Преждевременное половое развитие

Преждевременное половое развитие – это появление вторичных половых признаков у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет. Гонадотропин-зависимое (центральное, истинное) преждевременное половое развитие – это появление вторичных половых признаков у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет, обусловленное преждевременной активацией гипоталамо-гипофизарной системы. Гонадотропин-независимое (периферическое) преждевременное половое развитие – это появление вторичных половых признаков у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет, обусловленные автономной секрецией половых стероидов гонадами, стероид-секретирующими опухолями гонад или надпочечников, избыточной секрецией андрогенов надпочечниками вследствие нарушений стероидогенеза, ХГЧ-секретирующими герминативно-клеточными опухолями, декомпенсированным первичным гипотиреозом. Преждевременное изолированное телархе – изолированное появление железистой ткани молочных желез у девочек до 8 лет без других клинико-лабораторных признаков преждевременного полового развития. Преждевременное изолированное адренархе - изолированное появление лобкового оволосения у девочек до 8 лет без других клинико-лабораторных признаков преждевременного полового развития. Уровень достоверности доказательств – степень уверенности в том, что найденный эффект от применения медицинского вмешательства является истинным Уровень убедительности рекомендаций – степень уверенности в достоверности эффекта вмешательства и в том, что следование рекомендациям принесет больше пользы, чем вреда в конкретной ситуации Сложившаяся клиническая практика – (англ. good practice point, GPP) используется для тезисов-рекомендаций, относящихся к сбору жалоб и анамнеза пациента, физикальному осмотру пациента, а также характеризующих организацию медицинской помощи (организацию медицинского процесса) в случае, если отсутствуют доказательства, полученные на основании результатов систематического поиска и отбора клинических исследований.

Преждевременное половое развитие – это появление вторичных половых признаков у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет [1, 2, 3, 4, 5].

Выделяют гонадотропин-зависимую (центральную, истинную), гонадотропин-независимую (периферическую) и парциальную формы ППР. Гонадотропин-зависимое ППР обусловлено преждевременной активацией центрального звена гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы – повышение секреции половых стероидов гонадами при данной форме является следствием стимуляции половых желез гонадотропными гормонами гипофиза. Причиной преждевременного полового развития центрального генеза являются опухоли хиазмально-селлярной области, органическое поражение ЦНС (арахноидальные кисты, травмы, гидроцефалия), генетические нарушения (активирующие мутации гена-рецептора кисс-пептина GPR54 или гена кисс-пептина KISS1 и инактивирующие мутации гена MKRN3, переданного от отца) [2, 6]. Центральное преждевременное половое развитие с манифестацией в 6-7 лет характерно для синдрома Вильямса, синдрома однородительской дисомии 14 хромосомы материнского происхождения (синдром Темпла), отмечено при синдроме Сильвера-Рассела [7, 8, 9, 10]. Также преждевременная активация гонадолиберин-гонадотропов может возникнуть в ответ на избыток половых стероидов, возникающий при периферических формах ППР [11]. В большинстве случаев причина центрального ППР остается неизвестной, такие случаи называются идиопатическим гонадотропин-зависимым ППР. Гонадотропин-независимое (периферическое) ППР обусловлено секрецией половых стероидов гонадами или опухолями гонад или надпочечников, избыточной секрецией андрогенов надпочечниками вследствие нарушений стероидогенеза [12]. Активация гонад без стимулирующего воздействиям гонадотропинов и в отсутствие опухолей может быть следствием генетических нарушений (тестотоксикоз и синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева), воздействия на половые железы ХГЧ при герминогенных опухолях или ТТГ при декомпенсированном первичном гипотиреозе. Тестотоксикоз – заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, возникает вследствие активирующих мутаций в гене LHCGR , кодирующем рецептор ЛГ. Постоянная активация рецептора приводит к стимуляции клеток Лейдига и синтезу тестостерона в яичках, несмотря на низкий уровень ЛГ [13, 14]. Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева (синдром МОБ) обусловлен активирующими соматическими мутациями гена GNAS , кодирующего стимулирующую альфа-субъединицу G-белка (Gas). Эта субъединица играет важную роль в передаче сигнала от множества пептидных гормонов в клетках мишенях, в частности от ЛГ и ФСГ. Активация Gas приводит к повышению цАМФ в клетках гонад и продукции половых стероидов в отсутствие стимуляции гонадотропинами [15, 16]. Клоны клеток с мутантными аллелями распределяются в гонадах неравномерно. У девочек они могут локализоваться в одном или двух яичниках, обусловливая периодическое появление эстрогенпродуцирующих кист с последующим их регрессом. У мальчиков также может возникать периферическое ППР, но чаще наблюдается изолированный макроорхидизм, что отмечается при преимущественном наличии мутаций в клетках Сертоли с меньшим содержанием или отсутствием таковых в клетках Лейдига [17, 18, 19]. Кроме синдрома МОБ, вариантом автономной гиперфункции половых желез у девочек является преходящее периферическое ППР вследствие функциональных кист яичников, причины появления которых остаются неясными [20, 21]. ХГЧ-секретирующие герминогенные опухоли – объемные образования, возникающие вследствие нарушения дифференцировки плюрипотентных зародышевых клеток,...

