Хронический вирусный гепатит D (ХВГD) у взрослых

Клинические рекомендации (протокол ведения) – нормативный документ системы стандартизации в здравоохранении, определяющий требования к выполнению медицинской помощи пациенту при определенном заболевании, с определенным синдромом или при определенной клинической ситуации. Качество медицинской помощи – совокупность характеристик, отражающих своевременность оказания медицинской помощи, правильность выбора методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации при оказании медицинской помощи, степень достижения запланированного результата. Вирусологический ответ (ВО) – снижение уровня РНК ВГD на 2 и более log 10 по сравнению с исходным уровнем во время лечения с указанием срока оценки ответа в неделях (например, через 48 недель от начала лечения – ВО-48). Полный вирусологический ответ (пВО) – снижение уровня РНК ВГD до неопределяемого (авиремия) во время лечения с указанием срока оценки ответа в неделях (например, через 48 недель от начала лечения – пВО-48), после завершения лечения. Частичный вирусологический ответ (чВО) – снижение уровня РНК ВГD на 1 log 10 и более, но менее чем на 2 log 10 , по сравнению с исходным уровнем с указанием срока оценки ответа в неделях (например, через 48 недель от начала лечения – чВО-48). Биохимический ответ (БХО) – снижение или нормализация активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) по сравнению с исходным уровнем с указанием срока оценки ответа в неделях (например, через 48 недель от начала лечения – БХО-48), после завершения лечения. Комбинированный вирусологический и биохимический ответ – снижение уровня РНК ВГD на 2 и более log 10 по сравнению с исходным уровнем или до неопределяемого (если исходный уровень <100 МЕ/мл) и нормализация активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови. Гистологический ответ – отсутствие прогрессирования или снижение степени некроза, воспаления, фиброза при повторном морфологическом исследовании ткани печени при биопсии по сравнению с исходным уровнем. Серологический ответ – снижение уровня и исчезновение поверхностного антигена (HBsAg) вируса гепатита B в крови, образование антител к HBsAg (HBsAg-сероконверсия), во время лечения, после завершения лечения.

Хронический вирусный гепатит D (ХВГD) – хроническое воспалительное заболевание печени, вызываемое вирусом гепатита D у лиц с наличием в крови поверхностного антигена вируса гепатита B (HBsAg-позитивных лиц), продолжающееся более 6 месяцев, сопровождающееся высоким риском развития цирроза печени (ЦП), печеночных осложнений (декомпенсации, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), смерти, трансплантации печени) [1-8].

Вирус гепатита D (ВГD) – РНК-содержащий вирус рода Deltavirus (дельтавирусы), дефектный вирус-спутник вируса гепатита В (ВГВ), не имеющий собственной оболочки, использующий для ее построения HBsAg (поверхностный антиген ВГВ). Геном ВГD образует одноцепочечная кольцевая РНК (наименьшая по размеру среди всех РНК-содержащих вирусов человека), с ней связан дельта-антиген (HDAg). Вирус не имеет собственных ферментных систем, использует полимеразы человека для репликации. ВГD не имеет собственных ферментных систем (полимераз), с чем связана невозможность разработки препаратов с прямым противовирусным действием. Вирус использует ДНК-зависимые РНК-полимеразы человека для репликации в гепатоцитах, при этом способен подавлять активность ДНК ВГВ полимеразы, репликацию ВГВ. Проникновение ВГD в клетку осуществляется путем присоединения L-HBsAg оболочки вируса (pre-S1 домена, связанного с миристиновой кислотой) к NTCP (натрий-таурохолат котранспортному полипептиду), рецептору входа ВГD и ВГВ на базолатеральной мембране гепатоцита, выполняющему функцию транспортера желчных кислот [9-12]. Другим механизмом распространения ВГD в печени является инфицирование делящихся гепатоцитов благодаря малым размерам генома [13]. Известны 8 генотипов ВГD, из которых наиболее распространен генотип 1, с доминированием в Европе и Северной Америке; 2 генотип превалирует в Азии, странах Ближнего Востока, Египте, 3 генотип (наиболее патогенный) — в Южной Америке, особенно в бассейне Амазонки, 4 генотип — в Японии, Китае, Тайване, 5–8 генотипы – в Африке, ввиду миграции обнаруживаются в последние годы в странах Европы [14-16]. В России встречается преимущественно генотип 1, ассоциированный с тяжелым течением заболевания, прогрессированием в ЦП, развитием ГЦК; генотип 2 выявляется в Республике Саха (Якутия) (45% случаев) [17].

