Лекарственные поражения печени (ЛПП)

Бессимптомное повышение трансаминаз — преходящее повышение АЛТ, АСТ в ответ на назначение нового лекарственного средства, не сопровождающееся другими признаками повреждения печени, представляющее собой адаптационную реакцию. Гепатотоксичность — это повреждение печени, вызванное чужеродными веществами (ксенобиотиками), частным случаем которой является лекарственное поражение печени. Закон Хая — прогностическое правило, сформулированное Хаем Циммерманом для ЛПП гепатоцеллюлярного типа: повышение активности АЛТ>3 ВГН с желтухой (повышение уровня билирубина более 42 мкмоль/л) определяет высокий (10% и более случаев) риск развития острой печеночной недостаточности с летальным исходом. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа — класс противоопухолевых лекарственных препаратов (моноклональных антител), нацеленных на цитотоксический Т-лимфоцитарный ассоциированный антиген 4 (CTLA-4) ипилимумаб** и др., рецептор программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) ниволумаб**, пембролизумаб** и др. и его лиганд (PD-L1) (относятся к группе АТХ: ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной гибели клеток 1/лиганд запрограммированной смерти 1) , ген активации лимфоцитов-3 (LAG-3). Иммуноопосредованная нежелательная реакция — побочный эффект, обусловленный избыточной активацией иммунной системы при проведении противоопухолевой иммунотерапии. Клиническое исследование — любое исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и (или) фармакологических эффектов исследуемых продуктов и (или) выявления нежелательных реакций на исследуемые продукты и (или) изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценить их безопасность и (или) эффективность. Коэффициент R — отношение сывороточной активности AЛТ/AЛТвгн, поделенное на отношение сывороточной активности ЩФ/ЩФвгн. Значение R≥ 5 идентифицирует гепатоцеллюлярный тип поражения печени, тогда как значение R ≤2 классифицирует холестатический тип поражения печени, а значение R >2 1,5) и печеночной энцефалопатии у пациента без предшествующего заболевания печени. Печеночная энцефалопатия — комплекс потенциально обратимых нервно-психических нарушений, возникающих в результате печеночной недостаточности и (или) портосистемного шунтирования крови. Показатели состояния печени или печеночная панель — параметры биохимического анализа крови, которые включают АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, билирубин, альбумин и отражают воспаление, холестаз, синтетическую функцию. Пациент — физическое лицо, которому оказывается медицинская помощь или которое обратилось за оказанием медицинской помощи независимо от наличия у него заболевания и от его состояния. Подозреваемое лекарственное средство — вещество или смесь веществ для профилактики, диагностики, лечения заболеваний или изменения физиологических функций организма, прием которого связывают с развитием лекарственного поражения печени. Причинное лекарственное средство — вещество или смесь веществ для профилактики, диагностики, лечения заболеваний или изменения физиологических функций организма, прием которого привел к развитию лекарственного поражения печени. Рабочая группа по разработке/актуализации клинических рекомендаций — коллектив специалистов, работающих совместно и согласованно в целях разработки/актуализации клинических рекомендаций и несущих общую ответственность за результаты данной работы. Синдром —...

Лекарственное поражение печени (ЛПП) — повреждение печени, вызванное любым лекарственным средством (ЛС), включая малые синтетические молекулы, препараты биологического происхождения, фитопродукты, диетические и биологически активные добавки (БАД). Мишенями для повреждающих агентов могут быть гепато-, холангиоциты, звездчатые клетки и эндотелий синусоидов [1, 2]. В англоязычной литературе для обозначения таких заболеваний используется термин drug-induced liver injury (DILI), в русскоязычной литературе — термины «лекарственные поражения печени» (ЛПП) и «лекарственно-индуцированные поражения печени» (ЛИПП) [1, 2].

Этиология ЛПП может вызываться широким спектром лекарств, фитопродуктов, диетических добавок и БАД. Существуют различные базы данных, регистрирующие и содержащие информацию о нежелательных реакциях на ЛС, в том числе ЛПП: База данных ВОЗ VigiBase® (www.who-umc.org ) ; База данных Европейского медицинского агентства (http://www.adrreports.eu/en/search.html); Центр по фармаконадзору Lareb, Нидерланды (https://www.lareb.nl/en/databank/); Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) (http://www.meddra.org/); Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN), Food and Drug Administration (FDA) (https://dilin.org/); The Liver Toxicity Knowledge Base (LTKB), FDA (https://www.fda.gov/science-research/liver-toxicity-knowledge) и др. Удобным информационным ресурсом служит LiverTox — регистр DILIN (онлайн-ресурс: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/), включающая рецептурные и безрецептурные ЛС и развернутую характеристику ЛПП (эпидемиологические данные, механизм гепатотоксичности и особенности клиники и т. д.), которые они вызывают. Оценить потенциал отдельных ЛС вызывать ЛПП, а также составить прогноз возможной тяжести ЛПП позволяет другая база данных — DILIrank. В настоящее время в нее входит 1036 препаратов (онлайн-ресурс: https://www.fda.gov/science-research/liver-toxicity-knowledge-base-ltkb/drug-induced-liver-injury-rank-dilirank-dataset). Патогенез ЛПП реализуется посредством ряда патогенетических механизов (таблица 1.2.1), к ним относятся: прямые, вызванные препаратами с прямым и предсказуемым дозозависимым эффектом. Такое повреждение встречается чаще, чем другие, воспроизводимо на животной модели. Оно развивается, как правило, при достижении высоких терапевтических или превышающих их доз (конкретные значения могут варьировать для разных людей) после короткого латентного периода (в течение 1–5 дней); идиосинкразические, для которых характерно использование препаратов без исходного гепатотоксического потенциала и не зависящие от его дозы. Токсический эффект непредсказуем, индивидуален, не воспроизводим на животной модели, как правило, обусловлен генетическими особенностями пациента. Латентный период вариабелен, может продолжаться от нескольких дней до нескольких месяцев, в некоторых случаях — лет [3]; непрямые (опосредованные) повреждения — это повреждения печени, которые вызваны не непосредственным воздействием ЛС на данный орган, а развиваются опосредованно (вторично по отношению к воздействию ЛС на иммунные реакции, метаболические процессы, другие органы и системы и т. п.) [4, 5]. Таблица 1.2.1. Механизмы лекарственного повреждения печени (по CIOMS (2020) c изм.) [4, 5]. Параметры Прямое (гепатотоксическое поражение) Идиосинкразическое поражение Непрямое (опосредованное) Частота Часто Редко Средняя Дозозависимость + – – Предсказуемость + – частично Воспроизводимость + – частично Латентный период Быстро (дни) Вариабельно (дни, месяцы, годы) Медленно (месяцы) Лекарственные средства (примеры) Парацетамол**, метотрексат** Амоксициллин + клавулановая кислота**, другие бета-лактамные антибактериальные препараты (цефалоспорины), изониазид**, нитрофурантоин Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, моноклональные антитела к B-лимфоцитарным антигенам CD20, ингибиторы протеинкиназы Механизм Дозозависимая гепатотоксичность Идиосинкразическая метаболическая или иммунная реакция хозяина Косвенное воздействие на печень или иммунитет...