E30.1 Преждевременное половое созревание Е30.8 Другие нарушения полового созревания E22.8 Преждевременное половое развитие центрального происхождения E28.1 Избыток андрогенов E29.0 Гиперфункция яичек E31.1 Полигландулярная гиперфункция

В основу классификации синдрома ППР положен патогенетический принцип, учитывающий первичную локализацию патологического процесса в системе гипоталамус - гипофиз - гонады – надпочечники. 1. Гонадотропин-зависимое ППР Гипоталамическая гамартома (эктопия гипоталамической ткани, вызванная патологией миграции нейронов в эмбриональном периоде). Объемные образования головного мозга (глиомы, астроцитомы, арахноидальные кисты хиазмально-селлярной области и дна 3 желудочка). Органическое поражение ЦНС (гидроцефалия, лучевая терапия, травма в т.ч. хирургическая, воспалительное поражение). Генетически обусловленное (мутации в генах KISS1, GPR54, MKRN3). Обусловленное предварительным избытком половых стероидов, возникающим при периферических формах ППР Идиопатическое ППР. Ассоциированное с синдромальной патологией (синдром Вильямса, синдром однородительской дисомии 14 хромосомы материнского происхождения, синдром Сильвера-Рассела) 2. Гонадотропин-независимое преждевременное половое развитие 2.1. Обусловленное секрецией половых стероидов гонадами. у девочек Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева Персистирующие фолликулярные кисты Первичный гипотиреоз (синдром Ван Вика-Громбаха) у мальчиков ХГЧ-секретирующие опухоли (герминомы) Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева Тестотоксикоз Первичный гипотиреоз (синдром Ван Вика-Громбаха) 2.2 Обусловленное секрецией половых стероидов опухолями гонад или надпочечников: Эстроген-продуцирующие опухоли яичников Андроген-продуцирующие опухоли яичников Лейдигомы Эстроген-продуцирующие опухоли надпочечников Андроген-продуцирующие опухоли надпочечников 2.3 Обусловленное избыточной секрецией андрогенов надпочечниками вследствие нарушений стероидогенеза (формы врожденной дисфункции коры надпочечников) – всегда изосексуальное у мальчиков и гетеросексуальное у девочек Дефицит 21-гидроксилазы Дефицит 11β-гидроксилазы Дефицит 3бета-гидроксистероид-дегидрогеназы (только у девочек приводит к преждевременному адренархе) 3 Изолированные формы преждевременного полового развития 3.1 Изолированное преждевременное телархе 3.2 Изолированное преждевременное адренархе Таблица 1. Классификация преждевременного полового развития Уровень поражения Нозологический вариант Соответствие полу Гонадотропин-зависимое (центральное) преждевременное половое развитие Гипоталамическая гамартома Всегда изосексуальное Опухоли хиазмально-селлярной области (астроцитома, глиома и...

Критерии установления диагноза: манифестация вторичных половых признаков у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет [5, 6, 11]. Диагностика ППР происходит поэтапно (см. Приложение Б. Алгоритмы действий врача). На первом этапе необходимо констатировать наличие преждевременного полового развития, выделить группу неполных форм, т.н. изолированное телархе и адренархе. На втором этапе у пациентов с подтвержденным преждевременным половым развитием необходимо установить нозологический вариант с целью определения тактики лечения.

