Макроглобулинемия Вальденстрема

Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ) - В клеточное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся лимфоплазмоцитарной инфильтрацией костного мозга и секрецией моноклонального IgM (PIgM) Лимфоплазмоцитарная лимфома – это В-клеточная опухоль, образованная мелкими лимфоидными клетками, лимфоидными клетками с плазмоцитарной дифференцировкой, плазматическими клетками. Иммунофенотипирование - метод, основанный на реакции антиген-антитело и используемый для определения специфических типов клеток в образцах крови, костного мозга, лимфатических узлов и других тканей. Иммунофенотипирование выполняют с помощью мультипараметрической проточной цитофлуориметрии (обычно, как минимум, 4- или 6-цветной). Ремиссия - период течения заболевания, который характеризуется значительным ослаблением или полным исчезновением симптомов заболевания, в том числе по данным выполненных лабораторных и инструментальных методов исследования. Рецидив – возврат клиники заболевания, в том числе и по данным лабораторных и инструментальных методов исследований. Синдром гипервязкости – встречается в случаях, когда уровень патологического IgM превышает 30 г/л. Проявляется повышенной утомляемостью, слабостью, сонливостью, ухудшением зрения, шумом в ушах, кровоточивостью носа и десен. Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток – трансфузия заготовленных ранее стволовых клеток самого пациента, которая выполняется после предварительной высокодозной химиотерапии.

Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ) - В клеточное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся лимфоплазмоцитарной инфильтрацией костного мозга и секрецией моноклонального IgM (PIgM). В редких случаях (менее 5%) могут встречаться лимфоплазмоцитарные лимфомы с секрецией IgA, IgG или несекретирующий вариант болезни [1].

Хотя точная этиология МВ остается неясной, считается, что наиболее часто злокачественный клон МВ возникает из B-лимфоцита постгерминального центра, который столкнулся с антигенной стимуляцией, претерпел соматическую гипермутацию и трансформировался до переключения изотипа. В литературе есть данные, определяющие роль генетической предрасположенности. В клиническом исследовании из 257 пациентов с МВ у 19% пациентов был по крайней мере один родственник первой степени родства, страдающий макроглобулинемией Вальденстрема или другим В-клеточным лимфопролиферативным заболеванием. [2, 3] Также одним из факторов риска является хроническая антигенная стимуляция, поскольку прослеживается зависимость возникновения лимфопролиферативного заболевания у пациентов с наличием в анамнезе таких аутоиммунных заболеваний как системный склероз, синдром Шегрена, аутоиммунная гемолитическая анемия (как теплового, так и холодового типа), ревматическая полимиалгия и гигантоклеточный артериит. [2, 3] Важнейшим фактором риска развития МВ является наличие в анамнезе IgM моноклональной гаммапатии неуточненного значения (IgM-MGUS). [2, 3] Соматические мутации в генах, кодирующем белок MYD88 и хемокиновый рецептор типа 4 (CXCR4), были обнаружены более чем у 90% и 30—35% пациентов с МВ соответственно, и было показано, что они играют ключевую роль в онкогенезе при этом заболевании. [2, 3]

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств и уровня убедительности рекомендаций) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Несмотря на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны. Критерии установления диагноза МВ: При установлении диагноза МВ должны присутствовать следующие критерии: выявление моноклонального IgM в крови (независимо от уровня парапротеина); инфильтрация костного мозга малыми лимфоцитами, плазмоцитоидными клетками и плазматическими клетками (диффузная, интерстициальная или нодулярная). Наличие мутации L265P в гене белка MYD88 при исследовании периферической крови, костного мозга, лимфатического узла или иного опухолевого субстрата. Следует помнить, что согласно данным исследований мутация L265P в гене белка MYD88 встречается примерно у 90 % пациентов с МВ. MYD88 отрицательные случаи также встречаются. Таким образом, отсутствие мутации L265P в гене белка MYD88 не отрицает диагноз МВ при наличии всех остальных лабораторных и клинических критериев заболевания. В случае секреции IgA и IgG заболевание диагностируется как лимфоплазмоцитарная лимфома.