К71 — токсическое поражение печени. Включены: лекарственная идиосинкразическая (непредсказуемая) болезнь печени; токсическая (предсказуемая) болезнь печени. При необходимости идентифицировать токсическое вещество используют дополнительный код внешних причин (класс ХХ): К71.0 Токсическое поражение печени с холестазом. К71.1 Токсическое поражение печени с печеночным некрозом. К71.2 Токсическое поражение печени, протекающее по типу острого гепатита. К71.3 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического персистирующего гепатита. К71.4 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического лобулярного гепатита. К71.5 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического активного гепатита. К71.6 Токсическое поражение печени с картиной гепатита, не классифицированное в других рубриках. К71.7 Токсическое поражение печени с фиброзом и циррозом печени. К71.8 Токсические поражение печени с картиной других нарушений печени. К71.9 Токсическое поражение печени неуточненное.

1.5.1 Классификация ЛПП по основному механизму повреждения печени ЛПП подразделяют (таблица 1.2.1): на прямые, идиосинкразические, опосредованные (см. раздел «1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)»). 1.5.2 Лабораторные (биохимические) типы (паттерны) лекарственного повреждения печени Препараты и их метаболиты воздействуют на разные клетки-мишени (гепатоциты, холангиоциты, звездчатые клетки, эндотелий синусоидов) и структуры печени, что находит отражение в повышение активности различных ферментов. Учитывая это, выделяют три лабораторных типа (паттерна) ЛПП в зависимости от преобладания повышения активности АЛТ или щелочной фосфатазы (ЩФ): гепатоцеллюлярный, холестатический, смешанный. Для определения типа ЛПП используют коэффициент R (R-value) — соотношение активности АЛТ (кратность к верхней границе нормы (ВГН)) и ЩФ (кратность к ВГН). (Подробно определение типа ЛПП описано в разделе 2.3.1 «Основные лабораторные диагностические исследования») На основании лабораторного типа ЛПП определяется диагностическая тактика, с его учетом проводится установление причинно-следственных связей и оценка прогноза (см. раздел 2) [2, 43]. 1.5.3 Классификация ЛПП по длительности В зависимости от времени, на протяжении которого сохраняются лабораторные и (или) инструментальные и (или) клинические признаки повреждения печени, различают острое и хроническое ЛПП. Хроническое ЛПП не обязательно означает прогрессирующее поражение печени, а подразумевает длительное сохранение изменений в ее состоянии после воздействия ЛС. Обсуждаются различные сроки для установления диагноза хронического ЛПП, поскольку фиброз печени может формироваться уже через 3 мес. от начала гепатоцеллюлярного типа ЛПП, в то же время холестатические ЛПП разрешаются, как правило, медленно. Большинство гепатологических ассоциаций предлагают выделять следующие временные критерии: острое ЛПП (при сохранении изменений со стороны печени менее 3 мес. при гепатоцеллюлярном типе и менее 6 мес. при холестатическом типе); персистирующее ЛПП (при сохранении изменений со стороны печени более 3 мес. при гепатоцеллюлярном ЛПП и более 6 мес. при холестатическом ЛПП); хроническое ЛПП при сохранении изменений более 1 года [13, 44]. 1.5.4 Фенотипы ЛПП ЛПП принято подразделять на фенотипы на основании клинических, лабораторных, инструментальных, а в отдельных случаях и...

