация FISH – флюоресцентная in situ гибридизация NCCN – Национальная общественная противораковая сеть ** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты # – препарат, применяющийся вне показаний к применению, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

Считается, что ОМЛ заболевает в среднем 3-5 человек на 100 тыс. населения в год. При этом заболеваемость резко возрастает в возрасте старше 60 лет и составляет 12-13 человек на 100 тыс. у людей в возрасте старше 80 лет. Медиана возраста этого заболевания составляет 65 лет. Эпидемиология ОМЛ среди детского населения в Российской Федерации изучена недостаточно. Острый миелоидный лейкоз встречается в 20% от всех острых лейкозов у детей, составляет 6% от всех опухолей у детей. Новые случаи ОМЛ у детей составляют 0,7 - 1,2/100 000 в год [1,5].

В основном клинические проявления связаны с замещением нормальной гемопоэтической ткани опухолевыми клетками (анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения), инфильтрацией ими различных органов и продукцией различных цитокинов [9]. Дебют ОМЛ может быть острым cо значительным повышением температуры тела, резкой слабостью, интоксикацией, кровоточивостью, тяжелыми инфекциями. Однако, диагноз в ряде случаев устанавливают при диспансеризации или в случае госпитализации по другой причине. При объективном обследовании может не наблюдаться никаких симптомов. Но довольно часто выявляется увеличение периферических лимфатических узлов, печени, селезенки (что наиболее характерно для моно- и миеломонобластного лейкоза), гиперплазия десен (при миеломоно- и монобластных вариантах), инфильтрация кожи (при миеломоно- и монобластных вариантах), геморрагический синдром различной степени тяжести - от петехиальных высыпаний до тяжелых кровотечений, боли в костях, артралгии, неврологическая симптоматика (менингеальные знаки - головная боль, ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, парез лицевого, глазодвигательного и других нервов, парезы нижних конечностей и т.д.). В анализах крови могут быть неспецифические изменения: трехростковая цитопения, или анемия, или только лейкопения или лейкоцитоз, или тромбоцитопения. Бластные клетки могут не определяться в анализе периферической крови и, наоборот, составлять 90-95% всех лейкоцитов. Количество лейкоцитов также варьирует от менее 1,0 до 200-300х10 9 /л и более. Примерно в 15% случаев в дебюте заболевания определяется лейкоцитоз более 100х10 9 /л. Дифференциальная диагностика: при обнаружении патологических бластных клеток в пунктате костного мозга и/или в периферической крови, диагноз сомнений не вызывает. Отсутствие бластных клеток в периферической крови не исключает отсутствия ОМЛ. Увеличение числа лейкоцитов со сдвигом формулы влево при различных инфекционных процессах, а также тромбоцитопения, анемия и геморрагический синдром при тяжелых инфекциях и сепсисе могут вызывать сомнения в диагнозе ОМЛ, но в таких случаях никогда не обнаруживаются патологические бластные клетки. Нередко требуется дифференциальная диагностика с инфекционным мононуклеозом и некоторыми другими вирусными инфекциями, тем более что клиническая симптоматика (повышение температуры тела, боли в горле, увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки) может...

Клинические проявления при ОМЛ обычно связаны с изменениями в гемограмме – цитопенией: Нейтропения – бактериальные инфекции, проявляющиеся, как правило, лихорадкой; Анемия – слабость, утомляемость. Общая слабость присутствует у большинства пациентов; Тромбоцитопения – геморрагический синдром в виде петехий, кровоточивости десен, носовых кровотечений, мено- и метроррагии. В некоторых случаях могут наблюдаться оссалгии, В-симптомы (лихорадка, снижение массы тела, выраженная потливость). Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ: тщательный сбор анамнеза заболевания с уточнением терапии, которая проводилась в связи с этим заболеванием или по поводу других заболеваний ранее, семейного анамнеза, а также подробное описание жалоб пациента [1,3,10]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ проводить физикальное обследование, включающее измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния кожных покровов, костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфаденопатии; наличие признаков патологии сердечно-сосудистой системы, легких, печени, органов эндокринной, нервной системы [11]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: при физикальном обследовании у части пациентов (в основном, с острым миеломонобластным лейкозом, острым монобластным лейкозом) выявляют признаки «пролиферативного» синдрома – спленомегалия, увеличение лимфатических узлов, кожные лейкемиды. Лейкемиды выявляют в 13% случаев и имеют вид узлов c измененным цветом кожи над ними [12]. При миелоидной саркоме выявляют экстрамедуллярные опухолевые образования различной локализации [13]. В остальном проявления малоспецифичны и включают симптомы, связанные с цитопенией.