0 – без фиброза; 1 – слабовыраженный фиброз; 2 – умеренный фиброз; 3 – выраженный фиброз; 4 – цирроз.

Критерии установления диагноза/состояния: Диагноз ХВГD устанавливается при наличии в крови поверхностного антигена вируса гепатита B (HВsAg), антител к вирусу гепатита D (anti-ВГD), РНК вируса гепатита D (РНК ВГD) при выявлении методом ПЦР, клинических и лабораторных признаков поражения печени в течение 6 месяцев и более. Рекомендуется у всех лиц с наличием HВsAg в крови Определение антител к вирусу гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (anti-ВГD) независимо от уровня ДНК вируса гепатита B (ДНК ВГВ), активности аминотрансфераз в крови, наличия симптомов для диагностики ХВГD [1-7]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: к лицам с высоким риском заражения ВГD относятся: пациенты с острой и хронической ВГВ-инфекцией; потребители инъекционных наркотиков и их половые партнеры; лица, оказывающие услуги сексуального характера, и их половые партнеры; лица с большим количеством случайных половых партнеров; мужчины, практикующие секс с мужчинами; члены семьи и лица, проживающие в постоянном контакте с пациентом; лица, мигрировавшие из эндемичных регионов по ВГD; контактные лица в очагах острого и хронического гепатита D; реципиенты крови и ее компонентов, органов и тканей; пациенты центров и отделений гемодиализа, пересадки почки, сердечно-сосудистой и легочной хирургии, гематологии; персонал медицинских организаций; лица, находящиеся в местах лишения свободы; пациенты с иммунодефицитом (ВИЧ-инфекцией, онкологическими заболеваниями, получающие лечение гемодиализом, иммунодепрессантами, др.); дети в возрасте до 12 месяцев, рожденные от матерей, инфицированных ВГВ.

3.1 Консервативное лечение 3.1.1 Этиотропное (противовирусное) лечение Показания к началу этиотропного (противовирусного) лечения • Наличие РНК ВГD в крови • Согласие пациента на проведение противовирусной терапии • Отрицательный тест на беременность • Отсутствие противопоказаний к препаратам. Виды ответа при оценке эффективности этиотропного (противовирусного) лечения 1. Вирусологический ответ (ВО) – снижение уровня РНК ВГD на 2 и более log10 по сравнению с исходным уровнем во время лечения с указанием срока оценки ответа в неделях (например, через 48 недель от начала лечения – ВО-48); 2. Полный вирусологический ответ (пВО) – снижение уровня РНК ВГD до неопределяемого (авиремия) во время лечения с указанием срока оценки ответа в неделях (например, через 48 недель от начала лечения – пВО-48); 3. Частичный вирусологический ответ (чВО) – снижение уровня РНК ВГD на 1 log10 и более, но менее чем на 2 log10, по сравнению с исходным уровнем с указанием срока оценки ответа в неделях (например, через 48 недель от начала лечения – чВО-48); 4. Биохимический ответ (БХО) – снижение или нормализация активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови по сравнению с исходным уровнем с указанием срока оценки ответа в неделях (например, через 48 недель от начала лечения – БХО-48); 5. Снижение плотности печени при эластометрии, индексов фиброза (APRI, FIB-4). Этиотропное (противовирусное) лечение • Булевиртид** – первый и единственный препарат, одобренный для лечения ХВГD, ингибитор проникновения ВГВ и ВГD в клетку, блокатор NTCP (натрий-таурохолат ко-транспортного полипептида – транспортера желчных кислот и одновременно рецептора проникновения ВГВ и ВГD в клетку) [9-12], включен в международные и национальные клинические рекомендации по лечению ХВГD [7, 72, 83-85]. • Проведенные многоцентровые рандомизированные исследования 2 и 3 фазы и исследования реальной практики продемонстрировали: − наиболее высокую частоту вирусологического ответа при комбинированной терапии булевиртидом** 2 мг 1 раз в день с #пэгинтерфероном альфа-2а (40 кДа)** 180 мкг 1 раз в неделю в течение 48 недель [38, 57] − повышение эффективности монотерапии булевиртидом** 2 мг 1 раз в день по мере продолжения лечения до 96-144 недель [50-55], в том числе у пациентов с частичным ответом и отсутствием ответа через 24 недели лечения (снижение уровня РНК ВГD менее 2 log 10 и 1 log...