3.1 Консервативное лечение Терапевтическая тактика определяется этиологическим вариантом ППР. Целью лечения ППР является торможение прогрессирования костного возраста и препятствие прогрессии полового развития, что позволит адаптировать пациентов с психологической и социальной точек зрения. Рекомендуется назначение пролонгированных аналогов гонадотропин-рилизинг гормона при установленном диагнозе гонадотропин-зависимого преждевременного полового развития у девочек до 6 лет и у мальчиков до 9 лет [3, 115]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется при установленном диагнозе гонадотропин-зависимого преждевременного полового развития у девочек с 6 до 8 лет индивидуальное решение вопроса о назначении пролонгированных аналогов гонадотропин-рилизинг гормона [3, 118]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: — Возможно назначение пролонгированных аналогов ГнРГ после 8 лет у девочек и 9 лет у мальчиков при наличии приобретенного СТГ дефицита на фоне опухолей ЦНС в том случае, если есть возможность терапии препаратами гормона роста (H01AС: Соматропин и его агонисты, H01AХ: Гормоны передней доли гипофиза и их аналоги) для улучшения ростового прогноза. — Пациентов с гонадотропин-зависимой формой ППР следует включать в Федеральный регистр лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности граждан или их инвалидности» [118]. — В группе девочек с гонадотропин-зависимым преждевременным половым развитием в возрасте от 6 до 8 лет достоверного улучшения ростового прогноза не получено. Вопрос о назначении терапии в данной группе пациентов решается индивидуально с учетом психологической составляющей. — В России на сегодняшний день зарегистрированы для использования у детей с гонадотропин-зависимым преждевременным половым развитием два препарата из группы пролонгированных аналогов ГнРГ для ежемесячных инъекций: #трипторелин** 3,75мг и #лейпрорелин** 3,75мг. Оба препарата имеют схожую эффективность и безопасность. Препараты трипторелин** или лейпрорелин** назначаются в/м 1 раз в 28 дней в стартовой дозе 3,75мг вне зависимости от веса ребенка [119, 120, 121, 122]. Согласно клиническим рекомендациям, разработанным международной группой детских эндокринологов, стартовая доза...

КТ - компьютерная томография МКБ 10 - международная классификация болезней 10-го пересмотра МРТ - магнитно-резонансная томография ППР – преждевременное половое развитие Синдром МОБ – синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева ГГ – гипоталамическая гамартома СВ – синдром Вильямса УДД – уровень достоверности доказательств УУР - уровень убедительности рекомендаций УЗИ - ультразвуковое исследование GPP – сложившаяся клиническая практика ГнРГ – гонадотропин-рилизинг-гормон ХГЧ - хорионический гонадотропин человека ФСГ – фолликулостимулирующий гормон ЛГ – лютеинизирующий гормон ДГЭА - дегидроэпиандростерон ДГЭА-С – дегидроэпиандростерон сульфат ВДКН – врожденная дисфункция коры надпочечников ЦНС – центральная нервная система

Распространенность преждевременного полового развития зависит от нозологического варианта, пола и возраста. Гонадотропин-зависимые формы ППР встречаются у девочек значительно чаще, чем у мальчиков. По данным мировой литературы распространенность центральных форм ППР у девочек до 2 лет составляет 0,5 случаев на 10 000 детского населения, от 2 до 4 лет — 0,05: 10 000, от 5 до 9 лет — 8 : 10 000. Среди мальчиков ППР встречается реже вне зависимости от возраста - 0,05: 10 000 [31]. Гонадотропин-независимое преждевременное половое развитие встречается гораздо реже, распространенность зависит от формы заболевания.

Истинное гонадотропин-зависимое преждевременное половое развитие всегда бывает полным, т.е. у девочек после увеличение молочных желез и ускорения темпов роста появится половое оволосение и наступит менархе, а у мальчиков наряду с увеличением гениталий и ускорением роста будет происходить увеличение объема яичек. При гонадотропин-независимом половом развитии у мальчиков происходит андрогенизация, однако нет стимулирующего воздействия ФСГ на гонады, вследствие чего не отмечается роста объема яичек; у девочек возможны нециклические менструалоподобные кровотечения, обусловленные резкими колебаниями уровня эстрогенов при кистах яичников или при синдроме МакКьюна–Олбрайта-Брайцева. Особенности клинической картины при различных нозологических формах ППР Гипоталамическая гамартома (ГГ) - наиболее часто выявляемое образование центральной нервной системы (ЦНС) у детей с истинным ППР до 3 лет жизни вне зависимости от пола. Гипоталамическая гамартома не является опухолью, а представляет собой врожденную эктопию гипоталамической ткани. ГГ в 70% случаев вызывает ППР [32]. Помимо ППР, гамартомы гипоталамической локализации могут сопровождаться неврологическими и поведенческими аномалиями. Типичным проявлением интрагипоталамического (сесильного) типа гамартом является приступы насильственного смеха (gelastic seizures). Часто отмечаются эмоциональная лабильность, агрессивность, снижение памяти, возможно снижение интеллекта [33]. Глиомы и астроцитомы как причина истинного ППР встречаются значительно реже. Большинство глиом, сопровождающихся клиникой ППР, локализуются в области хиазмы и дна 3-го желудочка или распространяются вдоль зрительного тракта. Подавляющее число глиом обладает низкой пролиферативной активностью и представляют собой доброкачественные пилоидные астроцитомы, обладающие тенденцией к медленному росту. Анапластические астроцитомы (злокачественный вариант глиомы) встречается преимущественно у взрослых. На МР-снимках глиомы представляют собой однородную массу, сходную по плотности с веществом мозга. Оптические глиомы небольших размеров могут манифестировать только симптомами ППР, большие размеры опухоли хиазмы и дна 3-го желудочка могут сопровождаться явлениями несахарного диабета, СТГ-дефицита, сужением полей зрения, снижением остроты зрения и общемозговыми симптомами, связанными с повышением внутричерепного давления. Достаточно часто симптомы ППР, или...