Диагностика ЛПП включает оценку следующих позиций: интервал между началом приема ЛС и развитием поражения печени; клинические симптомы; длительность и течение периода восстановления; факторы риска; исключение других причин повреждения печени; учет предшествующих данных о гепатотоксичности ЛС и установление причинно-следственных связей (см. раздел 2.5.1); Дополнительными позициями при постановке диагноза могут быть: — реакция на повторное назначение ЛС (если оно выполнялось) (см. раздел 2.5.1); — данные патологоанатомического исследования ткани печени (если проводилась биопсия печени) (см. раздел 2.4.2) [14, 89]. Выявление причинно-следственной связи между приемом ЛС (или БАД, или фитопродукта) является ключевым моментом в диагностике ЛПП и основой решения вопроса об отмене ЛС (подробно рассмотрено в разделе 2.5). Рекомендовано пациентам при подозрении на ЛПП проведение приема (осмотра, консультации) врача-терапевта или врача общей практики (семейного врача) или врача-гастроэнтеролога для установления диагноза, назначения обследования и лечения [14, 90]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Комментарии: ЛПП следует подозревать при любом из следующих обстоятельств: 1) при повышении активности исходно нормальных значений сывороточных АЛТ, АСТ, ЩФ и уровня общего билирубина (Обил) после начала приема ЛС; 2) при увеличении значений сывороточных АЛТ, АСТ, ЩФ и билирубина в два и более раза от исходных или ухудшении функции печени после начала приема ЛС у пациентов с ранее измененными лабораторными тестами печеночной панели, когда это нельзя объяснить течением предшествующего хронического заболевания печени; 3) у пациентов с симптомами заболевания печени, возникшими после начала приема ЛС; 4) у пациентов с неизвестной причиной повреждения или заболевания печени при исключении других возможных этиологических факторов в процессе обследования [45]. Критерии установления диагноза/состояния : Для диагностики ЛПП используются критерии, перечисленные в таблице 2.0. Таблица 2.0 Критерии диагноза лекарственного поражения печени (на основе рекомендаций Международной экспертной рабочей группы (2011) и критериев CIOMS (1999) с изменениями) [4, 45, 56] Причинно-следственная взаимосвязь между использованием лекарственного средства (или БАД, или фитопродукта) в сочетании с одним и более из следующих признаков повреждения печени*: а)...

3.1 Немедикаментозное лечение Несмотря на то что отмена подозреваемого ЛС (или БАД, или фитопродукта) представляет собой важнейший этап лечения пациентов с ЛПП [14, 187], всегда необходимо анализировать клинические, лабораторные данные и обстоятельства, связанные с приемом подозреваемого ЛС. Это также поможет избежать необоснованной отмены препарата: 1. При повышении уровня АЛТ 3 раз от ВГН (или исходного показателя), вызванного ЛС, в отсутствие других клинических или лабораторных признаков повреждения печени следует отменить ЛС (или модифицировать его дозу, если это допустимо) [188, 193, 194]. Повышение активности АЛТ>3 раз выше ВГН рассматривается как возможный предиктор развития ЛПП, что определяет необходимость отмены ЛС [194, 195]. Исключением являются отдельные ЛС с высоким риском гепатотоксичности (такие как противоопухолевые препараты), для которых разработаны специфические критерии по допустимым отклонениям показателей состояния печени [196]. Рекомендовано пациентам с предполагаемым и доказанным ЛПП для предотвращения риска развития неблагоприятного исхода отменить подозреваемое ЛС за исключением случаев, когда оно жизненно необходимо пациенту и ему нет альтернативы [14, 187]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Комментарии: предполагается, что при идиосинкразических ЛПП ранняя отмена подозреваемого ЛС предотвращает прогрессирование поражения печени и более 80% пациентов полностью выздоравливают [13, 94], однако примерно у 10% существует высокий риск неблагоприятного исхода [2]. Рекомендовано пациентам с предполагаемым и доказанным ЛПП с целью предотвращения риска развития неблагоприятного исхода отменить БАД, фитопродукты [187]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Рекомендуется пациентам с предполагаемым и доказанным ЛПП в ситуациях, когда подозреваемое ЛС жизненно необходимо и ему нет альтернативы, для предотвращения риска неблагоприятного исхода при решении вопроса об его отмене следует руководствоваться следующими критериями: - повышение активности AЛT или AСT в крови >8 ВГН; - повышение активности AЛT или AСT в крови >5 ВГН более 2 нед.; - повышение активности AЛT или AСT в крови >3 ВГН и уровня общего билирубина в крови >2 ВГН или МНО>1,5; - повышение активности AЛT или AСT в крови >3 ВГН в сочетании с клиническими симптомами (слабость, тошнота, рвота, боли...

АГМА — антигладкомышечные антитела АИГ — аутоиммунный гепатит АЛТ — аланинаминотрансфераза АМА — антимитохондриальные антитела АНА — антинуклеарные антитела АСТ — аспартатаминотрансфераза БАД — биологически активная добавка к пище ВГН — верхняя граница нормы ГГТ — гамма-глутамилтрансфераза ГДФ — гемодиафильтрация ГК — глюкокортикоиды ДИ — доверительный интервал ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота ЖК — желчные кислоты ИКТ — ингибиторы иммунных контрольных точек КБКК — критерии больницы Королевского колледжа (King’s College Hospital) КР — клинические рекомендации КТ — компьютерная томография ЛИ-АПГ — лекарственно-индуцированный аутоиммуноподобный гепатит ЛИ-ВСХ — лекарственно-индуцированный вторичный склерозирующий холангит ЛИ-ОПН — лекарственно-индуцированная острая печеночная недостаточность ЛПП — лекарственное поражение печени ЛС — лекарственное средство МНО — международное нормализованное отношение МРТ — магнитно-резонансная томография МРХПГ — магнитно-резонансная холангиопанкреатография НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени НПВП — нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты Обил — общий билирубин ОБП — органы брюшной полости ОПН — острая печеночная недостаточность ПГ — портальная гипертензия ПХТ — полихимиотерапия ПЦР — полимеразная цепная реакция ПФ — плазмаферез ПЭ — печеночная энцефалопатия РКИ — рандомизированное клиническое исследование РНК — рибонуклеиновая кислота СИЖП — синдром исчезающих желчных протоков ТП — трансплантация печени ТЭ — транзиентная эластометрия УДХК — урсодезоксихолевая кислота** УЗИ — ультразвуковое исследование ФНО-α — фактор некроза опухоли альфа ЦП — цирроз печени ЩФ — щелочная фосфатаза ЭМД — экстракорпоральные методы детоксикации ЭУС — эндосонография панкреатобилиарной зоны AMPK — Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase (АМФ-активируемая протеинкиназа) CIOMS — Council for International Organizations of Medical Sciences (Совет международных организаций медицинских наук) CTCAE — Common Terminology Criteria for Adverse Events (Общие терминологические критерии для нежелательных явлений) DILIN — Drug Induced Liver Injury Network (регистр исследований в области лекарственных поражений печени) DRESS — Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (синдром лекарственной гиперчувствительности) Ig — immunoglobulin (иммуноглобулин) IL — interleukin (интерлейкин) MELD — Model for...