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинических рекомендациях, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации может определяется не только в соответствии с инструкциями по применению, с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности, с возможной коррекцией доз и режима применения с учетом состояния пациента. Следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения. 3.1 Показания к началу лечения Стратегия лечения определяется на этапе установления диагноза. Выбор программы лечения зависит от возраста пациента, группы риска по IPSSWM\Revised IPSSWM, особенностей течения МВ, а именно - наличия цитопений, наличия экстрамедуллярного / экстранодального вовлечения, наличия / отсутствия нейропатии как симптома болезни, необходимости более быстрой редукции опухоли, сопутствующих заболеваний. Пациенты до 65 лет с высоким и промежуточным риском по IPSSWM\Revised IPSSWM представляют особую группу, которым могут быть применены комбинированнные режимы иммунохимиотерапии в сочетании с ингибиторами тирозинкиназы Брутона, а также обсуждена высокодозная консолидация с поддержкой АутоСКК в первой линии. Данный поход может применяться в рамках клинических исследований, в условиях научных центров [16]. Рекомендуется начинать терапию при быстром нарастании уровня IgM в крови или при появлении клинических симптомов [2]: - Рецидивирующая лихорадка, ночная потливость, потеря веса, слабость. - Синдром гипервязкости. - Лимфаденопатия или массивное увеличение размеров лимфоузлов (≥ 5 см). - Гепатомегалия и/или спленомегалия. - Периферическая нейропатия, связанная с МВ. - Симптомная криоглобулинемия - Анемия с уровнем Нb ≤10 г/дл. - Тромбоцитопения с уровнем тромбоцитов 100 х 10 9 /л и менее. - Гемолитическая анемия (обусловленная наличием холодовых антител). - Почечная недостаточность, связанная с МВ. - Амилоидоз, связанный с МВ. - Уровень моноклонального IgM >50 г/л, даже при отсутствии симптомов. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4). Не рекомендуется начинать специфическую терапию пациентам с...

Методов профилактики МВ в настоящее время не существует, поскольку неизвестен этиологический фактор(ы), ведущие к развитию заболевания. Диспансерное наблюдение врачом-гематологом или врачом-онкологом осуществляется в период лечения и после окончания терапии макроглобулинемии Вальденстрема. В процессе наблюдения определение соотношения белковых фракций методом электрофореза в крови и в моче и исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови и в моче методом иммунофиксации для выявления моноклонального иммуноглобулина необходимо выполнять каждые 3 месяца. Цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма), патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов, выполняется только для подтверждения ПР, а также при рецидиве/прогрессии. Рентгенографию костей скелета или компьютерную томографию костей скелета выполняется по клиническим показаниям. Компьютерную томографию органов брюшной полости или ультразвуковое исследования органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование всех групп периферических, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, органов брюшной полости (комплексное) и забрюшинного пространства, определение размеров печени, селезенки и внутрибрюшных лимфатических узлов выполняются при исходном увеличении лимфоузлов или поражении органов - для оценки эффективности лечения и по клиническим показаниям.

Специальных методов реабилитации при МВ не существует. Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий. Рекомендуется вести здоровый образ жизни, исключить избыточную инсоляцию и тепловые физиопроцедуры.

IgM – иммуноглобулин М аутоТГСК - аутотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток АЛТ - аланинаминотрансфераза АСТ - аспартатаминотрансфераза АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время ВБП – выживаемость без прогрессии ВДП – выживаемость до прогрессии ВДХТ – высокодозная химиотерапия ВИЧ – вирус иммунодефицита человека ГСК – гемопоэтические клетки ИФТ – иммунофенотипирование методом проточной цитофлуориметрии КТ – компьютерная томография ЛДГ – лактатдегидрогеназа МВ - Макроглобулинемия Вальденстрема НСV – вирус гепатита С НХЛ – нехождкинские лимфомы ОВ – общая выживаемость ОХЧО – очень хороший частичный ответ ПЗ – прогрессия заболевания ПО – полный ответ Ст – стабилизация заболевания УЗИ – ультразвуковое исследование ЧО – частичный ответ ЭКГ – электрокардиография Эхо-КГ – эхокардиография

МВ составляет 2% от всех гемобластозов и 60% от всех IgM секретирующих лимфом. Средний возраст на момент установления диагноза — 71 год. Скорректированный по возрасту уровень заболеваемости составляет 0,42 на 100 000 населения в год, с возрастом заболеваемость возрастает и после 75 лет составляет уже 3,2 на 100 000 населения в год. Соотношение мужчин и женщин 3,2:1. [1]