При сборе анамнеза рекомендуется уточнить следующие вопросы: — Время появления молочных желез у девочек: появление молочных желез на первом году жизни чаще встречается при изолированном телархе [42, 44]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) — Скорость прогрессии вторичных половых признаков: o для овариальных эстрогенпродуцирующих кист яичников характерно интермиттирующее течение полового развития [29, 45, 46, 47]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3) — Скорость роста за период 3-6 мес.: при преждевременном изолированном телархе и адренархе не отмечается ускорения роста. Также отсутствие ускорения роста наблюдается при ППР на фоне гипопитуитаризма при арахноидальных кистах, септо-оптической дисплазии, опухолях ЦНС, после облучения ЦНС и при пороках развития гипотоламо-селлярной области [48, 49, 50]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) — Наличие неврологической симптоматики и симптомов несахарного диабета: преждевременное половое развитие может быть последствием органического поражения ЦНС [51, 52]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) — Наличие признаков частых компонентов синдрома МакКьюна-Олбрайта-Брайцева: фиброзная дисплазия и/или пятна цвета кофе-с-молоком с неровными «географическими» краями [17, 18, 53, 54, 55]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) — Наличие признаков синдромальной патологии (возможные синдром Вильямса, Сильвера-Рассела, Темпла): стигмы дисэмбриогенеза, отставание в развитии, низкорослость, поведенческие особенности, пороки развития сердца, гиперкальциемия, признаки мышечной гипотонии, низкорослость и т.д.

Рекомендуется проводить клиническую оценку полового развития на основании шкалы Таннер всем детям для определения степени полового созревания и ее соответствия возрасту ребенка: степень полового развития Tanner 2 и более у девочек младше 9 лет и мальчиков младше 9 лет является критерием ППР (См. приложение Г1. Стадии развития молочных желез и полового оволосения у девочек по Tanner и приложение Г2. Стадии полового развития у мальчиков по Tanner ) [4, 5, 51]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Рекомендуется девочкам младше 8 лет и мальчикам младше 9 лет с клиническими признаками ППР выполнять: антропометрические исследования с целью оценки коэффициента стандартного отклонения по росту – превышение роста более 2SD относительного целевого роста на данный возраст является критерием ППР [6, 28, 48]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется подсчет скорости роста за предшествующие 6-12 мес. с целью определения скорости роста – увеличение скорости роста более 2SD за предшествующий период свидетельствуют в пользу является критерием ППР [6, 28, 48]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется мальчикам проводить оценку объема гонад или длину яичка. Несоответствие размера яичек степени полового развития является критерием гонадотропин-независимого преждевременного половом развитии [12]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется девочкам проводить оценку менструальной функции – наличие менструаций у девочек младше 8 лет является критерием ППР [5, 6, 18]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии : Дополнительно при осмотре можно выявить сопутствующие симптомы, характерные для отдельных нозологических форм: — Наличие пятен цвета кофе-с-молоком с неровными географическими краями характерно для синдрома МакКьюна-Олбрайта-Брайцева — Наличие округлых/овальных пятен цвета кофе-с-молоком, веснушек в подмышечных областях, нейрофибром характерно нейрофиброматоза 1 типа, при котором развитие ППР обусловлено глиомами зрительного нерва. — Наличие деформаций костей конечностей по типу пастушьего посоха, деформаций и асимметрий черепа характерно для синдрома МакКьюна-Олбрайта-Брайцева. — Наличие неврологической симптоматики (нистагм,...

