Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) – это редкое приобретенное клональное заболевание системы крови, характеризующееся внутрисосудистым гемолизом, дисфункцией костного мозга и повышенным риском тромботических и органных осложнений. Внутрисосудистый гемолиз – это процесс разрушения собственных эритроцитов в сосудистом русле, обусловленный, преимущественно, комплемент-опосредованными механизмами и ассоциированный с высвобождением большого количества свободного гемоглобина в плазму крови. Гемолитический криз – резкое нарастание клинических проявлений ПНГ, снижение показателей гемоглобина и эритроцитов, сопровождающееся повышением лабораторных маркеров активности гемолиза – непрямого билирубина, активности ЛДГ, количества ретикулоцитов, в большинстве случаев связанное с предшествующим воздействием провоцирующих факторов – инфекции, применение некоторых лекарственных препаратов и др. Прорывной гемолиз – утрата контроля внутрисосудистого гемолиза, в т.ч. с развитием гемолитического криза, на фоне регулярной патогенетической терапии ПНГ. Фармакокинетический прорывной гемолиз развивается у пациентов с индивидуальными параметрами снижения концентрации экулизумаба** за 1-4 дня до очередного введения препарата в поддерживающей фазе. Фармакодинамический прорывной гемолиз связан с комплемент-активирующими состояниями (инфекции, операции, беременность и др.) и может развиваться у любого пациента. ПНГ-клон – клетки-потомки стволовой кроветворной клетки с мутацией гена PIGA , в результате которой нарушается экспрессия мембранных белков, в том числе защищающих клетки от разрушения системой комплемента.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) – это редкое приобретенное клональное заболевание системы крови, характеризующееся внутрисосудистым гемолизом, дисфункцией костного мозга и повышенным риском тромботических и органных осложнений.

В основе патогенеза ПНГ лежит комплемент-опосредованный лизис эритроцитов, обусловленный приобретенным генетическим дефектом, приводящим к нарушению экспрессии на поверхности клеток важнейших регуляторных гликопротеинов. Генетические мутации Согласно современной концепции патогенеза ПНГ, в стволовой кроветворной клетке (СКК) происходит соматическая мутация гена PIGA , локализованного на X-хромосоме [1,2]. В результате этой приобретенной мутации нарушается биосинтез гликозилинозитолфосфата (GPI) – гликолипидной структуры, служащей «якорем» для фиксации на поверхности клеток множества гликопротеинов, в том числе регулирующих активность комплемента. Следствием этого является полная или частичная утрата клетками-потомками мутантной СКК поверхностных GPI-связанных белков – CD55 и CD59, защищающих клетки от комплемент-обусловленного лизиса [1–5]. Соматическая мутация в гене PIGA может происходить в одной или нескольких СКК. В дальнейшем, мутантные СКК получают клональное преимущество, по сравнению с нормальными клетками, что ведет к развитию и манифестации ПНГ. Предполагаемыми механизмами экспансии патологических СКК служат клональная селекция и клональная эволюция. Система комплемента и роль поверхностных гликопротеинов CD55 и CD59 Система комплемента представляет собой важный компонент врожденного иммунитета, играющий ключевую роль в защите от инфекций и элиминации собственных поврежденных клеток. В нормальных условиях активность системы комплемента строго регулируется рядом растворимых белков, а также гликопротеинами на поверхности клеток, в том числе DAF (CD55) и MIRL (CD59). Активация системы комплемента обеспечивается тремя разными путями: классическим, лектиновым и альтернативным. Несмотря на различия в триггерах, необходимых для активации каждого из путей комплемента, после каскада реакций все пути приводят к образованию С3-конвертазы, которая расщепляет С3-компонент на два фрагмента: С3а, являющийся провоспалительным анафилотоксином, и С3b. Функции компонента С3b включают опсонизацию патогенов и собственных дефектных клеток, а также активацию следующего этапа каскада комплемента терминального пути. Наличие С3b необходимо для образования С5-конвертазы, которая расщепляет С5-компонент комплемента на С5а – провоспалительный медиатор, и С5b – инициирующий сборку мембраноатакующего комплекса (МАК) на поверхности клетки [6]. После завершения сборки МАК создает трансмембранный канал в клетке, что приводит к ее гибели [7,8]. В норме активность C3-конвертазы регулируется GPI-связанным гликопротеином CD55, а сборку МАК на поверхности клеток блокирует другой GPI-связанный ингибитор – CD59 [9–11]. В отсутствие CD55 и CD59 на поверхности клеток происходит неконтролируемая активация компонентов комплемента и сборка МАК с последующим лизисом клетки [12]. Система свертывания крови при ПНГ Механизмы выраженного повышения тромбогенности при ПНГ изучены недостаточно [13]. В процессе гемолиза происходит выброс в сосудистое русло большого количества продуктов распада эритроцитов, в том числе свободного гемоглобина, который обладает способностью вызывать активацию тромбоцитов, приводить к истощению запасов оксида азота и к развитию локального тромбофлебита [14–18]. Все перечисленные факторы ассоциируются с повышенным риском тромбообразования. Помимо протромбогенных эффектов продуктов распада эритроцитов существуют также прямые взаимодействия между...