Существуют следующие формы течения заболевания: Моноклональная гаммапатия неуточненного значения (PIgM-MGUS) — состояние, которое как правило предшествует болезни, развитие симптоматической формы наблюдается с частотой 2% в год. Терапия не требуется Бессимптомная или тлеющая МВ, не требует специфической терапии. Симптоматическая МВ — подлежит специфической терапии. Палитра клинических проявлений при симптоматической МВ довольна разнообразна и обусловлена двумя факторами: специфической инфильтрацией костного мозга (КМ) и в ряде случаев других органов. наличием PIgM. У пациентов могут быть неспецифические В-симптомы, такие как лихорадка, потеря веса, утомляемость, обильный ночной пот. Вовлечение КМ обычно вызывает анемию, которая усугубляется секрецией гепсидина лимфоплазмоцитарными клетками, нередки тромбоцитопения, лейкоцитоз с лимфоцитозом, иногда лейкопения. Примерно у 30% пациентов в дебюте заболевания бывает лимфаденопатия, спленомегалия, гепатомегалия, реже — вовлечение плевры, брюшины, почек, кожи, специфическое поражение центральной нервной системы (ЦНС) — так называемый синдром Бинга-Нила [4]. PIgM может вызывать различные состояния. Прежде всего — синдром повышенной вязкости, который возникает при значениях PIgM более 40 г/л. Это осложнение встречается у 10—15% пациентов. Для него характерны геморрагические осложнения — кровоточивость носа и десен, головные боли, головокружения, сердечно-сосудистые нарушения, шум в ушах, нечеткость, а иногда и потеря зрения вследствие кровоизлияний или тромбозов сосудов сетчатки. Повышение вязкости крови, затрагивающее микроциркуляцию, в том числе в ЦНС, может привести к неотложным состояниям [5]. У 10% пациентов PIgM может иметь свойства криоглобулина. Криоглобулинемия типов I и II может клинически проявляться кожными изменениями, такими как пурпура, язвы и ливедо, особенно на нижних конечностях. Наличие криоглобулинемии может усугублять проявления повышенной вязкости. У 5% пациентов может быть непосредственное отложение PIgM в коже, кишечнике, почках. У 10—15% больных развивается AL-амилоидоз. Он является редким и тяжелым осложнением при МВ. Наиболее часто поражаются почки, сердце, печень и периферические нервы С иммунной активностью PIgM могут быть связаны тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, холодовой гемолиз. У некоторых пациентов можно наблюдать синдром Шницлера, представляющий собой...

Пациентам с подозрением на MВ, а также всем пациентам с верифицированной MВ при каждом приеме рекомендуется сбор анамнеза и жалоб для оценки состояния пациента, а также для установления факторов, которые могут оказать влияние на определение лечебной тактики пациента [2, 3]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Комментарии: жалобы носят неспецифический характер, обусловлены лимфоплазмоцитарной инфильтрацией органов и тканей и циркуляцией макроглобулина, приводящего к гипервязкости, криоглобулинемии, холодовой гемолитической анемии, АИГА, иммунной тромбоцитопении, амилоидозу: Головные боли, нечеткость или утрата зрения, эпизоды нарушения сознания Поражение кожи и слизистых – кровоточивость, крапивница, папулы, дерматит Прогрессирующее снижение чувствительности, покалывание, жжение, болезненность в стопах и кистях. Неустойчивая походка, снижение мышечной силы Синдром Рейно, акроцианоз, язвы на ногах Диарея, боли в животе Может определяться бессимптомное увеличение лимфоузлов любой локализации. Необходим сбор анамнеза (в т. ч. семейного).