Рекомендуется девочкам младше 8 лет с клиническими признаками ППР и мальчикам младше 9 лет с клиническими признаками ППР определение уровня гонадотропных гормонов (исследование лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови, исследование фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови и половых стероидов (исследование уровня общего тестостерона в крови, исследований уровня общего эстрадиола в крови) для подтверждения преждевременного полового развития и дифференциальной диагностики его формы [5, 6, 56, 57, 58, 59, 60]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии : — Наибольшей информативностью в диагностике гонадотропин-зависимого ППР обладает уровень ЛГ, но только при использовании высокочувствительных методик (ICMAС чувствительностью 0,01 Ед/л или ECLIA с чувствительностью 0.1 Ед/л) и наличии в лаборатории допубертатных нормативов. — Значение ЛГ выше 0,3 Ед/л при использовании вышеуказанных методик с высокой вероятностью свидетельствует о наличии гонадотропин-зависимого ППР [56, 57, 58, 59, 61, 62, 63]. — Значение ЛГ менее 0,3 Ед/л не позволяет исключить гонадотропин-зависимое ППР, так как до 50% здоровых девочек со второй стадией полового развития имеют допубертатный уровень ЛГ [59, 64, 65, 66]. — Уровень ЛГ у здоровых девочек младше 2 лет может соответствовать пубертатным значениям в соответствии с характерным для этого возраста «мини-пубертатом», что следует иметь в виду при интерпретации результатов [67, 68]. — У девочек с пальпируемыми молочными железами возрастом до 3 лет повышенный уровень ФСГ при допубертатных значениях ЛГ указывает на наличие неполной формы ППР – преждевременного телархе [69, 70]. Рекомендуется девочкам младше 8 лет с клиническими признаками ППР и мальчикам младше 9 лет с клиническими признаками ППР проведение пробы с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона короткого действия с целью дифференциальной диагностики гонадотропин-зависимого варианта ППР и гонадотропин-независимых форм ППР [71, 72]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: При клинической картине, соответствующей стадии полового развития 3 по Таннеру и выше, в сочетании с пубертатным уровнем ЛГ, в проведении пробы с аналогом Гн-РГ нет необходимости. Методика проведения пробы с гонадотропин-рилизинг-гормоном: определяется базальный уровень ЛГ и ФСГ крови,...

Рекомендуется девочкам младше 8 лет с клиническими признаками ППР и мальчикам младше 9 лет с клиническими признаками ППР проведение рентгенографии кистей для оценки костного возраста[5, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии : — Определение костного возраста проводится на основании рентгенографии кистей (левой кисти для правшей) – опережение костного возраста более чем на 2 года от паспортного является критерием ППР [96, 97, 99, 100]. — При определении костного возраста рекомендуется использовать атлас Greulich-Pale или систему Tanner-Whitehouse или метод Бухмана [92, 93, 94, 97]. Рекомендуется проведение МРТ головного мозга при доказанном гонадотропин-зависимом характере ППР девочкам с манифестацией ППР в возрасте 6 лет и младше и мальчикам с манифестацией ППР до 9 лет с целью исключения объемных образований гипоталамо-селлярной области [3, 32, 101, 102]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии : — Обязательно проведение МРТ у всех мальчиков с гонадотропин-зависимым ППР и у девочек младше 6 лет. — Девочкам с дебютом гонадотропин-зависимого ППР в промежутке от 6 до 8 лет МРТ проводится при наличии неврологической симптоматики и/или признаков гипопитуитаризма [3, 102]. — Поскольку гонадотропин-зависимое ППР не связано с аденомами гипофиза, нет необходимости в контрастном усилении при проведении МРТ. Рекомендуется проведение ультразвуковое исследование органов мошонки мальчикам с клиническими признаками ППР для оценки соответствия возрасту объема яичек, исключения объемных образований яичек мальчикам с клиническими признаками ППР [52, 103, 104, 105]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Рекомендуется проведение УЗИ органов малого таза девочкам с клиническими признаками ППР для оценки соответствия возрасту размеров матки и объема яичников, исключения объемных образований яичников [3, 45, 46, 47]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) Рекомендуется проведение визуализирующих методов исследования надпочечников (УЗИ надпочечников и/или МРТ надпочечников, или по показаниям спиральная компьютерная томография почек и надпочечников) для исключения объемных образований и гиперплазии надпочечников детям с адренархе и/или повышенным уровнем...