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия согласно МКБ-10 соответствует коду D59.5 «Пароксизмальная ночная гемоглобинурия».

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия согласно МКБ-10 соответствует коду D59.5 «Пароксизмальная ночная гемоглобинурия».

Критерии установления диагноза/состояния: диагноз ПНГ устанавливается на основании: характерной клинической и лабораторной картины внутрисосудистого гемолиза выявления в периферической крови ПНГ-клона методом проточной цитометрии ( Иммунофенотипирование клеток периферической крови для диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии расширенной панелью маркеров, включая FLAER (флюоресцентно-меченый аэролизин)

В настоящее время для патогенетической терапии ПНГ применяются препараты, подавляющие активность системы комплемента и, соответственно, предотвращающие комплемент-зависимый лизис эритроцитов в кровеносном русле. В Российской Федерации зарегистрированы три препарата для патогенетической терапии у пациентов с ПНГ: экулизумаб**, равулизумаб и пэгцетакоплан. Экулизумаб ** представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против С5-компонента комплемента для внутривенного введения. Равулизумаб – гуманизированное моноклональное антитело против С5-компонента комплемента с длительным периодом полувыведения, предназначенное для внутривенного введения (с интервалом между введениями 56 ± 7 дней). Пэгцетакоплан предназначен для подкожного введения и представляет собой малую молекулу массой 40 кДа, состоящую из двух идентичных пентадекапептидов, ковалентно связанных с молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ). Пептидные фрагменты связываются с комплементом C3 и подавляют активацию всего каскада комплемента, что ведет к подавлению не только характерного для ПНГ внутрисосудистого гемолиза, но и внесосудистого гемолиза, обусловленного опсонизацией эритроцитов С3d компонентами комплемента. Равулизумаб и пэгцетакоплан зарегистрированы Минздравом России в 2023 г. Достаточный опыт применения данных лекарственных препаратов у пациентов с ПНГ в нашей стране пока отсутствует. 3.1 Патогенетическая терапия Лечение экулизумабом ** приводит к прекращению внутрисосудистого гемолиза, исчезновению или уменьшению трансфузионной зависимости, снижению частоты тромботических осложнений, улучшению или стабилизации функции почек, снижению выраженности легочной гипертензии и к достоверному увеличению продолжительности жизни пациентов с ПНГ [25,26,29,40–43] . Рекомендуется: патогенетическая терапия экулизумабом** у пациентов с ПНГ с активным внутрисосудистым гемолизом (уровень общей ЛДГ более 1,5 верхней границы нормы) в следующих клинических ситуациях [25,26,40–46]: Наличие в анамнезе тромботических осложнений, в развитии которых ведущую роль играет внутрисосудистый гемолиз Трансфузионная зависимость вследствие хронического гемолиза Наличие высокой активности заболевания, включая симптомы гладкомышечной дистонии, обусловленные гемолизом (дисфагия, абдоминальные боли, боли в груди, эректильная дисфункция и др.) Нарушения функциональной способности почек, обусловленные внутрисосудистым...