Рекомендуется всем пациентам при подозрении, диагностике ОМЛ, а также в ходе терапии с частотой до ежедневного (по показаниям) , выполнение общего (клинического) анализа крови с дифференцированным подсчетом лейкоцитов на автоматическом анализаторе (лейкоцитарной формулы), не на автоматическом – по показаниям (см. комментарий) и исследованием уровня тромбоцитов в крови [14] . Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: как правило, в дебюте ОМЛ, выявляется нормохромная, нормоцитарная анемия различной степени тяжести. Количество ретикулоцитов в пределах нормы или снижено. Примерно у 75% пациентов имеется тромбоцитопения. Средний уровень лейкоцитов на этапе установления диагноза около 15х10 9 /л. У 20% пациентов фиксируют лейкоцитоз более 100х10 9 /л. По показаниям подсчет лейкоцитарной формулы необходимо выполнять не на автоматическом анализаторе. Рекомендуется исследовать как минимум 200 лейкоцитов в мазке периферической крови. Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ, а также в ходе терапии с частотой вплоть до ежедневной (но не реже 1 раза в неделю), выполнить анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, мочевины, креатинина, билирубина (общего), АЛТ, АСТ, ЛДГ, натрия, калия, общего кальция, глюкозы) для диагностики сопутствующей патологии (заболеваний) и определения тактики сопроводительной терапии [14] . Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ, а также в ходе терапии с частотой вплоть до ежедневного (но не реже 1 раза в неделю) выполнить коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза): АЧТВ, протромбиновое время, фибриноген для диагностики сопутствующей патологии и осложнений, а также определения тактики сопроводительной терапии [3,14,15]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ, а также в ходе терапии выполнить общий (клинический) анализ мочи с частотой от еженедельного до ежемесячного (по показаниям) для диагностики сопутствующей патологии и определения тактики сопроводительной терапии [14,16]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств...

Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ до начала специфической терапии, а также в ходе лечения с частотой от 1 раз в неделю до ежемесячного (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения, регистрация, расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных для выявления и/или мониторинга нарушений проводимости импульсов в сердечной мышце [3,14,32]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ до начала специфической терапии, а также в ходе лечения с частотой от 1 раза в неделю до ежемесячного (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения, выполнение эхокардиографии для оценки функционального состояния сердечной мышцы, учитывая кардиотоксичность препаратов [3,14,32]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ до начала специфической терапии по показаниям с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации, а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения выполнение компьютерной томографии ( КТ) головного мозга без контраста для выявления и/или мониторинга изменений в структурах головного мозга [1,3,4,8,33–35]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ при наличии нейролейкоза выполнение МРТ головного и спинного мозга с внутривенным контрастированием (по показаниям), для оценки вещества головного мозга и оболочек головного и спинного мозга [1,3,4,8,33–35]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ до начала специфической терапии, а также в ходе лечения с частотой от 1 раза в 2-3 недели до 1 раза в 2-3 месяца (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения выполнение КТ органов грудной полости для выявления изменений легочной ткани и органов средостения (в первую очередь при наличии стойкой ФН в течение 72-96 часов, респираторной симптоматики в виде кашля, одышки, десатурации, болей в грудной клетке) [3,14,33–35]. Уровень убедительности рекомендаций С...