5.1 Диспансерное наблюдение Рекомендуется пациентам с ХВГD диспансерный прием (осмотры, консультации) врача-инфекциониста, врача общей практики (семейного врача), врача-терапевта, врача-гастроэнтеролога в медицинской организации по месту жительства или в территориальном специализированном центре [1]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется пациентам с ХВГD после завершения этиотропного (противовирусного) лечения динамическое наблюдение врача-инфекциониста, врача общей практики (семейного врача), врача-терапевта, врача-гастроэнтеролога с частотой обследования 2 раза в год (или чаще при наличии показаний) [1]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) 5.2 Профилактика 5.2.1 Профилактика специфическая Рекомендуется всем лицам вакцина для профилактики вирусного гепатита В** в соответствии с национальным календарем профилактических прививок и календарем профилактических прививок по эпидемическим показаниям для предупреждения развития ВГD инфекции [7, 96, 97]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: Вакцина для профилактики вирусного гепатита В** Стандартная схема вакцинации 0-1-6 месяцев: первую дозу вводят в роддоме, вторую – по достижении возраста 1 месяц, третью – не ранее, чем через 5 месяцев (на 6 месяце жизни). У детей старшего возраста и взрослых вторую дозу вводят через 1 месяц после первой, третью – через 5 месяцев, строго придерживаясь установленного интервала между дозами. У детей из групп риска (наличие ХВГВ у матери или члена семьи, наличие HBsAg у матери, отсутствие обследования матери во время беременности, неблагополучная семья) схема вакцинации 0-1-2-12 месяцев. При экстренной профилактике (в том числе у детей, рожденных от матерей с HBsAg) схема вакцинации 0-1-2-12 месяцев. **Включена в Перечень ЖНВЛП Рекомендуется пациентам с ХВГD с отсутствием антител к вирусу гепатита А в сыворотке крови вакцина для профилактики вирусного гепатита А** для предупреждения развития инфекции вирусом гепатита А [1, 98]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) 5.2.2 Профилактика неспецифическая Рекомендуется активное выявление источников инфекции (обследование лиц, подверженных повышенному риску инфицирования и/или имеющих эпидемиологическую значимость) [14-16]. Уровень...

АЛТ – аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза АФП – альфа-фетопротеин БХО – биохимический ответ ВГВ – вирус гепатита В ВГD – вирус гепатита D ВИЧ – вирус иммунодефицита человека ВО – вирусологический ответ ГГТ – гамма-глютамилтрансфераза ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома ДНК ВГВ – дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита В ЖНВЛП – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты МНО – международное нормализованное отношение пВО – полный вирусологический ответ ПЦР – полимеразная цепная реакция РНК ВГD – рибонуклеиновая кислота вируса гепатита D ТПО – тиреопероксидаза УЗИ – ультразвуковое исследование ХВГВ – хронический вирусный гепатит В ХВГD – хронический вирусный гепатит D ЦП – цирроз печени чВО – частичный вирусологический ответ ЩФ – щелочная фосфатаза УДД – уровень достоверности доказательств УУР – уровень убедительности рекомендаций anti-ВГD – антитела к вирусу гепатита D APRI – индекс фиброза печени (с учетом значения аспартатаминотрансферазы, тромбоцитов) FIB-4 – индекс фиброза печени (с учетом возраста, значений аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, тромбоцитов) HBsAg – поверхностный антиген вируса гепатита B HBeAg – е-антиген вируса гепатита B