ПНГ – пароксизмальная ночная гемоглобинурия АА – апластическая анемия ЛДГ – лактатдегидрогеназа МДС – миелодиспластический синдром СКК – стволовая кроветворная клетка МАК – мембраноатакующий комплекс GPI – гликозилинозитолфосфат СДЛА – систолическое давление в легочной артерии ХБП – хроническая болезнь почек ВГН – верхняя граница нормы ГКС – глюкокортикоиды ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

ПНГ является крайне редким заболеванием. По данным международного Регистра ПНГ, инициированного в 2003 г., заболеваемость ПНГ составляет 1-1,5 на 1 000 000 населения в год [21,22]. Распространенность составляет 1,59 на 100 000 человек [23].

ПНГ в большинстве случаев развивается постепенно в виде медленно нарастающей слабости, утомляемости, эпизодов желтухи и темной мочи, иногда с субфебрильной температурой. Выраженное ухудшение состояния может наступать в момент гемолитического криза [24]. Клинические проявления ПНГ целесообразно разделить на несколько категорий: 1) Симптомы, обусловленные гемолитической анемией. Пациенты жалуются на повышенную утомляемость, одышку, тахикардию, желтушность кожи и слизистых, потемнение мочи (вплоть до черной). Состояние может значительно ухудшаться во время гемолитических кризов, развитие которых зачастую провоцируется инфекциями. 2) Симптомы, обусловленные тромботическими осложнениями. Тромбозы являются наиболее частой причиной смерти пациентов с ПНГ. Венозные тромбозы встречаются несколько чаще артериальных и характеризуются необычной локализацией: тромбозы собственных вен печени (синдром Бадда-Киари), сосудов портальной системы, венозных синусов головного мозга. Симптоматика в данных случаях определяется локализацией тромбоза. 3) Симптомы, обусловленные гладкомышечной дистонией. Предположительно, данная категория симптомов обусловлена истощением пула оксида азота (NO), ассоциированным с повышенной концентрацией свободного гемоглобина в плазме крови. Наиболее характерными клиническими проявлениями гладкомышечной дистонии у пациентов с ПНГ являются: дисфагия и спазм пищевода, абдоминальные боли, эректильная дисфункция. 4) Другие симптомы. Пациенты с ПНГ имеют в 6 раз более высокий риск развития хронической болезни почек (ХБП), что может быть обусловлено как тромбозами микрососудов почек, так и повреждающим действием депозитов железа, накапливающегося в паренхиме почек в результате распада эритроцитов [25]. Примерно у 1/3 пациентов с ПНГ, не получающих патогенетическую терапию, развиваются симптомы легочной гипертензии. Основной жалобой пациентов с легочной гипертензией является одышка. Вероятными причинами развития легочной гипертензии могут служить как спазм легочных артериол вследствие истощения пула оксида азота в результате активного гемолиза, так и хронические тромбозы мелких ветвей легочной артерии [26].

Стандартом диагностики ПНГ у пациентов с клинической и лабораторной картиной внутрисосудистого гемолиза является определение GPI-связанных гликопротеинов на поверхности эритроцитов (CD59), нейтрофилов (CD24/FLAER), моноцитов (CD14/FLAER) методом проточной цитометрии ( Иммунофенотипирование клеток периферической крови для диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии расширенной панелью маркеров, включая FLAER (флюоресцентно-меченый аэролизин) . Ранее использовавшиеся пробы Хема (кислотная проба) и Хартмана (сахарозная проба) в настоящее время имеют лишь историческое значение и не рекомендуются к применению. 2.3.1 Диагностика анемии и внутрисосудистого гемолиза Рекомендуется всем пациентам с подозрением на ПНГ или впервые установленным диагнозом ПНГ исследование рутинных лабораторных показателей с целью диагностики гемолитической анемии, оценки функционального состояния внутренних органов (печени и почек), электролитного состава крови, углеводного обмена, сывороточных показателей метаболизма железа, системы гемостаза, маркеров хронических инфекций [22,27–29]: - общий (клинический) анализ крови развернутый; - исследование уровня ретикулоцитов в крови; - анализ крови биохимический общетерапевтический (определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, креатинина, мочевины, билирубина связанного (конъюгированного), билирубина свободного (неконъюгированного), ферритина, исследование железосвязывающей способности сыворотки, железа, исследование уровня свободного гемоглобина в плазме крови, при доступности – исследование уровня гаптоглобина крови); - прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса); - непрямой антиглобулиновый тест (тест Кумбса) – только пациентам, получающим заместительные гемотрансфузии; - общий (клинический) анализ мочи с определением гемосидерина в моче Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: для активного внутрисосудистого гемолиза характерно повышение активности ЛДГ, общего билирубина за счет непрямой фракции, свободного гемоглобина плазмы, а также истощение гаптоглобина и появление гемосидерина в моче. 2.3.2 Определение ПНГ-клона Рекомендуется: иммунофенотипирование клеток периферической крови для диагностики ПНГ расширенной панелью маркеров, включая FLAER (флюоресцентно-меченый аэролизин) (исследование биологического материала методом проточной...