Детям с диагнозом синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева рекомендуется обследование для исключения других компонентов заболевания [112, 113, 114]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии : Пациентам с синдромом МакКьюна-Олбрайта-Брайцева необходимо регулярное обследование с целью скрининга компонентов заболевания: — УЗИ щитовидной железы для исключения узлового поражения — Исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови для исключения тиреоидной автономии. — Исследование уровня соматотропного гормона (СТГ) в крови, исследование уровня пролактина крови, исследование уровня инсулиноподобного ростового фактора I в крови (ИФР1) для исключения акромегалии и гиперпролактинемии — Тесты тубулярной реабсорбции фосфатов для исключения гипофосфатемического рахита — Исключение синдрома Кушинга у детей первых лет жизни (исследование уровня адренокортикотропного гормона в крови (АКТГ), исследование уровня общего кортизола крови, исследование уровня свободного кортизола в моче, исследование уровня дегидроэпиандростерона сульфата в крови (ДГЭА-С) — Проведение глюкозотолерантного теста с определением СТГ (по показаниям – при повышенном уровне СТГ и/или ИФР1) — МРТ головного мозга для исключения аденомы гипофиза (по показаниям – при отсутствии подавления СТГ на пробе или при гиперпролактинемии) — Сцинтиграфия костей всего тела для уточнения распространенности фиброзной дисплазии (после 5- 6 лет) и/или рентгенография в прямой проекции нижних конечностей для исключения очагов фиброзной дисплазии, угрожаемых патологическими переломами и/или требующих оперативного лечения. — Компьютерная томография головного мозга (по показаниям – для уточнения очагов фиброзной дисплазии черепа). — Офтальмоскопия (по показаниям – для исключения атрофии зрительных нервов при наличии очагов фиброзной дисплазии черепа). Детям с ППР вследствие объемных образований головного мозга, локализующихся в хиазмально-селлярной области, и детям с ППР, перенесшим облучение хиазмально-селлярной области рекомендуется обследование для исключение гипопитуитаризма [115, 116, 117]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

При отсутствии своевременного назначения лечения при преждевременном половом развитии отмечается ускоренное закрытие зон роста и негативный прогноз конечного роста, что может потребовать психологической поддержки для адаптации пациента.

Всем детям рекомендуется для раннего выявления признаков преждевременного полового развития и своевременного назначения лечения проводить антропометрическое исследование, регулярный подсчет скорости роста за предшествующие 6-12 мес., клиническую оценку полового развития на основании шкалы Таннер (см. физикальное обследование)[4, 48]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) Детям с преждевременным половым развитием рекомендуется проводить регулярное обследование с оценкой параметров эффективности на фоне назначенного по поводу преждевременного полового развития лечения (см. Лечение) [3, 115] . Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Показания для госпитализации в медицинскую организацию: Плановая госпитализация в стационар или дневной стационар детей с подозрением на преждевременное половое развитие при отсутствии возможности проведения первичного обследования в полном объеме амбулаторно. Плановая госпитализация в стационар или дневной стационар детей с установленным диагнозом преждевременного полового развития при отсутствии возможности проведения динамического обследования в полном объеме амбулаторно. Плановая госпитализация в специализированный стационар или дневной стационар детей с подозрением на преждевременное половое развитие при отсутствии возможности уточнения диагноза и определения тактики ведения в условиях госпитализации в текущей медицинской организации. Плановая госпитализация в специализированный стационар или дневной стационар детей с подозрением или установленным диагнозом преждевременное половое развитие при необходимости решения вопроса о назначении препаратов вне зарегистрированных показаний. Экстренная госпитализация детей в стационар с подозрением на преждевременное половое развитие при наличии неврологической симптоматики, симптомах «острого живота» на фоне объёмных образований гонад или надпочечников. Показания к выписке пациента из медицинской организации: После уточнения диагноза и определения дальнейшей тактики ведения. Маршрутизация пациента в специализированную медицинскую организацию при отсутствии возможности уточнения диагноза и определения тактики ведения в условиях госпитализации в текущей медицинской организации.

На течение и исход заболевания влияют сроки манифестации заболевания, сроки установления диагноза, особенности основного заболевания, на фоне которого развилось преждевременного половое развитие