Пути передачи ВГD аналогичны таковым для ВГВ: парентеральный (переливание крови, оперативные вмешательства, инъекционная наркомания), половой путь, от инфицированной матери к ребёнку в родах. Для эндемичных территорий по ХВГD характерно инфицирование родственников пациентов и формирование семейных очагов хронической инфекции, распространение ВГD среди членов одной семьи при тесном бытовом контакте. ВГD устойчив к высоким температурам, действию кислот и ультрафиолетового облучения, инактивируется щелочами, протеазами; многократное замораживание и оттаивание не влияют на его активность. Точная глобальная распространенность ВГD инфекции не ясна ввиду различий в чувствительности и специфичности применяемых тестов и отсутствия стандартизации тест-систем в соответствии с рекомендациями ВОЗ, низкой частоты тестирования маркеров ВГD у пациентов с ВГВ вследствие недоступности тестов или отсутствия осведомленности и настороженности специалистов; наблюдаются существенные различия в распространенности инфекции внутри отдельных стран, при этом зоны максимального распространения ВГD не совпадают с таковыми для ВГВ. Частота выявления антител к вирусу гепатита D в крови среди HBsAg-позитивных пациентов в мире колеблется от 4 до 15%, что соответствует 15-72 млн инфицированных [14-16]. Точная распространённость ХВГD в РФ неизвестна, поскольку пациенты с ВГD инфекцией не подлежали обязательной регистрации. Исходя из показателя распространенности в европейской части РФ в отдельных исследованиях (5% среди HBsAg-позитивных лиц), оценочное число инфицированных ВГD в РФ может достигать 125 000. Имеются эндемичные зоны с высокой распространенностью ВГD среди HBsAg-позитивных лиц: Республика Тыва (до 47%), Республика Саха (Якутия) (до 35%), Республика Дагестан (до 15%) [17]. Распространенность ВГD устойчива, несмотря на вакцинацию против гепатита В, вследствие миграции населения из эндемичных зон в неэндемичные, наркомании (38% среди HBsAg-позитивных потребителей инъекционных наркотиков), рискованных половых контактов (17% среди HBsAg-позитивных лиц с рискованным половым поведением), продолжающегося внутрисемейного заражения в эндемичных очагах [14-16]. Заболевание диагностируется на стадии цирроза печени у 27-82% пациентов (в клинических исследованиях) в связи с отсутствием раннего повсеместного тестирования маркеров ВГD у лиц с ВГВ [18].

ВГD вызывает развитие гепатита в виде коинфекции (при одновременном заражении ВГВ и ВГD с выздоровлением 90% пациентов в течение 6 мес.) и суперинфекции (при присоединении ВГD к уже имеющейся инфекции ВГВ с последующей хронизацией течения у 70-90% пациентов); при обоих вариантах возможно фульминантное течение ВГD инфекции. При ХВГD в зависимости от уровня репликации ВГD и ВГВ могут наблюдаться 3 варианта персистенции вирусов: 1) высокий уровень РНК ВГD и низкий, вплоть до неопределяемого, уровень ДНК ВГВ в крови (характерное подавление репликации ВГВ в присутствии ВГD) – наиболее частый вариант (2/3 пациентов), типично при HBeAg-негативном гепатите; 2) одинаковый уровень РНК ВГD и ДНК ВГВ (около 1/3 пациентов), в основном при HBeAg-позитивном гепатите, 3) высокий уровень ДНК ВГВ и низкий уровень РНК ВГD – редко встречающийся вариант. ХВГD — наиболее тяжёлая форма хронического вирусного гепатита с неблагоприятным прогнозом у большей части пациентов, характеризуется преимущественно прогрессирующим течением со значительно более быстрым развитием ЦП (в течение 1-2 лет – у 15% пациентов, в течение 5–10 лет – у 70%) по сравнению с гепатитом В (5 лет – у 20%) и С (20 лет – у 10-20%) [19-23], более высоким по сравнению с ХВГB риском развития печеночных осложнений – ГЦК (в 3,8 раза), печеночной недостаточности (в 3,8 раза), смерти (в 3,0 раза), трансплантации печени (в 7,1 раз), по данным мета-анализа 12 исследований [19], более частым наличием коморбидных состояний (гепатит С, ВИЧ-инфекция, внутривенная наркомания, курение, злоупотребление алкоголем, нарушения психики, артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек). ХВГD в настоящее время является ведущей причиной смертности вследствие печеночных осложнений у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ [24]. Наличие виремии РНК ВГD является ведущим фактором смертности, обусловленной развитием печеночных осложнений (печеночной недостаточности, ГЦК). В связи с этим основной целью лечения ХВГD является подавление виремии РНК ВГD, направленное на улучшение прогноза заболевания [19-21].