Оценка распространенности ЛПП затруднительна в связи с различиями в отчетности в разных странах мира, разнообразием методов оценки эпидемиологических данных, недостаточной настороженностью врачей, сложностью точного определения причин повреждения печени. Сложности выявления и диагностики ЛПП также связаны с неспецифичностью их симптомов, вариабельностью сроков манифестации, фоновыми и (или) сопутствующими заболеваниями и (или) осложнениями, а также возможной полипрагмазией. Кроме того, нужно помнить и о других факторах, мешающих оценке распространенности ЛПП: возможном нежелании как пациента сообщать о приеме некоторых препаратов (антидепрессантов, антипсихотических средств (нейролептиков), препаратов для лечения эректильной дисфункции и др.), так и врачей документировать ятрогенные заболевания; неверной трактовкой весьма разнообразной симптоматики, недостаточным количеством крупномасштабных исследований по этой проблеме. Кроме того, регистрируются преимущественно тяжелые поражения печени, что сопровождается недостаточным учетом легких форм ЛПП. По разным оценкам, в развитых странах заболеваемость ЛПП среди населения в целом составляет 3–19 на 100 000 человек в год, по другим данным — 3–6% от всех случаев применения ЛС [33–35]. Распространенность ЛПП среди госпитализированных пациентов составляет 1,4–4,4% [33, 36, 37]. По данным метаанализа (2022), общая заболеваемость ЛПП в мире — 4,94 на 100 000 человеко-лет (95%-й доверительный интервал (ДИ) 4,05–5,83) [6]. При этом частота ЛПП отличается в разных регионах: в Азии — 17,82 на 100 000 человеко-лет (95% ДИ) 6,26–29,38, в Северной Америке — 1,72 на 100 000 человеко-лет (95% ДИ 0,48–2,95). Однако в силу ранее описанных причин эти цифры, вероятнее всего, существенно занижены. ЛПП является одной из основных причин острой печеночной недостаточности (ОПН) в развитых странах, например, в США и Западной Европе [38]. Во всем мире отмечается рост ЛПП вследствие приема фитопродуктов и БАД (до 25–50% случаев ЛПП), что, вероятнее всего, связано с их широкой доступностью, активной рекламой, возможностью приобрести без рецепта и использовать самостоятельно в различных комбинациях, а также зачастую ошибочное представление о натуральности и безопасности этих препаратов [39–41]. Кроме того, разработка и внедрение новых методов лечения, в том числе злокачественных новообразований, ожидаемо могут привести к увеличению числа...

Клиническая картина ЛПП зависит от его лабораторного типа, клинического фенотипа, а также тяжести повреждения печени (имеются признаки печеночной недостаточности или нет), острого или хронического течения. В ряде случает ЛПП протекают бессимптомно и выявляются при исследовании лабораторных показателей или применении методов визуальной диагностики (например, фокальная нодулярная гиперплазия аденомы печени). Помимо этого, у некоторых лекарственных препаратов есть хорошо документированные гепатотропные нежелательные реакции с определенными клиническими симптомами и характеристиками. Типичными и неспецифическими клиническими признаками гепатоцеллюлярного типа повреждения печени являются утомляемость и слабость, иногда — ощущение тяжести в области правого подреберья, желтуха (при повышении уровня билирубина в крови, как правило, за счет его обеих фракций). При холестатическом типе ЛПП пациенты жалуются на кожный зуд (на теле видны следы расчесов), что нередко нарушает их сон; желтуху (уровень билирубина повышается преимущественно за счет прямой фракции). Развитие/присоединение печеночной недостаточности клинически проявляется печеночной энцефалопатией (ПЭ) разной степени тяжести (скрытая и явная), геморрагическим синдромом (экхимозы, преимущественно в местах инъекций), иногда отеками и асцитом за счет нарушения синтеза альбумина, особенно при хроническом течении ЛПП с продвинутым фиброзом/ЦП. При смешанном типе ЛПП указанные выше симптомы могут сочетаться. Некоторые формы ЛПП имеют специфическую симптоматику, которая помогает установить диагноз. Лекарственно-индуцированный аутоиммунноподобный гепатит Лекарственно-индуцированный аутоиммунноподобный гепатит (ЛИ-АПГ, другие определения: аутоиммуноподобный лекарственный гепатит, иммуноопосредованный аутоиммунный гепатит) — это поражение печени, вызванное приемом лекарственных препаратов и имитирующее классический аутоиммунный гепатит (АИГ), относится к категории идиосинкразических и опосредованных реакций. Термин ЛИ-АПГ предложен экспертами в результате совместной работы Консорциума по лекарственным поражениям печени (Drug-Induced Liver Injury consortium) и Международной группы по аутоиммунному гепатиту (International Autoimmune Hepatitis Group) [58]. По данным отдельных исследований, ЛИ-АИГ составляет 2,0–9,2% от зарегистрированных случаев ЛПП [59–62]. В клинической картине могут иметь место общие симптомы, такие...