Пациентам с подозрением на МВ или выявленной МВ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях, и при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется выполнение визуального осмотра терапевтического, пальпации терапевтической и аускультации терапевтической для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента по органам и системам [2, 3]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Комментарии: при осмотре пациента - измерение роста и массы тела, выполнение термометрии общей; оценку состояния кожных покровов, костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии; наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы. - определение наличия В-симптомов. - определение статуса по ECOG (0-4)

Пациентам с МВ перед проведением первой линии противоопухолевой терапии рекомендуется выполнить определение соотношения белковых фракций методом электрофореза в крови и в моче и исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови и в моче методом иммунофиксации для выявления моноклонального иммуноглобулина [2, 3]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Комментарии: выявление моноклонального иммуноглобулина М независимо от его величины является одним из основных диагностических критериев МВ. Кроме того, необходимо определение уровня нормальных Ig сыворотки крови [2, 3]. Пациентам с МВ перед проведением первой линии противоопухолевой терапии рекомендуется выполнить молекулярно-генетическое исследование точечной мутации p.L265P в гене MYD88 методом ПЦР в лимфоплазмоцитарных клетках. [10]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4). Комментарии: эта мутация встречается у 90% пациентов с МВ и значительно реже при других ЛПЗ, поэтому, в совокупности с другими лабораторными и клиническими признаками МВ, она является диагностически значимой. Однако, отсутствие данной мутации не исключает диагноза МВ, при наличии иных клинических и лабораторных признаков заболевания. Мутация L265P может обнаруживаться в любом опухолевом субстрат; чаще исследуется костный мозг, реже – кровь, лимфоузел, экстранодальный субстрат. Пациентам с МВ перед проведением противоопухолевой терапии рекомендуется выполнить общий (клинический) анализ крови с исследованием уровня общего гемоглобина крови, уровня эритроцитов в крови, уровня тромбоцитов в крови, уровня лейкоцитов в крови, дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарной формулы), исследование уровня ретикулоцитов в крови для уточнения состояния пациента, активности заболевания и возможности проведения противоопухолевого лечения [2, 3]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5) Пациентам с МВ перед проведением противоопухолевой терапии рекомендуется выполнить анализ крови биохимический общетерапевтический, включающий обязательное определение активности лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы в крови, определение уровня мочевой кислоты, мочевины, креатинина, общего белка, альбумина, общего билирубина, свободного билирубина, связанного билирубина в крови, исследование...

Пациентам с МВ при диагностике и/ или перед проведением противоопухолевой терапии рекомендуется выполнить рентгенографию костей скелета или компьютерную томографию костей скелета для уточнения возможного специфического поражения. [11, 12, 13, 14]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Пациентам с МВ при диагностике и/ или перед проведением противоопухолевой терапии рекомендуется выполнить компьютерную томографию органов грудной полости или прицельную рентгенографию органов грудной клетки для выявления изменений легочной ткани и органов средостения [11, 12, 13, 14]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Пациентам с МВ при диагностике и/ или перед проведением противоопухолевой терапии рекомендуется выполнение компьютерной томографии органов брюшной полости или ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного), ультразвукового исследования всех групп периферических, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, органов брюшной полости и забрюшинного пространства, определение размеров печени, селезенки и внутрибрюшных лимфатических узлов для оценки состояния органов брюшной полости и уточнения возможного специфического поражения. [11, 12, 13, 14]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Комментарий : пациентам с МВ перед началом терапии возможно выполнить позитронную эмиссионную томографию, совмещенную с компьютерной томографией с туморотропными РФП с контрастированием, как метода позволяющего достоверно оценить распространенность специфического поражения, оценить дополнительные риски, конкретизировать показания для начала лечения и в ряде случаев выбрать оптимальную программу терапии.

Пациентам с МВ перед проведением при диагностике и/ или противоопухолевой терапии рекомендуется выполнить получение цитологического препарата костного мозга путем пункции, цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) для обнаружения лимфоплазмоцитарной инфильтрации [11, 12, 13, 14]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Пациентам с МВ при диагностике и/ или перед проведением противоопухолевой терапии рекомендуется выполнить получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия), патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов и/или иммунофенотипирование гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге (ИФТ), клеток аспирата костного мозга [11, 12, 13, 14]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Комментарии: Клетки опухолевого субстрата при МВ экспресссируют PIgM как на своей поверхности (sIgM), так и внутри цитоплазмы (cIgM). Экспрессия sIgM существенно превалирует. Имеет место выраженная экспрессия таких В-клеточных антигенов: CD 19, CD 20, CD 22, CD 79а. Клетки слабо-положительны на наличие CD 10 (может отсутствовать), CD 21, CD 25, CD 38, CDс. Экспрессия CD 5, СD23 не характерна, хотя может встречаться и не является фактором, исключающим МВ. Пациентам с МВ при подозрении на амилоидоз с поражением кожи, желудочно-кишечного тракта, почек, костного мозга, печени рекомендуется выполнить – патолого-анатомическое исследование биопсийного материала (биоптатов) этих органов с использованием окраски Конго-красный [6]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4). Пациентам с МВ при подозрении на амилоидоз сердца рекомендуется выполнить – исследования уровня N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови и ЭХО-КГ для исключения амилоидоза сердца и определения сердечной функции [15]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2). Пациентам с МВ с подозрением на наличие синдрома гипервязкости рекомендуется выполнить прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный для диагностики осложнений синдрома гипервязкости [5]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4). Комментарий: при подозрении на наличие синдрома...