Рекомендуется пациентам с подозрением на экстрамедуллярные очаги ОМЛ выполнение биопсии опухолей, опухолеподобных образований мягких тканей (по показаниям) вовлеченного органа/ткани в объеме, необходимом для выполнения патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов и цитогенетического исследования биопсийного (операционного) материала [36]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ и наличием неблагоприятных прогностических факторов, обращение в трансплантационный центр для инициации поиска донора и определения показаний и сроков выполнения алло-ТГСК [3,25]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ и респираторной симптоматикой получение мазков со слизистой оболочки ротоглотки с проведением исследований на респираторные вирусы в соответствии с приложением А3.6 с целью верификации вируса , включая новую коронавирусную инфекцию COVID-19 [130 - 132]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4). Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ и фебрильной нейтропенией при наличии симптомов мукозита/гингивита микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого полости рта, микробиологическое (культуральное) исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, а также молекулярно-биологическое исследование соскоба из носоглотки на вирус простого герпеса (Herpes simplex virus) с целью диагностички и последующей этиотропной терапии [132]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4). Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ и фебрильной нейтропенией при наличии диареи с целью диагностики и последующей этиотропной терапии определение токсинов возбудителя диффициального клостридиоза (Clostridium difficile) в образцах фекалий, а также определение следующих маркеров вирусов, ассоциированных с диарейным синдромом: определение антигенов ротавирусов в образцах фекалий (Rotavirus gr.A) либо молекулярно-биологическое исследование фекалий на ротавирусы (Rotavirus gr.A), определение антигенов норовирусов (Norovirus) в образцах фекалий либо молекулярно-биологическое исследование фекалий на калицивирусы (норовирусы, саповирусы) (Caliciviridae...

Подход к реабилитации и диспансерное наблюдение пациентов с ОМЛ. Диспансерное наблюдение включает систематические осмотры и целенаправленное лабораторное и инструментальное обследование, направленное на оценку статуса ремиссии основного заболевания и возможных осложнений, связанных с перенесенной полихимиотерапией. Специальных методов реабилитации при ОМЛ не существует. Рекомендуется проведение реабилитации при возникновении осложнений после завершения программы терапии ОМЛ в рамках соответствующих нозологий [67]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: после окончания лечения рекомендуется вести здоровый образ жизни, исключить инсоляцию и физиотерапевтические процедуры. При проведении полихимиотерапии возможна кардио-, гепато-, нейро-, нефро- и другая токсичность, последствия которой могут проявляться и после ее окончания.