2.1 Жалобы и анамнез Сбор жалоб и анамнеза должен быть направлен на выявление вероятного агента (ЛС, БАД и другие продукты из растительного сырья), приведшего к развитию ЛПП, а также возможных фоновых и триггерных факторов. Необходимо подробное уточнение течения такого случая: длительности и дозы ЛС, даты начала и окончания его приема, а также установления опыта применения этого ЛС ранее. Требуется исключить возможную роль иных факторов: наследственность, эпидемиологический анамнез, аллергологический анамнез, наличие ранее нежелательных реакций / толерантности к ЛС, предшествующие медицинские манипуляции (переливание продуктов крови и др.), употребление алкоголя или других потенциально вредных веществ (частота, длительность, дозы). Следует уточнить наличие и течение других заболеваний печени, сопутствующих, фоновых заболеваний и состояний (хронические и острые заболевания, беременность). Недостаточно данных, подтверждающих, что возраст, пол, раса и этническая принадлежность являются надежными предикторными факторами риска развития лекарственно-индуцированной гепатотоксичности. Клинические проявления ЛПП варьируют от бессимптомного варианта заболевания до тяжелых фульминантных форм с ОПН, а также зависят от типа ЛПП (холестатический, гепатоцеллюлярный, смешанный). Это могут быть: утомляемость и слабость, измененное сознание, повышение температуры тела; отсутствие аппетита; потеря массы тела, тошнота, рвота, абдоминальная боль; зуд, кожная сыпь; желтуха (изменения цвета кожи и слизистых, кала, мочи); кровотечения [2, 14, 33, 97]. В некоторых случаях данные анамнеза являются основой дифференциальной диагностики. Так, пациенты с недавно перенесенными гипотонией, сепсисом или сердечной недостаточностью подвержены риску ишемического поражения печени, которое обычно характеризуется быстрым и выраженным повышением активности сывороточных трансаминаз с их последующим быстрым снижением при нормальных или пограничных уровнях билирубина. Такая клиническая картина может имитировать ЛПП. У пациентов с преобладанием активности АСТ над АЛТ и высоким уровнем ГГТ следует рассмотреть вероятность алкогольного гепатита, особенно в сочетании с другими клиническими и лабораторными маркерами данного заболевания [98, 99]. Пациенты с ЛПП, измененным сознанием и коагулопатией (МНО>1,5) с высокой степенью вероятности имеют ОПН. У них должны быть оценены показания и противопоказания к...

Физикальное обследование пациентов с ЛПП проводится по стандартному протоколу и включает оценку общего состояния, уровня сознания, наличия лихорадки, изменения кожных покровов, слизистых и подкожной клетчатки (высыпания, желтушность, сухость кожных покровов, следы расчесов, петехии, экхимозы, гематомы, отеки и асцит), определения размеров и эластичности печени (гепатомегалия различной степени выраженности, уплотнение печени) и селезенки (спленомегалия не характерна для ЛПП, за исключением случаев хронического повреждения печени с развитием ПГ). При бессимптомном варианте течения ЛПП внешние проявления могут полностью отсутствовать [14]. Физикальный осмотр также позволяет заподозрить поражение печени в рамках синдрома лекарственной гиперчувствительности (DRESS-синдром) [101], при котором будут наблюдаться кожная сыпь, лимфаденопатия, лихорадка (см раздел 1.6).

Диагностические исследования, выполняемые при подозрении на ЛПП, можно разделить на три группы: а) исследования, направленные на оценку типа и выраженности поражения печени; б) дифференциально-диагностические исследования 1-й линии, направленные на исключение наиболее распространенных заболеваний печени, которые могут имитировать ЛПП; в) дифференциально-диагностические исследования 2-й линии, направленные на исключение более редких заболеваний печени, которые могут имитировать ЛПП. Исследования группы а выполняются всем пациентам с предполагаемым ЛПП. Дифференциально-диагностические исследования 1-й линии выполняются всем пациентам с соответствующим типом ЛПП. Дифференциально-диагностические исследования 2-й линии выполняются только при негативных результатах исследований 1-й линии (в дальнейшем тексте указаны как выполняемые у отдельных пациентов). 2.3.1 Основные лабораторные диагностические исследования Исследования, направленные на оценку типа и выраженности поражения печени Лабораторные показатели состояния печени при большинстве фенотипов ЛПП служат ведущим методом диагностики ЛПП, определения его типа и оценки эффекта лечения. Рекомендовано проведение общего (клинического) анализа крови пациентам с предполагаемым и установленным ЛПП для выявления признаков лекарственной гиперчувствительности и дифференциальной диагностики [2, 71, 92]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Комментарии: в гемограмме нужно обратить внимание на уровень тромбоцитов (отражают стадию заболевания печени); гемоглобина, эритроцитов (необходимы для дифференциации с надпеченочной желтухой при непрямой гипербилирубинемии). Для DRESS-синдрома характерен лейкоцитоз, часто с атипичными лимфоцитами, эозинофилия [71, 102, 103, 104]. Рекомендовано пациентам с предполагаемым и установленным диагнозом ЛПП выполнение анализа крови биохимического общетерапевтического с определением активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, исследованием уровня общего, связанного (конъюгированного), свободного (неконъюгированного) билирубина, уровня альбумина в крови, определение международного нормализованного отношения (МНО), протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме для диагностики ЛПП, определения его типа (холестатический, гепатоцеллюлярный или смешанный) и оценки тяжести [2, 43, 105]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности...