Рекомендуется у всех лиц с подозрением на ХВГD выявление в анамнезе указаний на перенесенную инфекцию ВГВ, ВГD (в том числе у родственников), ВГС, ВИЧ, факторов риска заражения ВГD (переливание крови или ее компонентов, операции, гемодиализ, внутривенная наркомания, рискованное половое поведение, в том числе у мужчин, имеющих секс с мужчинами) – для определения источника инфекции, путей передачи, длительности инфицирования [1-7, 16]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Рекомендуется у лиц с подозрением на ХВГD выявление признаков цирроза и его осложнений (портальной гипертензии – варикозного расширения вен пищевода), печеночной недостаточности (печеночной энцефалопатии, асцита, отеков, геморрагического синдрома) для оценки стадии и тяжести заболевания [1-7]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Этап постановки диагноза Рекомендуется всем пациентам с ХВГD Общий (клинический) анализ крови развернутый, Дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), Исследование уровня тромбоцитов в крови для выявления изменений (цитопении) [1, 7]. Рекомендуется всем пациентам с ХВГD Общий (клинический) анализ мочи для выявления внепеченочных проявлений (поражения почек) [1]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с ХВГD Исследование уровня общего, связанного (конъюгированного), свободного (неконъюгированного) билирубина в крови, альбумина, мочевины, креатинина, глюкозы, Определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови) для оценки наличия и выраженности печеночных синдромов (цитолиза, холестаза, печеночной недостаточности), степени тяжести цирроза печени по Чайлду-Пью, наличия сопутствующих заболеваний [1-7]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с ХВГD на стадии цирроза печени Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме и/или международного нормализованного отношения (МНО) для оценки степени тяжести цирроза печени по Чайлду-Пью [1-7, 25, 26]. Рекомендуется всем пациентам с ХВГD Определение антител к вирусу гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (anti-ВГD) для подтверждения этиологии заболевания [1-7]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется пациентам с ХВГD с положительным результатом Определения антител к вирусу гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (anti-ВГD) Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (РНК ВГD) методом ПЦР, качественное исследование (здесь и далее – с высокой чувствительностью, ≤ 5 МЕ/мл, при наличии), для выявления репликации ВГD, в том числе при ХВГВ с высокой активностью и отсутствием HBsAg [1, 4-7]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется пациентам с ХВГD с выраженным фиброзом и циррозом печени (F3-F4 по METAVIR) Исследование уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови для выявления гепатоцеллюлярной карциномы [7, 27]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Этап перед началом этиотропного...

Этап постановки диагноза Рекомендуется пациентам с ХВГD Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) для оценки стадии заболевания, выявления очаговых образований в печени [1, 7]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется пациентам с ХВГD неинвазивная оценка выраженности фиброза печени: Эластометрия печени (контролируемая вибрационная транзиентная, динамическая УЗ-сдвиговой волны, компрессионная (статическая) в режиме реального времени) и/или расчет индексов фиброза (APRI, FIB-4) – для оценки стадии заболевания [1, 7, 50, 53, 54, 76, 77, 86]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2) Рекомендуется пациентам с ХВГD с циррозом печени Эзофагогастродуоденоскопия для выявления варикозного расширения вен пищевода [1, 7]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется пациентам с ХВГD пациентам с ХВГD при подозрении на очаговое образование печени, по данным Ультразвукового исследования и Исследования уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови, Компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием и/или Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с внутривенным введением гепатотропного контрастного препарата (гадоксетовой кислоты**) для уточнения характера изменений [1, 7, 27]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Этап проведения этиотропного (противовирусного) лечения Рекомендуется пациентам с ХВГD, получающим этиотропное (противовирусное) лечение, с отсутствием ПВО-48, ВО-48, чВО-48, БХО-48 неинвазивная оценка выраженности фиброза печени: Эластометрия печени (контролируемая вибрационная транзиентная, динамическая УЗ-сдвиговой волны, компрессионная (статическая) в режиме реального времени) и/или Расчет индексов фиброза (APRI, FIB-4) для выявления снижения плотности печени, индексов фиброза [1, 7, 50, 53, 54, 76, 77, 86]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2) Этап диспансерного наблюдения Рекомендуется пациентам с ХВГD cо слабовыраженным и умеренным фиброзом печени (F0-F2 по METAVIR) Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) 1 раз в год для мониторинга развития осложнений, скрининга ГЦК [1, 7]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности...