№ Критерии качества Уровень убедительности доказательств Уровень достоверности рекомендаций 1. Выполнено измерение роста и оценка SDS роста С 5 2. Проведен подсчет скорости роста за предшествующие 6-12 месяцев (при наличии данных роста) С 5 3. Выполнена клиническая оценка полового развития на основании шкалы Таннер С 4 4. Выполнена рентгенография кистей с оценкой костного возраста при диагностике ППР С 3 5. Выполнено исследование уровня ЛГ крови при диагностике ППР С 4 6. У детей с преждевременным адренархе выполнено исследование уровня 17-гидроксипрогестерона (17ОНР) в крови, исследование уровня свободного (неконъюгированного) дегидроэпиандростерона в крови (ДГЭА) и/или дегидроэпиандростерона сульфата в крови (ДГЭА-С) при диагностике ППР С 4 7. Мальчикам с гонадотропин-зависимым ППР и девочкам с гонадотропин-зависимым ППР младше 6 лет выполнено МРТ головного мозга при диагностике ППР С 4 8. Выполнено УЗИ органов малого таза у девочек с ППР и ультразвуковое исследование органов мошонки у мальчиков с ППР при диагностике ППР В 3 9. Проведены визуализирующие методы исследования надпочечников (УЗИ/МРТ/ компьютерная томография надпочечников) детям с адренархе и/или с повышенным уровнем ДГЭА и/или ДГЭА-С при диагностике ППР С 4 10. Девочкам младше 6 лет и мальчикам младше 9 лет назначен аналог Гн-РГ пролонгированного действия при доказанном центральном ППР С 5 11. Детям с центральным ППР, получающим лечение аналогом Гн-РГ пролонгированного действия, проводится регулярное (1 раз в 6 -12 мес.) обследование для оценки эффективности терапии С 5 12. Детям с центральным ППР, получающим лечение аналогом Гн-РГ пролонгированного действия, при выявлении неэффективности проводимого лечения, проведена коррекция терапии. В 3

Петеркова Валентина Александровна – академик РАН, профессор, доктор медицинских наук, научный руководитель Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, заведующая кафедрой детской эндокринологии-диабетологии Института высшего и дополнительного профессионального образования ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, главный внештатный детский специалист эндокринолог Минздрава России Безлепкина Ольга Борисовна – доктор медицинских наук, заместитель директора Центра - директор Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, профессор кафедры детской эндокринологии-диабетологии Института высшего и дополнительного профессионального образования ФГБУ НМИЦ эндокринологии Минздрава России Колодкина Анна Александровна – кандидат медицинских наук, заведующая отделением наследственных заболеваний и эндокринопатий раннего возраста Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Калинченко Наталья Юрьевна – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник детского отделения тиреоидологии, репродуктивного и соматического развития Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, доцент кафедры детской эндокринологии-диабетологии Института высшего и дополнительного профессионального образования ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Чугунов Игорь Сергеевич - кандидат медицинских наук, заведующий отделением опухолей эндокринной системы Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России Маказан Надежда Викторовна – кандидат медицинских наук, научный сотрудник детского отделения опухолей эндокринной системы ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, старший преподаватель кафедры детской эндокринологии-диабетологии Института высшего и дополнительного профессионального образования ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Хабибуллина Дина Альбертовна – врач-детский эндокринолог, аспирант Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. ЭКСПЕРТЫ: Петряйкина Елена Ефимовна - доктор медицинских наук, главный врач ГБУЗ г. Москвы "Детская городская клиническая больница им. Святого Владимира Департамента здравоохранения г. Москвы", главный внештатный специалист детский эндокринолог г. Москвы, главный внештатный специалист детский эндокринолог Центрального ФО Таранушенко Татьяна Евгеньевна -...

Методы, используемые для сбора/селекции доказательств : поиск в электронных базах данных. Описание методов, использованных для использованных для сбора/селекции доказательств : доказательной базой для рекомендаций являлись публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE, MEDLINE и PubMed. Глубина поиска - 15 лет. Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств: консенсус экспертов; оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой. Методы, использованные для анализа доказательств : обзоры опубликованных клинических исследований и систематических обзоров. Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи – детские эндокринологи; Врачи – педиатры; Врачи общей практики Таблица 3. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 4. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов...

Приказ Минздрава России от 18.10.2022 N 678н Об утверждении стандарта медицинской помощи детям при преждевременном половом развитии (диагностика и лечение) и о внесении изменений в некоторые приказы Министерства здравоохранения Российской Федерации о стандартах медицинской помощи.