Инструментальные исследования при ПНГ применяются для диагностики вероятных осложнений заболевания, а также выявления сопутствующей патологии, которая может оказывать влияние на течение и прогноз основного заболевания. Рекомендуется: всем пациентам с впервые установленным диагнозом ПНГ проводить рутинное обследование с целью выявления осложнений (тромботических, легочной гипертензии) и выявления сопутствующей патологии, включающее [13, 27, 37]: - УЗИ-исследование органов брюшной полости (комплексное); - ультразвуковую допплерографию вен нижних конечностей Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) - эхокардиографию [26]; Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: при выявлении у пациентов с ПНГ характерных осложнений – тромбозов различных локализаций, проводится дообследование, включающее (по показаниям) ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), магнитно-резонансную ангиографию с контрастированием, ультразвуковую допплерографию сосудов брыжейки, дуплексное сканирование нижней полой вены и вен портальной системы для подтверждения тромбоза и определения его точной локализации [13,38] . Использование внутривенного контрастирования должно быть строго обосновано в связи с дополнительным риском развития нефропатии и острого почечного повреждения на фоне активного внутрисосудистого гемолиза.

Рекомендуется проведение исследований костного мозга: получение цитологического препарата костного мозга путем пункции и цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма), а также получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия), патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов, цитогенетическое исследование (кариотип) костного мозга у пациентов с подозрением на ПНГ или с впервые выявленным ПНГ-клоном с целью дифференциальной диагностики классической ПНГ и АА/ПНГ, МДС/ПНГ и первичный миелофиброз/ПНГ [39]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: исследование костного мозга должно включать морфологическое, цитохимическое (окраска на сидеробласты), кариологическое и, по возможности, молекулярное исследование миелокариоцитов для дифференциальной диагностики классической ПНГ и формы, ассоциированной с другим гематологическим заболеванием (АА, МДС, первичный миелофиброз). При подозрении на апластическую анемию или МДС взрослым пациентам показано гистологическое исследование костного мозга и выполнение FISH-исследований согласно рекомендациям при соответствующих заболеваниях. Спонтанное уменьшение размера клона ПНГ может быть признаком клональной трансформации в МДС и ОМЛ и требует повторного исследования костного мозга.

Специальных методов реабилитации для пациентов с ПНГ не существует. Потребность в реабилитации может возникнуть при развитии жизнеугрожающих осложнений, таких как тромбозы мозговых сосудов или асептические некрозы головок бедренных костей с развитием вторичных коксартрозов. В данных случаях показания к нейрореабилитации или показания к эндопротезированию с последующей ортопедической реабилитацией определяются в порядке, установленном для перечисленных состояний.