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 08.08.2024) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается: в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти; в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями; на основе настоящих клинических рекомендаций; с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-гематологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичном гематологическом/онкологическом кабинете, первичном гематологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера. При выявлении у пациента МВ или подозрении на него врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет, первичное гематологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи. Врач-гематолог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность и стадию заболевания. В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. При выявлении МВ или подозрении на него в ходе оказания скорой медицинской помощи пациента переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов...

7.1 Факторы прогноза. К основным факторам неблагоприятного прогноза при установлении диагноза МВ относятся: возраст старше 65 лет, уровень Нb ≤11,5 г/дл, уровень тромбоцитов ≤100х10 9 /л, β-2 микроглобулин сыворотки крови >3 мг/л, концентрация моноклонального IgM >70 г/л. Эти признаки болезни и возраст пациентов включены в международную прогностическую систему - International prognostic scoring system for Waldenstrom’s makroglobulinemia (IPSSWM). (Приложение Г2). Использование этой системы позволяет прогнозировать продолжительность жизни пациентов и ответ на терапию, но не являются определяющими при выборе тактика лечения. Пятилетняя выживаемость пациентов МВ в зависимости от количества неблагоприятных признаков составляет от 87 до 36% [50]. В 2020 году международная рабочая группа по изучению МВ представила Revised IPSSWM, см. приложение Г3. Согласно Revised IPSSWM пациенты разделяются на 5 прогностических групп по совокупности баллов при наличии таких критериев как возраст пациента – менее 65 лет, 65-75 лет, более 75 лет, β – 2 микроглобулин более 4 мг\л, ЛДГ – более 250 Е\л, альбумин менее 35 г\л. Пятилетняя общая выживаемость пациентов в зависимости от прогностической группы составила 36%, 47%; 78%; 86%; 95%. [51] Десятилетняя общая выживаемость пациентов в зависимости от прогностической группы составила 9%; 19%; 37%; 59%; 84%. [51] 7.2 Оценка эффективности лечения. Оценка эффективности лечения МB проводится согласно международным критериям, предложенным на 6 международном рабочем совещании по МВ, по изменению уровня моноклонального IgM в сыворотке крови и моче, динамике размеров лимфоузлов и пораженных органов. При ПР необходимо выполнение стернальной пункции и трепанобиопсии подвздошной кости. Полный ответ (ПО) : нормальный уровень IgM, отсутствие моноклонального белка в сыворотке крови и моче по данным иммунофиксации; отсутствие инфильтрации костного мозга по данным гистологического исследования, отсутствие лимфоаденопатии и органомегалии (если определялись исходно) по данным КТ, отсутствие симптомов МВ. Для подтверждения ПР необходимо повторное исследование М-градиента методом иммунофиксации. Очень хороший частичный ответ (ОХЧО) : снижение уровня моноклонального IgM сыворотки крови на 90% и более и уменьшение размеров лимфоаденопатии/органомегалии (если определялись исходно), по данным физикального обследования или КТ. Отсутствие новых симптомов...