Первичная профилактика ОМЛ невозможна в связи с низкой базовой заболеваемостью и неустановленными причинами болезни. Профилактика рецидива заболевания основана на полном выполнении протокола терапии первой линии и выполнении ТГСК и проведении регулярного динамического наблюдения Рекомендуется в течение поддерживающей терапии выполнение общего (клинического) анализа крови 1 раз в месяц. [1,3,4,8,25] Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется после окончания терапии наблюдение врачом-гематологом и/или врачом-педиатром по месту жительства с выполнением необходимого объема обследований со следующей периодичностью: [1] 1. Пациенты, получившие алло-ТГСК, наблюдаются согласно рекомендациям трансплантационного центра. 2. Пациенты без алло-ТГСК: 1) общий (клинический) анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы 1 раз в месяц первые 3 мес., затем 1 раз в 6 мес в течение 5 лет 2) молекулярно-биологическое исследование крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1), определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови через 6 месяцев после окончания химиотерапии. 3. Анализ крови биохимический общетерапевтический с оценкой - альбумина, АЛТ, АСТ, ЛДГ, билирубина (общего и прямого), мочевины и креатинина, ферритина 1 раз в год в течение 5 лет 4. ЭКГ и эхокардиография 1 раз в год в течение 5 лет 5. КТ/МРТ зон экстрамедуллярных очагов через 6 мес. от окончания химиотерапии Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Показания для плановой госпитализации: Подозрение/установление диагноза ОЛ Диагностика рецидива ОМЛ Проведение очередного курса ХТ в условиях круглосуточного стационара Проведение запланированной ТГСК Выполнение плановых хирургических вмешательств, Выполнение плановых экстракорпоральных методов очищения крови и заместительной почечной терапии Проведение заместительной гемокомпонентной терапии Показания для экстренной госпитализации: Неотложные состояния у пациентов с ОМЛ и при подозрении на ОЛ: - лейкоцитоз более 100х10 9 /л - фебрильная лихорадка и инфекционные осложнения на фоне нейтропении после курса ХТ - геморрагический синдром - тромботические осложнения - необходимость проведения экстренной заместительной гемокомпонентной терапии - другие системные нарушения, обусловленные течением основного заболевания или развившиеся вследствие проведенного лечения Показания к выписке пациента из стационара: Восстановление показателей периферической крови (лейкоциты более 1х10 9 /л, гранулоциты более 0,5х10 9 /л, тромбоциты более 50х10 9 /л, гемоглобин – более 80 г/л) после очередного курса ХТ Нормотермия в течение 3-5 суток и отсутствие неконтролируемых инфекционных осложнений в послекурсовом периоде Купирование геморрагических осложнений Купирование тромботических осложнений Купирование системных нарушения, обусловленных течением основного заболевания или развившихся вследствие проведенного лечения. Заключение о целесообразности перевода больного в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра больного врачами специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

«Молекулярно-направленная» терапия Прогресс в изучении молекулярного патогенеза ОМЛ привел к разработке новых «молекулярных» препаратов, т. е. молекул, механизм действия которых связан с влиянием на белки, функция которых изменяется в результате мутации или транслокации (таргетное воздействие). Например, генетические изменения приводят к мутациям в генах, активирующих каскады трансдукции сигнала (например, FLT3, KIT, RAS), к слиянию генов или мутациям, приводящим к повышению или угнетению транскрипционной активности (например, PML-RARA, RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, CEBPA) или к нарушению функции генов, вовлеченных в передачу сигнала (например, NPM1, NUP98, NUP). Хотя для некоторых препаратов, действующих на молекулярном уровне, и была продемонстрирована эффективность при ОМЛ, уже на стадии КИ было понятно, что большинство из них необходимо использовать в сочетании со стандартными цитостатическими препаратами. В настоящее время проводится большое число КИ по изучению эффективности при ОМЛ и безопасности препаратов из различных фармацевтических групп.

№ Критерии качества Оценка выполнения 1. У пациента с подозрением на ОМЛ или при первичном приеме пациента с ОМЛ выполнен сбор жалоб, анамнеза и оценка объективного статуса Да/Нет 2. У пациента с подозрением на ОМЛ или при первичном приеме пациента с ОМЛ выполнен общий (клинический) анализ крови с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарной формулы) и исследованием уровня тромбоцитов в крови Да/Нет 3. У пациента с подозрением на ОМЛ в ыполнено цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограммы) и цитохимическое исследование микропрепарата костного мозга Да/Нет 4. У пациента с подозрением на ОМЛ в ыполнено цитогенетическое исследование (кариотип) аспирата костного мозга Да/Нет 5. У пациента с подозрением на ОМЛ или при первичном приеме пациента с ОМЛ выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (креатинин, общий белок, общий билирубин, ЛДГ) Да/Нет 6. У пациента с подозрением на ОМЛ в ыполнен общий (клинический) анализ спинномозговой жидкости Да/Нет 7. У пациента с подозрением на ОМЛ в ыполнена рентгенография органов грудной клетки и/или КТ органов грудной полости и/или головного мозга Да/Нет 8. Пациент с впервые диагностированным ОМЛ при наличии возможности включен в клиническое исследование Да/Нет 9. У пациента с впервые диагностированным ОМЛ, который не может быть включен в клиническое исследование, после завершения всех диагностических мероприятий проведена индукционная терапия Да/Нет 10. У пациента с верифицированным ОМЛ, получающего терапию вне рамок клинических исследований и достигшего ПР после индукционного этапа терапии, выполнена программа консолидации ремиссии Да/Нет 11. У пациента с верифицированным ОМЛ, получающего терапию вне рамок клинических исследований и достигшего ПР после индукционного этапа терапии, проведена консультация в трансплантационном центре для решения вопроса о возможности и целесообразности выполнения алло-ТКМ/алло-ТГСК Да/Нет 12. У пациента, получающего терапию по поводу верифицированного ОМЛ вне рамок клинических исследований, после окончания 1 и 2 курсов индукции ремиссии проведено цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограммы) Да/Нет 13. У пациента, получающего терапию по поводу верифицированного ОМЛ вне рамок клинических исследований, после окончания консолидации ремиссии проведено цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограммы) Да/Нет 14. У пациента,...