Профилактики развития ПНГ не существует. Пациенты с ПНГ нуждаются в постоянном динамическом наблюдении врачом-гематологом и, при необходимости – профильных специалистов в соответствии с характером и тяжестью развившихся осложнений (например, при развитии внепеченочной портальной гипертензии вследствие тромбоза портальной системы необходима консультация и наблюдение портального хирурга). Периодичность осмотров определяется индивидуально (от 3 до 12 месяцев) и зависит от тяжести течения ПНГ, частоты гемолитических кризов, характера лечения (патогенетическая терапия или заместительные гемотрансфузии), наличия и характера осложнений и сопутствующих заболеваний. Наблюдение пациентов с ПНГ, помимо контроля рутинных показателей, включает мониторинг размера ПНГ-клона. Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом ПНГ проведение диспансерных осмотров для контроля за динамикой процесса, оценки эффективности лечения и коррекции терапевтических назначений не реже 1 раза в год [29]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с «классической» ПНГ, АА/ПНГ и МДС/ПНГ определение размера ПНГ клона методом проточной цитометрии (Иммунофенотипирование клеток периферической крови для диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии расширенной панелью маркеров, включая FLAER (флюоресцентно-меченый аэролизин) с частотой 1 раз в 6 месяцев [30,32,56]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3) Рекомендуется всем пациентам без клинических проявлений ПНГ, но с ранее выявленным ПНГ-клоном, контроль размера патологического клона методом проточной цитометрии (Иммунофенотипирование клеток периферической крови для диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии расширенной панелью маркеров, включая FLAER (флюоресцентно-меченый аэролизин) : - при исходном ПНГ-клоне >1% – с частотой 1 раз в 6 месяцев, а также незамедлительно при клиническом ухудшении или развитии тромботических осложнений [30,32,56]; - при исходном ПНГ-клоне <1% – с частотой 1 раз в 12 месяцев [30,32,56]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3) Рекомендуется всем пациентам с ПНГ, получающим патогенетическую терапию, проводить исследование следующих показателей крови с частотой не реже 1 раза в 3 месяца [30,32,56, 57]: - общий (клинический) анализ крови развернутый;...

Показания для экстренной госпитализации пациентов с ПНГ в медицинскую организацию: Развитие гемолитического криза и/или тромботических осложнений и/или тяжелого инфекционно-воспалительного процесса (пневмония, сепсис, особенно у пациентов, получающих патогенетическую терапию). Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию: Диспансерное обследование, в т.ч. при первичной постановке диагноза; Диспансерное обследование для контроля эффективности патогенетической терапии; Сохранение или нарастание трансфузионной зависимости, рецидивы прорывного гемолиза у пациентов, регулярно получающих патогенетическую терапию. Показания к выписке пациента из медицинской организации Стабилизация клинических и гематологических показателей на фоне патогенетической или симптоматической терапии; Купирование инфекционных осложнений. Условия проведения патогенетической терапии (стационарные/амбулаторные): Учитывая хорошую переносимость, патогенетическая терапия внутривенными ингибиторами системы комплемента может проводиться как в условиях круглосуточного стационара, так и в условиях дневного стационара или амбулаторно. Препарат для подкожного введения может вводиться пациентом самостоятельно после соответствующего обучения и при удовлетворительной переносимости.

№ Критерии качества Оценка выполнения (да/нет) 1. Проведено исследование ПНГ-клона методом проточной цитометрии при первичной диагностике Да/нет 2. Проведена лабораторная оценка гемолитической активности (ретикулоциты, лактатдегидрогеназа, билирубин) Да/нет 3. Проведены стандартные лабораторные исследования (общий (клинический) анализ крови развернутый, общий (клинический) анализ мочи Да/нет 4. Проведен анализ крови биохимический общетерапевтический (определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, креатинина, мочевины, билирубина связанного (конъюгированного), билирубина свободного (неконъюгированного), ферритина, трансферрина, исследование железосвязывающей способности сыворотки, железа) – при первичной диагностике Да/нет 5. Проведены стандартные инструментальные исследования (УЗИ-исследование органов брюшной полости (комплексное); эхокардиография) при первичной диагностике Да/нет 6. Проведены исследования костного мозга (при первичной диагностике ПНГ) (получение цитологического препарата костного мозга путем пункции и цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма), а также получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия), патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов, цитогенетическое исследование (кариотип) костного мозга) Да/нет 7. Не назначались глюкокортикоиды (за исключением наличия других показаний к ГКC) Да/нет