Этап обследования перед проведением этиотропного (противирусного) лечения Рекомендуется пациентам с ХВГD, которым планируется лечение интерферонами, приемы (осмотры, консультации) специалистов – врача-эндокринолога, врача-офтальмолога, врача психиатра – для контроля безопасности лечения [1]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется пациентам с ХВГD по показаниям Чрескожная биопсия печени, Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала печени с применением гистохимических методов для уточнения активности поражения печени, стадии фиброза (при противоречивых результатах Ультразвукового исследования органов брюшной полости, Эластометрии печени, расчета индексов фиброза), дифференциальной диагностики с другими заболеваниями печени [1, 7]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Медицинская помощь пациентам с ХВГD оказывается: в амбулаторных условиях, не предусматривающих круглосуточного медицинского наблюдения и лечения; в условиях дневного стационара, не предусматривающих круглосуточного медицинского наблюдения и лечения, предусматривающих медицинское наблюдение и лечение в дневное время; в условиях круглосуточного стационара. предусматривающих круглосуточное медицинское наблюдение и лечение. Медицинская помощь пациентам с ХВГD оказывается в рамках первичной медико-санитарной помощи в амбулаторных условиях и в условиях дневного стационара врачами-инфекционистами, врачами общей практики (семейными врачами), врачами-терапевтами, врачами-гастроэнтерологами; в рамках специализированной медицинской помощи в условиях круглосуточного стационара и дневного стационара врачами-инфекционистами, врачами-гастроэнтерологами и другими врачами-специалистами. Пациенты с ХВГD должны находиться под пожизненным наблюдением.

Факторы риска развития печеночной недостаточности и смерти [1]: • наличие РНК ВГD в крови [19-21], • ко-инфекция (другие гепатотропные вирусы, вирус иммунодефицита человека) [24], • алкоголизм, наркомания, токсикомания, метаболически-ассоциированная жировая болезнь печени, • лекарственные поражения печени, • сопутствующие хронические заболевания (сахарный диабет, ожирение, заболевания крови, другие), • иммунодефицитные состояния, • алиментарная дистрофия. Факторы, отрицательно влияющие на эффективность этиотропного (противовирусного) лечения [1]: • наличие цирроза печени [52], • развитие нежелательных явлений, требующих отмены лечения.

№ Критерии качества Оценка выполнения (да/нет) Этап постановки диагноза 1. Выполнены Общий (клинический) анализ крови развернутый, Дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), Исследование уровня тромбоцитов в крови Да/нет 2. Выполнены Исследование уровня общего билирубина, билирубина связанного (конъюгированного), билирубина свободного (неконъюгированного), альбумина, мочевины, креатинина, глюкозы в крови, Определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови) Да/нет 3. Выполнено Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме и/или международного нормализованного отношения (МНО) Да/нет 4. Выполнено Определение антител к вирусу гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (anti-ВГD) Да/нет 5. Выполнено Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (РНК ВГD) методом ПЦР, качественное исследование (здесь и далее – с высокой чувствительностью, ≤ 5 МЕ/мл, при наличии) Да/нет 6. Выполнено Исследование уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови у пациентов c выраженным фиброзом и циррозом печени (F3-F4 по METAVIR) Да/нет 7. Выполнено Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) Да/нет 8. Выполнена неинвазивная оценка выраженности фиброза печени: Эластометрия печени (контролируемая вибрационная транзиентная, динамическая УЗ-сдвиговой волны, компрессионная (статическая) в режиме реального времени) и/или Расчет индексов фиброза (APRI, FIB-4) Да/нет 9. Выполнена Эзофагогастроскопия у пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией Да/нет 10. Выполнена Компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием и/или Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с внутривенным введением гепатотропного контрастного препарата (гадоксетовой кислоты) при подозрении на очаговое образование печени Да/нет Этап перед началом этиотропного (противовирусного) лечения Да/нет 11. Выполнено Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (РНК ВГD) методом ПЦР, количественное исследование (при наличии) Да/нет 12. Выполнены перед лечением интерферонами Определение содержания антител к тиреопероксидазе (ТПО), Исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, тиреотропного гормона (ТТГ) в крови Да/нет Этап проведения этиотропного...