Б1. Алгоритм диагностики ППР у девочек с преждевременным увеличением молочных желез Б2. Алгоритм диагностики ППР у девочек с преждевременным увеличением молочных желез и менструалоподобными выделениями Б3. Алгоритм диагностики ППР у девочек с преждевременным изолированным адренархе Б4. Алгоритм диагностики ППР у мальчиков

Что такое преждевременное половое развитие? Преждевременное половое развитие (ППР) – это заболевание, при котором вторичные половые признаки появляются раньше срока. Половое развитие считается преждевременным, если оно возникает: у девочек до 8-ми лет, у мальчиков до 9-ти лет. Что должно насторожить родителей в состоянии здоровья ребенка? В первую очередь родителям следует обращать внимание на темпы роста и развития ребенка, а также его поведение. В случае опережения темпов роста выше нормативных значений, увеличения молочных желез, появления менструаций, полового (лобкового и/или подмышечного) оволосения (у девочек – до 8 лет, у мальчиков – до 9 лет), увеличения яичек, полового члена, изменения тембра голоса, требуется незамедлительно обратиться к эндокринологу. Что нужно знать о половом развитии? Система, регулирующая половое развития человека, включает в себя: гипоталамус – структура головного мозга, выделяющей гонадотропин-рилизинг-гормон (Гн-Рг). гипофиз – главная железа-координатор. Под действием Гн-РГ гипофиз выделяет тропные гормоны: Лютеинизирующий (ЛГ) и Фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны. Яичники и Яички (гонад) – половые железы женского и мужского организмов. Под действием ЛГ и ФСГ гипофиза они выделяют мужские и женские гормоны (тестостерон и эстрогены, соответственно). Эстрогены и тестостерон выделяются гонадами и непосредственно влияют на ткани и органы организма, отвечают за внешние и внутренние изменения тела. Кроме этого, под действием половых гормонов ускоряются темы роста, и одновременно с этим происходит закрытие ростовых костных пластин – так называемых «зон роста». В норме, в возрасте 9-10 лет, гипоталамус начинает импульсно выделять Гн-РГ, активируя гипофиз, который стимулирует половые железы для выделения половых гормонов. Под действием половых гормонов у ребенка происходит ускорение темпов роста («ростовой скачок»), появляются вторичные половые признаки. Каковы причины и механизмы развития ППР? Существует несколько механизмов развития ППР. Те формы ППР, при которых гипоталамус начинает раньше срока импульсно выделять ЛГ-РГ, называются Центральными, или Гонадотропин-зависимыми. Другим механизмом развития ППР является продукция половых гормонов самими гонадами (яичек или яичников) или опухолями гонад или надпочечниками без влияния гипоталамуса и гипофиза. Такие формы называются Периферическими или Гонадотропин-независимыми....

Г1. Стадии развития молочных желез и полового оволосения у девочек по Tanner Название на русском языке: Шкала Таннер для оценки стадий полового развития у девочек Источник Var Marshall W. A., Tanner J. M. Variations in pattern of pubertal changes in girls. // Archives of Disease in Childhood. 1969. № 235 (44). C. 291–303. Тип: шкала оценки Назначение: оценка стадии полового развития у девочек Содержание Стадии развития молочных желез и полового оволосения у девочек по Tanner [153] Пояснения: I стадия - молочные железы препубертатные, железистая ткань отсутствует, диаметр ареолы < 2 см, ареолы бледно окрашены. II стадия - молочные железы и ареолы выступают в виде конуса без выделения их контуров, появляется пигментация ареолы. III стадия - ареола интенсивно окрашена, выступает в виде второго конуса над тканью молочной железы. IV стадия - выступание ареолы и соска над грудной железой; ареола интенсивно окрашена, выступает в виде второго конуса над тканью молочной железы. V стадия - взрослые контуры грудной железы с выступанием только соска; контур между тканью молочной железы и ареолой сглажен. Половое оволосение : I стадия - оволосение отсутствует. II стадия - рост редких пигментированных волос на половых губах. III стадия - волосы становятся темнее и гуще, располагаются на лонном сочленении. IV стадия - густые, взрослого типа волосы, не распространяющиеся на медиальную поверхность бёдер. V стадия - волосы взрослого типа, распространяющиеся в форме классического треугольника. Г2. Стадии полового развития у мальчиков по Tanner Название на русском языке: Шкала Таннер для оценки стадий полового развития у мальчиков Источник Marshall W. A., Tanner J. M. Variations in the Pattern of Pubertal Changes in Boys // Archives of Disease in Childhood. 1970. № 239 (45). C. 13–23. Тип: шкала оценки Назначение: оценка стадии полового развития у мальчиков Содержание. Стадии полового развития у мальчиков [4]. Пояснения:I стадия - оволосение отсутствует, яички, мошонка и половой член допубертатные, объем яичек 2-3 мл. II стадия - рост редких пигментированных волос вокруг основания полового члена, мошонка увеличивается, становится слегка окрашенной, объем яичек 4 мл. III стадия - волосы становятся темнее и гуще, располагаются на лонном сочленении, начинается рост полового члена в длину, мошонка начинает приобретать складчатость, объем яичек 10 мл. IV стадия - оволосение...