Члены Национального гематологического общества: Паровичникова Е. Н. 1 , д.м.н., генеральный директор НМИЦ гематологии, главный внештатный специалист-гематолог Минздрава России Лукина Е.А. 1 , д.м.н., профессор, зав.отделом орфанных заболеваний НМИЦ гематологии Михайлова Е.А 1 ., д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник сектора научных исследований химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга Латышев В.Д. 1 , заведующий дневным стационаром гематологии для больных с наследственными метаболическими заболеваниями НМИЦ гематологии Цветаева Н.В. 1 , к.м.н., старший научный сотрудник сектора изучения неопухолевых заболеваний системы крови Пономарев Р.В. 1 , к.м.н., руководитель сектора изучения неопухолевых заболеваний системы крови НМИЦ гематологии. Фидарова З.Т 1 ., к.м.н., заведующая отделением химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток НМИЦ гематологии Гальцева И.В 1 ., д.м.н., руководитель сектора иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга НМИЦ гематологии Двирнык В.Н. 1 , к.м.н., зав.централизованной клинико-диагностической лабораторией НМИЦ гематологии Птушкин В.В. 2 , д.м.н., главный внештатный специалист-гематолог ДЗ г. Москвы, зам.главного врача по гематологии ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ», профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России Кулагин А.Д. 3 , д.м.н., директор Научно-исследовательского института детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, главный внештатный специалист-гематолог СЗФО Шилова Е.Р. 4 , к.м.н. врач-гематолог ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства» Митина Т.А. 7 , д.м.н., проф., руководитель отделения клинической гематологии и иммунотерапии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения Московской области Члены Российского общества детских онкологов и гематологов: Масчан А.А. 5 , д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, заместитель генерального директора, директор Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Специалисты врачи-гематологи Специалисты врачи-терапевты Специалисты врачи-неврологи Специалисты врачи-нефрологи Специалисты врачи-пульмонологи Методология сбора доказательств Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях Поиск в электронных базах данных. Базы данных, использованных для сбора/селекции доказательств: Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет. Методы, использованные для качества и силы доказательств: Консенсус экспертов; Оценка значимости доказательств проводилась в соответствии со шкалой оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (табл. 1) и для методов профилактики, лечения и реабилитации (табл. 2). Оценка значимости рекомендаций проводилась в соответствии с Шкалой оценки уровней убедительности рекомендаций (табл. 3) Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая...

Приложение А3.1. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией в возрасте от 0 до 18 лет. 1. Общие положения Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) – медицинская технология, применяемая при лечении злокачественных болезней крови, неизлечимых иными (консервативными) методами. Принцип метода состоит в комбинированном воздействии на гемопоэтическую и лимфоидную систему, пораженные болезнью, которое складывается из 1) иммуно- и миелоcупрессивного эффекта высокодозной химио- и лучевой терапии; 2) замещения кроветворной функции костного мозга донорскими гемопоэтическими стволовыми клетками; и 3) иммунологическом (аллоиммунном) воздействии со стороны донорских иммунокомпетентных клеток на резидуальный лимфогемопоэз реципиента. 2. Этапы ТГСК и клиническая периодизация Процедура ТГСК состоит из следующих этапов (периодов): Предтрансплантационное обследование донора и реципиента Предтрансплантационная подготовка донора и реципиента Кондиционирование реципиента Заготовка и обработка трансплантата Миелоинфузия (собственно трансплантация) Иммуносупрессивная и сопроводительня терапия до миелореконституции (приживления трансплантата) Иммуносупрессивная и сопроводительня терапия на раннем этапе после приживления (день 30–100) Иммуносупрессивная и сопроводительня терапия на позднем этапе после приживления (день 100–365) 1. Выбор донора и источника ГСК [59] С целью своевременного выбора донора всем пациентам с ПНГ при установлении показаний к ТГСК выполняется тканевое (HLA) типирование пациента и потенциальных родственных доноров. Тактика типирования членов семьи определяется стратегией клиники в отношение использования доноров ГСК. Донором для пациента с ПНГ может быть (в порядке снижения приоритета): a. Родственный полностью совместимый донор b. Родственный частично совместимый (гаплоидентичный) донор или Неродственный совместимый донор или неродственный частично совместимый донор с допустимой степенью несовместимости c. Неродственная пуповинная кровь Источник ГСК выбирается исходя из технологической платформы ТГСК, реализуемой в клинике. Источником ТГСК может являться: Костный мозг (КМ) Стволовые клетки периферической крови (СКПК) Пуповинная кровь (ПК) 2. Обследование пациента перед ТГСК [60] Обследование пациента перед ТГСК направлено на установление статуса основного заболевания, оценку...