Богомолов Павел Олегович, к.м.н., руководитель отделения гепатологии ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского», профессор курса гепатологии ФУВ ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; Жданов Константин Валерьевич, д.м.н., профессор, член-корр. РАН, директор ФГБУ "Детский научно-клинический центр инфекционных болезней» ФМБА РФ; Ивашкин Владимир Трофимович, д.м.н., профессор, академик РАН, Президент Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского общества по изучению печени, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова МЗ РФ (Сеченовский Университет), заслуженный врач РФ, заслуженный деятель науки РФ; Ильченко Людмила Юрьевна, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ; в.н.с. лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» ФАНО РФ; в.н.с. лаборатории моделирования иммунобиологических процессов с экспериментальной клиникой игрунковых обезьян ФГАНУ «Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов имени М.П. Чумакова» РАН; Исаева Ольга Владиславовна, к.б.н., в.н.с. НИИ молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, в.н.с. лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» ФАНО РФ; старший преподаватель кафедры вирусологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ; Магомедова Саният Ахмедгаджиевна, к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» МЗ РФ; Малинникова Елена Юрьевна, д.м.н., доцент, заведующая кафедрой вирусологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ; Михайлов Михаил Иванович, д.м.н., профессор, член-корр. РАН, заведующий лабораторией вирусных гепатитов ФГБНУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» ФАНО РФ; научный руководитель НИИ молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: 1. врач-инфекционист; 2. врач-гастроэнтеролог; 3. врач-терапевт; 4. врач общей практики (семейный врач); 5. студенты медицинских ВУЗов, ординаторы, аспиранты. Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) B Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или...

• 1. Инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов, http://grls.rosminzdrav.ru 2. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 31 января 2012 г. № 69н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи взрослым больным при инфекционных заболеваниях»; 3. Приказ Минздрава России от 12.11.2012 N 906н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «гастроэнтерология», зарегистрирован Министерством юстиции РФ 21.01.2013, регистрационный № 26641; 4. Стандарт медицинской помощи взрослым при хроническом вирусном гепатите D, утвержденный МЗ 27.09.2023 г., №501-н, зарегистрирован Министерством юстиции РФ 3.11.2023 г., регистрационный № 75841.

Диагностика и определение показаний к этиотропному (противовирусному) лечению булевиртидом** Алгоритм этиотропного (противовирусного) лечения ХВГD в зависимости от стадии фиброза и ответа на лечение булевиртидом**