Масчан А.А. - д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, директор института гематологии, иммунологии и клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России Масчан М.А. - д.м.н., зам. генерального директора по науке ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член Российского общества детских онкологов и гематологов Новичкова Г.А. - д.м.н., профессор, научный руководитель, заведующий кафедрой гематологии и клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, главный внештатный детский специалист онколог/гематолог Минздрава России Попа А.В. – д.м.н., профессор РАН, заведующий отделом эпидемиологии и исследования поздних эффектов у детей, перенесших онкологическое заболевание ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, профессор кафедры пропедевтики детских болезней ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России Солопова Г.Г. – к.м.н., заместитель главного врача по инфекционному контролю ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России Абашидзе З.А. – врач-гематолог боксированного отделения ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России Румянцев А.Г ., д.м.н., академик РАН, научный руководитель ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России Валиев Т.Т. - д.м.н., заведующий отделением химиотерапии гемобластозов №1 НИИ ДОиГ им. Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Киргизов К.И., к.м.н., зам. директора НИИ ДОиГ им. Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Калинина И.И., к.м.н., врач-гематолог ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России Конфликт интересов отсутствует

Целевая аудитория клинических рекомендаций: Врачи-детские онкологи-гематологи Врачи-гематологи; Врачи-детские онкологи; Врачи-педиатры; Врачи-анестезиологи-реаниматологи; Врачи-клинические фармакологи. Методология сбора доказательств Методы, использованные для сбора / селекции доказательств: Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях; Поиск в электронных базах данных. Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств: Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет. Методы, использованные для анализа доказательств: Обзоры опубликованных мета-анализов; Систематические обзоры с таблицами доказательств. Методы, использованные для качества и силы доказательств: Консенсус экспертов; Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. А2.1-А2.3). Таблица А2.1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица А2.2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4...