Что такое пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ)? ПНГ – это редкое приобретенное заболевание системы крови. ПНГ затрагивает в первую очередь костный мозг, где производятся все клетки крови. В результате спонтанной приобретенной мутации в одной или нескольких стволовых кроветворных клетках, начинается производство дефектных эритроцитов, которые становятся уязвимыми для собственной иммунной системы (ПНГ-клон). Такие дефектные эритроциты в сосудах подвергаются разрушению под действием ряда белков системы иммунного надзора. Процесс разрушения эритроцитов носит название «гемолиз». В результате гемолиза, из разрушенных эритроцитов высвобождается большое количество гемоглобина, который, попадая в мочу, обусловливает изменение цвета мочи на темный или даже черный с красноватым оттенком (гемоглобинурия). Кто болеет пароксизмальной ночной гемоглобинурией? Заболевание может поражать людей вне зависимости от пола, этнической принадлежности или возраста, однако пик заболеваемости приходится на интервал от 30 до 40 лет. Заболевание является чрезвычайно редким, так, из миллиона человек заболевает лишь 1-2 в год. В ряде случаев ПНГ развивается до, после, или на фоне других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия (АА) и миелодиспластический синдром (МДС), в таких случаях говорят о ПНГ, ассоциированной с АА или с МДС. Если другие гематологические заболевания отсутствуют, то говорят о «классической» форме ПНГ. Мер по профилактике возникновения ПНГ на данный момент не существует. Каковы наиболее частые симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии? Симптомы, обусловленные анемией (низким содержанием гемоглобина в крови) – вы можете испытывать слабость, сонливость, повышенную утомляемость, одышку при небольших физических нагрузках, учащенное сердцебиение. Гемоглобинурия – выделение темной, вплоть до черного цвета мочи, что обусловлено наличием в моче большого количества гемоглобина. Желтуха – окрашивание кожи и склер в желтоватый цвет. Дисфагия (нарушение глотания) – вы можете испытывать трудности при проглатывании пищи или жидкостей, что наиболее часто возникает во время усиления гемолиза. Эректильная дисфункция – у некоторых пациентов может наблюдаться нарушение эрекции. Боли в животе – могут возникать в любое время, однако, обычно усиливаются во время гемолитического криза. Необходимо помнить, что боли в животе могут быть следствием тромбоза...

Приложение Г1. Шкала Карновского Название на русском языке : Шкала Карновского. Оригинальное название: Karnofsky Performance Status. Оригинальная публикация: Karnofsky DA B.J.H. The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. Evaluation of Chemotherapeutic Agents. // Columbia Univ. Press. 1949. P. 191–205. Тип : шкала оценки. Назначение : описать уровень функционирования пациента с точки зрения его способности заботиться о себе, повседневной активности и физических способностях (ходьба, работа и т. д.). Содержание: Шкала Карновского 100 – Состояние нормальное, жалоб нет 90 – Способен к нормальной деятельности, незначительные симптомы или признаки заболевания 80 – Нормальная активность с усилием, незначительные симптомы или признаки заболевания 70 – Обсуживает себя самостоятельно, не способен к нормальной деятельности или активной работе 60 – Нуждается порой в помощи, но способен сам удовлетворять большую часть своих потребностей 50 – Нуждается в значительной помощи и медицинском обслуживании 40 – Инвалид, нуждается в специальной помощи, в том числе медицинской 30 – Тяжелая инвалидность, показана госпитализация, хотя смерть непосредственно не угрожает 20 – Тяжелый пациент. Необходимы госпитализация и активное лечение 10 – Умирающий 0 – Смерть Примечание. Ключ (интерпретация) приведен в самой шкале. Приложение Г2. Шкала P-ROM Название на русском языке : фотографическая шкала движения в суставах Оригинальное название : The Photographic Range of Motion (P-ROM) scale Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Carpenter PA. How I conduct a comprehensive chronic graft-versus-host disease assessment. Blood. 2011;118:2679–87 Тип : шкала оценки. Назначение: Оценить степень подвижности суставов Содержание: Ключ (интерпретация): оценивается сумма баллов по всем четырем суставам. Чем меньше сумма баллов – тем более выражено ограничение подвижности. Приложение Г3. Шкала оценки тяжести состояния пациента по версии ВОЗ/ECOG Название на русском языке : Шкала оценки тяжести состояния пациента по версии ВОЗ/ECOG. Оригинальное название : The Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization Performance Status (ECOG/WHO PS). Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status. Oken M.M., Creech R.H., Davis T.E. Toxicology and response criteria of the...