№ п/п Критерии оценки качества Оценка выполнения 1 Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый (при установлении диагноза, в случае, если не выполнено в амбулаторных условиях) Да/Нет 2 Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический, с определением активности лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы в крови, уровня мочевой кислоты, мочевины, креатинина, общего белка, альбумина, общего билирубина, свободного билирубина, связанного билирубина, калия, общего и ионизированного кальция (при установлении диагноза, в случае, если не выполнено в амбулаторных условиях) Да/Нет 3 Выполнена коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) с определением следующих параметров: определение протромбинового (тромбопластинового) времени (АЧТВ) в крови или в плазме, определение тромбинового времени в крови, определение уровня фибриногена в крови (при установлении диагноза, в случае, если не выполнено в амбулаторных условиях) Да/Нет 4 Выполнено исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови и моче методом иммунофиксации (при установлении диагноза, после завершения терапии, при подозрении на рецидив заболевания, в случае, если не выполнено в амбулаторных условиях) Да/Нет 5 Выполнено цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов или иммунофенотипирование гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге (при установлении диагноза, после завершения терапии, при подозрении на рецидив заболевания в случае, если не выполнено в амбулаторных условиях) 6 Выполнена компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства или ультразвуковое исследование (периферических, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов) (при установлении диагноза, при подозрении на рецидив заболевания, в случае, если не выполнено в амбулаторных условиях) Да/Нет 7 Выполнено ультразвуковое исследование (периферических, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов) (при установлении диагноза, в случае, если не выполнено в амбулаторных условиях) Да/Нет 8 Проведено противоопухолевое лечение (при показаниях) Да/Нет

Паровичникова Елена Николаевна – д.м.н., генеральный директор ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, председатель ассоциации содействия развитию гематологии и трансплантации костного мозга «Национальное гематологическое общество», главный внештатный специалист гематолог Минздрава России. Поддубная Ирина Владимировна – академик РАН, заслуженный деятель образования РФ, д.м.н., профессор, зав. кафедрой онкологии и паллиативной медицины, проректор по лечебной работе и международному сотрудничеству ГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, председатель Российского общества онкогематологов. Менделеева Лариса Павловна – доктор медицинских наук, заместитель генерального директора ФГБУ ГНЦ МЗ РФ по научной работе и инновациям, член Национального гематологического общества, член Российского профессионального общества онкогематологов Звонков Евгений Евгеньевич – д.м.н., руководитель отдела лимфопролиферативных заболеваний, заведующий отделением гематологии и химиотерапии лимфом с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член Ассоциации содействия развитию гематологии и трансплантации костного мозга «Национальное гематологическое общество». Грачёв Александр Евгеньевич – к.м.н. врач – гематолог отделения химиотерапии гематологических заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. Аль Ради Любовь Саттаровна – к.м.н. С.Н.С. отделения диагностики и лечения гематологических заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России Вотякова Ольга Михайловна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ФГБУ РОНЦ МЗ РФ, член Российского профессионального общества онкогематологов Стадник Елена Александровна – к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России, старший научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России, член Российского общества онкогематологов. Фалалеева Наталья Александровна – д.м.н., зав. отделением противоопухолевого лекарственного лечения МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, член Ассоциации онкологов России и Российской Ассоциации терапевтических радиационных онкологов. Стефанов Дмитрий Николаевич – научный сотрудник, зав. научно-организационным отделом, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член Российского общества онкогематологов Мякова Наталья Валерьевна – д.м.н.,...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи-гематологи Врачи-онкологи Врачи-детские гематологи-онкологи Студенты медицинских ВУЗов Методология сбора доказательств Методы, использованные для сбора / селекции доказательств: Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором >0.3, поиск в электронных базах данных. Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств: Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет. Методы, использованные для анализа доказательств: Обзоры опубликованных мета-анализов; Систематические обзоры с таблицами доказательств. Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов...