Приложение А3.1. Диагностические тесты и исследования, применяемые у пациентов впервые выявленным ОМЛ Показатель Исследования Необходимость проведения исследования Исследования, необходимые для установления диагноза Клинический анализ крови с формулой Да Аспират костного мозга Да Трепанобиопсия По показаниям Иммунофенотипирование Да Цитогенетика Да FISH По показаниям Скрининг RUNX1 - RUNX1T1, CBFB - MYH1, PML/RARA или других генов Да Люмбальная пункция Да Необходимые исследования до начала лечения Анамнез жизни и заболевания Да Статус пациента (по шкалам ECOG/WHO) Да Биохимическое исследование, коагулограмма Да Тест на беременность Да HLA-типирование Да Тестирование крови на маркеры вирусов гепатитов B, C; ВИЧ Да Рентгенография органов грудной клетки Да КТ органов грудной клетки, головного мозга Да ЭКГ; ЭХО-КГ Да Биобанкинг Рекомендательно Мутации генов NPM1 , CEBPA , FLT3 Рекомендательно Мутации генов WT1 , RUNX1 , MLL , KIT В рамках исследований Исследование прогностических маркеров RAS , TP53, TET2 , IDH1 В рамках исследований Экспрессия генов ERG , MN1 , EVI1 , BAALC В рамках исследований Определение МОБ В рамках исследований Приложение А3.2. Варианты курсов химиотерапии при ОМЛ В России традиционно применяются протоколы немецкой группы BFM (Berlin-Frankfurt-Münster). Протокол 1998 года исследовался в Германии в течение 5 лет, в настоящее время это исследование завершено, его итоги подведены. У 424 пациентов оценены уровень достижения ремиссии, общая выживаемость (overall survival, OS), бессобытийная выживаемость (event-free-survival, EFS) и безрецидивная выживаемость (relapse-free-survival, RFS). Результаты приведены в таблице 1. Терапевтическая схема приведена в разделе «Описание лечения». Таблица 1. Результаты терапии по протоколу AML-BFM-98. Достижение ремиссии, % Вероятность ОВ в течение 4 лет. % Вероятность БСВ в течение 4 лет, % Вероятность БРВ в течение 4 лет, % Все пациенты 90 67 55 61 Стандартный риск 91 78 65 71 Высокий риск 87 55 40 46 БСВ – бессобытийная выживаемость, OВ-общая выживаемость, БРВ-безрецидивная выживаемость. Исследование AML-BFM-98, которое было призвано сравнить эффективность ранней шестинедельной постремиссионной терапии стандартными дозами цитарабина**, преднизолона**, меркаптопурина**, циклофосфамида** и доксорубицина** с двумя “блоками” высокодозного цитарабина**, показало, что при одинаковой эффективности, частота...

Острый миелоидный лейкоз – редкое злокачественное заболевание кроветворной ткани, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией, нарушением дифференцировки и накоплением в костном мозге и периферической крови незрелых гемопоэтических клеток При развитии ОМЛ поражаются все органы и системы, т.к. заболевание носит генерализованный (распространенный) характер. В клинической картине заболевания преобладают синдромы, связанные с прогрессирующим нарастанием количества злокачественных клеток в костном мозге, а также в печени, селезенке, так же возможно поражение ЦНС и других органов и систем. Наиболее частое проявление заболевания: 1) Лихорадка. Повышение температуры тела выше 38,0С может быть первым и единственным проявлением заболевания, в связи с наличием бластных (опухолевых) клеток, выделением их продуктов жизнедеятельности, а также в связи с развитием инфекционного процесса 2) Инфекционный процесс (ангина, стоматит, пневмония и др.) развивается в связи с вытеснением бластными клетками клеток нормального кроветворения – лейкоцитов/нейтрофилов, защищающих в здоровом состоянии организм ребенка от бактериальной и грибковой инфекции 3) Геморрагический синдром (кровотечения, появления синяков) в следствии вытеснения бластными клетками из нормального кроветворения тромбоцитов (клеток ответственных за остановку кровотечения) 4) Анемический синдром (бледность, вялость, быстрая утомляемость, слабость), так же развивается из – за отсутствия эритроцитов (снижение гемоглобина) в костном мозге пациента с ОМЛ. 5) Боль в костях и других пораженных органах 6) Увеличение размеров печени и селезенки, появление желтухи 7) Поражение ЦНС может проявляться головной болью, рвотой, судорогами Для установления диагноза необходимо выполнение большого количества исследований крови, пункции костного мозга и люмбальной пункции, рентгеновских и томографических исследований. Для проведения химиотерапии необходима постановка центрального венозного катетера (ЦВК), во избежание многочисленных уколов в периферические вены. Все инвазивные процедуры (пункции, постановка ЦВК) выполняются под общей анестезией. Лечение острого миелоидного лейкоза состоит в основном из двух этапов: интенсивная фаза терапии и проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Во время интенсивной фазы химиотерапия проводится с небольшими интервалами, часто необходимо пребывание пациента в стационаре....