Визуализирующие методы исследования органов брюшной полости (ОБП) при подозрении на ЛПП направлены на дифференциальную диагностику с другими заболеваниями, в первую очередь — с механической желтухой и инфильтративными процессами при холестатическом типе ЛПП. Рекомендовано всем пациентам с подозрением на ЛПП для дифференциальной диагностики с другими заболеваниями печени, билиарного тракта и ОБП проводить ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) [2, 43]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Комментарии: УЗИ (Ультразвуковое исследование) ОБП является доступным методом скрининга, который позволяет провести первичную оценку, дифференциальную диагностику ЛПП с другими заболеваниями печени и желчных протоков (желчнокаменная болезнь, опухоли, стриктуры протоков и др.), а также исключить осложнения (ПГ и др.) [133]. Рекомендовано всем пациентам с предполагаемым ЛПП холестатического и смешанного типа выполнить магнитно-резонансную холангиопанкреатографию (МРХПГ) для исключения поражения желчевыводящих путей [2, 45, 79, 133]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4). Комментарии: МРХПГ - надежный и безопасный метод визуализации билиарного дерева, который позволяет выявить ЛИ-ВСХ, дифференцировать холестатический и смешанный тип ЛПП с другими заболеванием желчевыводящих путей [2, 13, 45]. ЛИ-ВСХ описан при внутриартериальном введении аналогов пиримидинов (фторпиримидинов) [134], вследствие приема моксифлоксацина**, аторвастатина** и БАД [133]. Выполнение эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии ограничивается случаями, когда другие методы визуализации не позволяют установить диагноз, а предполагаемая польза исследования превышает риски нежелательных явлений [13] . Рекомендовано пациентам с предполагаемым ЛПП холестатического типа проводить эндосонографию панкреатобилиарной зоны (эндоскопическую ультразвуковую сонографию (ЭУС)) для дифференциальной диагностики с другими заболеваниями при недостаточной информативности МРХПГ [2, 45]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Комментарии: ЭУС позволяет получить изображения с очень высоким разрешением из-за близости зонда эндоскопа к внутренним структурам и превышает разрешение МРХПГ [135]. ЭУС показана в случаях предполагаемого холестатического ЛПП, при недостаточной...

Выявление причинно-следственных связей между приемом ЛС, БАД, фитопродуктов является ключевым моментом в диагностике ЛПП и основой решения вопроса об отмене ЛС. Для доказательства причинно-следственной связи требуется: - определить временнýю связь между воздействием ЛС или отменой его приема и изменением показателей состояния печени; - выявить соответствие клинических и диагностических признаков повреждения печени (фенотип) опубликованным данным о гепатотоксичности подозреваемого ЛС; - оценить динамику состояния после отмены подозреваемого ЛС или снижения дозы; - оценить реакцию на повторный прием подозреваемого ЛС в случаях, если его повторно назначили; - исключить другие заболевания / причины повреждения печени или обострение/рецидив ранее существовавшего заболевания печени [45]. Рекомендовано при отсутствии очевидной взаимосвязи между приемом ЛС и повреждением печени у пациентов для установления причинно-следственной связи использовать шкалу RUCAM (см. приложение Г1) и ее модификации [109, 111, 147–152]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2). Комментарии: для решения вопроса о продолжении или отмене лечения разработан ряд шкал[153, 154, 155], среди которых оптимален метод Roussel Uclaf (Roussel Uclaf Causality Assessment Method — RUCAM) под эгидой CIOMS (1989) [109, 111], он же служит как профессиональной, так и юридической защитой в дальнейшем ведении пациента [145]. В 2022 г. предложена модифицированная электронная версия RECAM (Revised Electronic Causality Assessment Method — пересмотренный электронный метод оценки причинности лекарственных поражений печени, https://dilirecam.com ), предположительно более воспроизводимая и надежная, чем RUCAM [151]. Системы RUCAM и RECAM не должны использоваться в качестве единственного диагностического инструмента при ЛПП [13]. Их надежность снижается при одновременном приеме нескольких ЛС или БАД, лечении фитопродуктами или БАД с не до конца установленным составом, в период развития ОПН и или обострения основного заболевания печени. RUCAM не применяется для оценки случаев с тяжелыми или смертельными исходами после прекращения приема подозреваемого ЛС [156–160]. Рекомендовано при подозрении на ЛПП сопоставлять клинико-лабораторные данные пациента с опубликованными сведениями о гепатотоксичности подозреваемого ЛС для выявления причинно-следственной связи (рисунок 1, приложение...

Конкретных мер медицинской реабилитации и санаторно-курортного лечения для пациентов с ЛПП не разработано.

Эффективная профилактика ЛПП представляет собой системную программу, которая требует научно обоснованного контроля потенциально гепатотоксичных препаратов со стороны регулирующих органов (приостановка продажи или прямой отзыв, пересмотр инструкций по применению препаратов, ограничение использования), создания управления рисками со стороны фармацевтических компаний (фармаконадзор, разработка надлежащих стратегий надзора и управления рисками, активные исследования, пересмотр инструкций по применению препаратов и передача информации о рисках), управления рисками ЛПП в клинической практике со стороны специалистов (регулярный мониторинг во время лечения, раннее выявление ЛПП, правильная диагностика, решение о прекращении приема или снижении дозы препарата), а также просвещения общественности по вопросам безопасности ЛС и их рационального использования. Важным для профилактики ЛПП является соблюдение условий назначения ЛС: строгое соблюдение инструкций к препарату (показаний и противопоказаний) и учет лекарственных взаимодействий, в том числе при одновременном применении БАД и фитопродуктов [145, 404, 435] . 5.1.1 Первичная профилактика ЛПП Рекомендовано для первичной профилактики ЛПП до назначения потенциально гепатотоксичных ЛС оценить у пациента лекарственный анамнез и наличие факторов риска развития ЛПП [45]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Комментарии: основные факторы риска развития ЛПП при приеме отдельных препаратов описаны в таблице 4 ( приложение А3 ), а также в ряде случаев указываются в инструкции по применению ЛС. Для получения информации по гепатотоксичности ЛС и факторах риска врачам следует активно использовать ресурсы интерактивных веб-сайтов, таких как LivеrТох [145, 404]. Рекомендовано для профилактики и своевременного выявления ЛПП у пациентов проводить регулярный клинико-лабораторный мониторинг во время приема ЛС с высоким риском гепатотоксичности [45, 90]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Комментарии: сроки контроля клинических и лабораторных показателей определяются видом ЛС, инструкцией по его применению, исходным состоянием пациента и имеющимися у него факторами риска развития ЛПП, а также КР по нозологиям, по которым назначено ЛС. При приеме большинства ЛС, обладающих нежелательными реакциями в виде гепатотоксичности (указанным в инструкции к...