Гепатит D — это болезнь печени, вызываемая вирусом гепатита D (ВГD), для размножения которого необходим вирус гепатита B (ВГВ). Заражение вирусом гепатита D происходит только в присутствии вируса гепатита B. Распространенность гепатита D Не менее 5% людей с хронической инфекцией ВГВ также инфицированы ВГD. Это только приблизительная цифра, поскольку многие страны не ведут учета распространенности гепатита D. Пути передачи вируса гепатита D Для вируса гепатита D характерно заражение через кожу и слизистые оболочки при контакте с инфицированными кровью или другими биологическими жидкостями. Это может произойти при переливании крови, применении нестерильных медицинских инструментов при повторном использовании, употреблении инъекционных наркотиков, от инфицированной матери ребенку в родах, при незащищенных половых контактах и при близких внутрисемейных контактах. Группы риска заражения вирусом гепатита D • Пациенты с хронической инфекцией ВГВ - наиболее подвержены риску заражения • Лица, не имеющие иммунитета к вирусу гепатита В (естественного, после перенесенного острого гепатита В, или приобретенного, после вакцинации против гепатита В) • Лица, употребляющие инъекционные наркотики, использующие нестерильные шприцы • Лица с рискованным половым поведением (имеющие беспорядочные, случайные половые контакты) • Пациенты, получающие переливания крови • Члены семьи и лица, проживающие в постоянном контакте с пациентом • Новорожденные от инфицированных матерей (заражение в родах) • Медицинские работники Сообщение о диагнозе близким людям В связи с тем, что в обществе сформировались определенные стереотипы, пациенты часто сталкиваются с незаслуженным отчуждением и фобиями со стороны окружающих. Важно сообщить о заболевании близким людям для информирования о возможных путях передачи вируса и мерах по предотвращению заражения. Пациенты не обязаны информировать о своем статусе работодателя, однако в случае необходимости медицинских или косметологических манипуляций лучше сообщить о заболевании медицинскому персоналу. Меры предосторожности для предупреждения заражения близких людей После подтверждения диагноза рекомендуется незамедлительно провести вакцинацию против гепатита В лицам, не имеющим иммунитета к ВГВ (естественного или приобретённого) - после формирования иммунитета против ВГB вероятность заражения обоими вирусами (ВГВ и ВГD) исчезает. Членам семьи необходимо...

Приложение Г1. Шкала оценки степени тяжести цирроза печени по Чайлду-Пью Источник: Child CG, Turcotte JG (1964). "Surgery and portal hypertension". In Child CG (ed.). The liver and portal hypertension. Philadelphia: Saunders. pp. 50–64 Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R (1973). "Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices". The British Journal of Surgery. 60 (8): 646–9. doi:10.1002/bjs.1800600817. PMID 4541913. Тип: шкала оценки Назначение: шкала оценки степени тяжести цирроза печени Содержание: Параметр Число баллов 1 балл 2 балла 3 балла Асцит отсутствует мягкий, управляемый лечением умеренный – тяжелый (рефрактерный) Общий билирубин, мкмоль/л (мг/дл) 50 (>3) Альбумин, г/дл >3,5 2,8–3,5 60% или 6,0 с или >2,30 Баллы выставляются в зависимости от значения каждого из параметров от 1 до 3, далее суммируются. Ключ (интерпретация результатов суммы баллов): Класс по Чайлду-Пью Баллы А 5-6 В 7-9 С 10-15 Приложение Г2. Расчетные формулы индексов фиброза Расчет индекса фиброза APRI Источник: Yen Y.H. et al. APRI and FIB-4 in the evaluation of liver fibrosis in chronic hepatitis C patients stratified by AST level. PloS one. 2018, 13 (6), e0199760. Тип: Индекс Содержание: Расчетная формула APRI = (АСТ / (ВГН АСТ)) * 100 / тромбоциты (10 9 /л) АСТ - значение аспартатаминотрансферазы пациента ВГН АСТ - верхняя граница нормы АСТ Тромбоциты (10 9 /л) - число тромбоцитов пациента в 1 л крови Ключ (интерпретация): Значение APRI Вывод Шкала оценки > 2,0 F4 METAVIR ≥1,5 F3-F4 METAVIR 0,5 - 1,5 Сомнительный результат 3,25 F3-F4 METAVIR < 1,45 F0-F2 METAVIR 1,45 - 3,25 Сомнительный результат Приложение Г3. Этиотропное (противовирусное) лечение хронического вирусного гепатита D Название: Шкала METAVIR Источник: Shiha G., Zalata K. Ishak versus METAVIR: terminology, convertibility and correlation with laboratory changes in chronic hepatitis C. Liver biopsy. 2011, 10, 155-170. Тип: Шкала Содержание и ключ (интерпретация): F0 Фиброз отсутствует F1 Звездчатое расширение портальных трактов без образования септ F2 Расширение портальных трактов с единичными портопортальными септами F3 Многочисленные портоцентральные септы без цирроза F4 Цирроз