В действующем Федеральном законе № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 г. (с последующими изменениями и дополнениями) указано, что «лекарственные препараты, находящиеся в обращении в Российской Федерации, подлежат мониторингу эффективности и безопасности в целях выявления возможных негативных последствий их применения, индивидуальной непереносимости, предупреждения медицинских работников… и их защиты от применения таких лекарственных препаратов». Субъекты обращения ЛС обязаны сообщать в установленном порядке «о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов, об индивидуальной непереносимости, отсутствии эффективности лекарственных препаратов, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека либо животного при применении лекарственных препаратов и выявленных на всех этапах обращения лекарственных препаратов в Российской Федерации и других государствах» (ст. 64. Фармаконадзор) [457]. Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», организуется и оказывается [458]: 1) в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти; 2) в соответствии с порядками оказания помощи по профилю «гастроэнтерология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями [459]; 3) на основе настоящих КР; 4) с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Амбулаторный этап для ведения пациентов с легкой степенью тяжести ЛПП, не имеющих факторов риска неблагоприятного прогноза; пациентов с разрешающимися ЛПП, с хроническим ЛПП. Стационарный этап: для ведения пациентов со средней и тяжелой степенью ЛПП, с ОПН. Показания для госпитализации 6.1 Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию: — ЛПП средней и тяжелой степени ( в том числе случаи, соответствующие закону Хая, с признаками ОПН). 6.2 Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию: — необходимость проведения диагностических...

№ Критерии качества Оценка выполнения (да/нет) 1 Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога или врача-терапевта первичный Да/нет 2 Выполнена оценка лекарственного анамнеза пациента Да/нет 3 Выполнен общий (клинический) анализ крови, анализ крови биохимический общетерапевтический (с определением активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, исследованием уровня общего билирубина, связанного (конъюгированного) билирубина, свободного (неконъюгированного) билирубина, альбумина, определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, определение международного нормализованного отношения (МНО) Да/нет 4 Выполнено определение лабораторного типа лекарственного повреждения печени с расчетом показателя R Да/нет 5 Выполнена оценка соответствия критериям ЛПП Да/нет 6 Выполнена отмена подозреваемого ЛС, фитопродукта, БАД за исключением случаев, когда ЛС жизненно необходимо и ему нет адекватной альтернативы (при наличии показаний, отсутствии противопоказаний) Да/нет 7 Выполнено лечение ацетилцистеином** (пациентам с лекарственным поражением печени, вызванным парацетамолом**) Да/нет 8 Выполнено лечение #левокарнитином (пациентам с лекарственным поражением печени, вызванным вальпроевой кислотой**) Да/нет 9 Выполнено лечение преднизолоном** (пациентам с лекарственно-индуцированным аутоиммуноподобным гепатитом) Да/нет 10 Выполнено назначение диспансерного приема (осмотра, консультации) врача-гастроэнтеролога или врача общей практики (семейного врача) или врача-терапевта Да/нет

Руководители рабочей группы: Ивашкин Владимир Трофимович — академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М Сеченова» (Сеченовский университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации. Президент Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА), Российского общества по изучению печени (РОПИП), Научного сообщества по изучению микробиома человека (НСОИМ). Конфликт интересов отсутствует. Драпкина Оксана Михайловна — академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России, президент Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний. Президент Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний (РОПНИЗ), президент Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ). Конфликт интересов отсутствует. Секретариат рабочей группы: Маевская Марина Викторовна — доктор медицинских наук, профессор ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет). Вице- президент Российского общества по изучению печени (РОПИП), член Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА), член Европейской ассоциации по изучению печени (EASL). Конфликт интересов отсутствует. Райхельсон Карина Леонидовна — доктор медицинских наук, профессор Научно-клинического и образовательного центра гастроэнтерологии и гепатологии медицинского института ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Член Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА), член Российского общества по изучению печени (РОПИП), член Европейской ассоциации по изучению печени (EASL). Конфликт интересов отсутствует. Оковитый Сергей Владимирович — доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Член Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА), член Российского общества по изучению печени (РОПИП), член Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), член МОО «Ассоциация клинических фармакологов». Конфликт интересов отсутствует....

Предлагаемые рекомендации имеют своей целью довести до практических врачей современные представления об этиологии и патогенезе ЛПП, познакомить с применяемыми в настоящее время алгоритмами оценки тяжести заболевания, прогноза и лечения. Целевая аудитория данных клинических рекомендации Врачи-гастроэнтерологи. Врачи общей практики (семейные врачи). Врачи-терапевты. Врачи-онкологи. Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением метаанализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода, или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа 2 Отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением метаанализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследование «случай — контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение эксперта Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, диагностических,...

Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов: Приказ Минздрава России от 28.02.2019 г. № 103н «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации» (зарегистрировано в Минюсте России 08.05.2019 г. № 54588). Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 12.11.2012 г. № 906н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи населению по профилю “Гастроэнтерология”» (зарегистрировано в Минюсте России 21.01.2013 г. № 2664). Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 28.12.2022 г. № 810н «Об утверждении стандарта медицинской помощи взрослым при циррозе и фиброзе печени (диагностика и лечение)». Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 10.05.2017 г. № 203н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи». Таблица 4. Основные факторы риска развития ЛПП [10] Фактор Значение фактора для развития ЛПП Возраст Определяет восприимчивость к ЛПП, вторичным по отношению к конкретным ЛС, и фенотип ЛПП (например, пожилой возраст — фактор риска ЛПП при приеме изониазида**, молодой возраст — при приеме вальпроевой кислоты** и НПВП) Женский пол Более высокий риск ЛПП с ОПН, гепатоцеллюлярного типа ЛПП Этническая принадлежность Определяет восприимчивость к ЛПП, вторичным по отношению к отдельным ЛС Избыточное регулярное употребление алкоголя Повышает риск ЛПП, связанных с отдельными ЛС (изониазид**, галотан**, парацетамол**, дулоксетин, вальпроевая кислота**, анаболические стероиды) Компоненты метаболического синдрома (НАЖБП, сахарный диабет) Повышает риск ЛПП, связанных с тамоксифеном** Хронический гепатит B и C Повышает риск ЛПП, связанных с антиретровирусной и противотуберкулезной терапией Таблица 5. Категории экспертной оценки при оценке причинно-следственных связей в диагностике ЛПП (AASLD, 2023) [2] Оценка причинности Вероятность (%) Описание Определенное без сомнений Более 95 Четкие и убедительные данные Весьма вероятное 75–95 Четкие и убедительные данные, но не до конца определенные Вероятное 50–74 Большинство данных подтверждают причинно-следственную связь Возможное 25–49 Большинство данных не предполагают причинно-следственной связи, но вероятность остается Маловероятное Менее...

Рисунок 1. Алгоритм действий при подозрении на ЛПП АГМА — антигладкомышечные антитела, АМА — антимитохондриальные антитела, МРХПГ — магнитно-резонансная холангиопанкреатография, нРИФ — непрямой метод реакции иммунофлуоресценции, ПЦР — полимеразная цепная реакция, ТТГ — тиреотропный гормон, ЭУС — эндосонография панкреатобилиарной зоны, УЗДГ — ультразвуковая допплерография, КТ — компьютерная томография. Рисунок 2. Тактика лечения гепатотоксичности, ассоциированной с применением ИКТ (практические рекомендации RUSSCO, 2024, с изменениями) ГКС — глюкокортикоиды, ИКТ — ингибиторы иммунных контрольных точек, б/х — биохимический, ХТ — противоопухолевая химиотерапия.

В случае необходимости или собственного желания пациента приема каких-либо лекарственных препаратов, в том числе фитопрепаратов и БАД, необходимо проконсультироваться с врачом. Самостоятельный прием подобного рода медикаментов и пищевых добавок может быть очень опасным. Самостоятельное изучение инструкции по применению лекарственных средств часто не оказывает помощи пациенту в этом вопросе, поскольку этот документ может содержать неполную либо непонятную для некомпетентного в медицине лица информацию. Также необходимо консультироваться с врачом при необходимости приема одновременно нескольких лекарственных препаратов, поскольку эта ситуация усиливает риск развития лекарственного поражения печени. Необходимо помнить, что потенциально смертельным вследствие развития острой печеночной недостаточности может стать прием больших доз такого широко распространенного жаропонижающего препарата, как парацетамол**. Следует незамедлительно сообщать о развитии любых симптомов, появившихся на фоне или вскоре после приема новых лекарственных средств или биодобавок. Должны особенно насторожить следующие симптомы: желтушное окрашивание склер, ощущение боли/дискомфорта в животе, тошнота/рвота, зуд кожных покровов, появление светлого кала и темный цвет мочи, лихорадка, выраженная слабость. Самолечение в случаях появления симптоматики недопустимо и может быть очень опасным.

Приложение Г1. Шкала RUCAM для количественной оценки причинно-следственной связи в случаях предполагаемого ЛПП [147] Название на русском языке: –. Оригинальное название (если есть): Шкала CIOMS/RUCAM (Councils for International Organizations of Medical Science/Roussel Uclaf Causality Assessment Method). Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): 1. Danan G, Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs--I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol. 1993;46(11):1323-30. doi: 10.1016/0895-4356(93)90101-6 2. Benichou C, Danan G, Flahault A. Causality assessment of adverse reactions to drugs--II. An original model for validation of drug causality assessment methods: case reports with positive rechallenge. J Clin Epidemiol. 1993;46(11):1331-6. doi: 10.1016/0895-4356(93)90102-7. Тип (подчеркнуть): - шкала оценки - индекс - вопросник - другое (уточнить): Назначение: используется для количественной оценки причинно-следственной связи в случаях предполагаемого ЛПП. Содержание (шаблон): учитывает клинические и биохимические данные, оценку вероятности других заболеваний печени и пробу с повторным назначением препарата. Состоит из 2 частей, заполняется та часть, которая соответствует тому или иному лабораторному типу в соответствии с показателя R. А. Обновленная шкала RUCAM для гепатоцеллюлярного повреждения Признаки гепатоцеллюлярного повреждения печени Балл 1. Временной интервал между началом приема лекарственных препаратов (ЛП) / растительных средств (РС) и началом реакции: 5–90 (повторное назначение: 1–15 дней); 90 (повторное назначение: >15 дней). Альтернативно: время начала от прекращения ЛП/РС; ≤15 дней (исключение для медленно метаболизирующихся веществ: >15 дней). +2 +1 +1 2. Изменение уровня АЛТ после прекращения приема ЛП/РС. Доля различий между пиком АЛТ и верхней границы нормы (ВГН): снижение ≥50% за 8 дней; снижение ≥50% за 30 дней; нет данных или дальнейшее использование ЛП/РС; снижение ≥50% после 30 дней; снижение 2 для женщин, >3 для мужчин); употребление алкоголя (текущее в алкогольных единицах в день: ≤2 для женщин, ≤3 для мужчин); возраст ≥55 лет; возраст 90 дней (повторное назначение: >90 дней). Альтернативно: время начала от момента прекращения ЛП/РС: ≤30 дней (исключение для медленно метаболизирующихся веществ:...