Приложение А3.1. Режимы лекарственного лечения МВ Монотерапия #ритуксимабом ** [31,36] #Ритуксимаб** – 375 мг/м 2 в/в кап, 1 р/нед в течение 4 недель. Курс повторяют через 12 недель RBD [38] #Ритуксимаб** – 375 мг/м 2 в/в, день 1 #Бортезомиб** – 1,3 мг/м 2 п/к, дни 1, 4, 8, 11 #Дексаметазон** – 40 мг в/в, дни 1, 4, 8, 11 Лечение возобновляется на 22-й день. Проводится 4-6 курсов RB [34] #Ритуксимаб** – 375 мг/м 2 в/в, день 0 #Бендамустин** – 90 мг /м 2 в\в в дни 1 и 2 Лечение возобновляется на 28-й день, проводится 4-6 курсов. RBВd [44, 46] #Бортезомиб** – 1,3 мг/м 2 п/к, дни 1, 4, 8, 11 #Бендамустин** – 90 мг /м 2 в\в в дни 1 и 2 #Дексаметазон** – 20 мг в/в или внутрь в дни 1, 4, 8, 11 #Ритуксимаб** – 375 мг/м 2 в/в, день 1 Лечение возобновляется на 18- 21 й день (перерыв между курсами 7-10 дней), проводится 4-6 курсов. R-EPOCH + ибрутиниб** / R-BAC + ибрутиниб** (ротирующие курсы) [44, 45] R-EPOCH + ибрутиниб** - #Ритуксимаб** – 375 мг/м 2 в/в, день – 0 - #Винкристин** 0.4 мг/м 2 /сут в/в дни 1-4 (непрерывная 96 часовая инфузия) - #Циклофосфамид** 750 мг/м 2 /сут в/в, в 5-й день - #Преднизолон** 60 мг/м 2 /сут в/в в дни 1-5 - Ибрутиниб** 420 мг\сут внутрь ежедневно с 0 по 14 дни На 22 – й день начинается курс R-BAC + ибрутиниб** - #Ритуксимаб** – 375 мг/м 2 в/в, день – 0 - #Бендамустин** – 90 мг /м 2 в\в в дни 1 и 2 - #Цитарабин** 500 мг /м 2 в\в в дни 1, 2, 3 - Ибрутиниб** 420 мг\сут внутрь ежедневно с 0 по 14 дни На 29 –й день снова начинается курс R-EPOCH + #ибрутиниб**, после которого на 22 –й день проводится R-BAC + #ибрутиниб**. R-EPOCH + ибрутиниб** + #венетоклакс**/R-BAC + ибрутиниб**+ #венетоклакс** (ротирующие курсы) [44, 47] R-EPOCH + ибрутиниб**+ #венетоклакс** - #Ритуксимаб** – 375 мг/м 2 в/в, день – 0 - #Винкристин** 0.4 мг/м 2 /сут в/в дни 1-4 (непрерывная 96 часовая инфузия) - #Циклофосфамид** 750 мг/м 2 /сут в/в, в 5-й день - #Преднизолон** 60 мг/м 2 /сут в/в в дни 1-5 - Ибрутиниб** 420 мг\сут внутрь ежедневно с 0 по 14 дни - #Венетоклакс** 400 мг\сут внутрь ежедневно с 0 по 14 дни На 22 – й день начинается курс R-BAC + ибрутиниб** + #венетоклакс** - #Ритуксимаб** – 375 мг/м 2 в/в, день – 0 - #Бендамустин** – 90 мг /м 2 в\в в дни 1 и 2 - #Цитарабин** 500 мг /м 2 в\в в дни 1, 2, 3 - Ибрутиниб** 420 мг\сут внутрь ежедневно с 0 по 14 дни - #Венетоклакс** 400 мг\сут внутрь ежедневно с 0 по 14 дни На 29 –й день снова начинается курс R-EPOCH +...

Алгоритм ведения пациента с впервые выявленной МВ: Терапевтический алгоритм. Алгоритм ведения пациента с рецидивами МВ.

Макроглобулинемия Вальденстрема (или болезнь Вальденстрема) – это вялотекущее, медленно развивающееся заболевание опухолевой природы, являющееся одной из разновидностей лимфом. На сегодняшний момент это заболевание рассматривается как неизлечимое, но современные инновационные лечебные методики, включающие новые лекарственные препараты и трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, позволяют достигать глубоких противоопухолевых ответов, контролировать заболевание и обеспечивать длительную выживаемость с сохранением качества жизни. Клинические симптомы макроглобулинемии Вальденстрема разнообразны, возникают неожиданно и могут восприниматься пациентами как проявление каких-либо сопутствующих хронических заболеваний. При появлении выраженной слабости, бледности кожных покровов, повышенной кровоточивости, нарушении зрения, неврологической симптоматики необходимо обратиться к врачу и пройти диагностическое обследование. Обследование включает в себя специальные методики исследования крови и мочи, исследование костного мозга, УЗИ и рентгенологическое исследование. Результаты обследования помогут определить характер заболевания, уточнить тактику терапии и сроки начала специфического лечения. В некоторых случаях при минимальных проявлениях заболевания от начала специфической терапии возможно временно воздержаться. Но при этом пациент должен находиться под наблюдением гематолога по месту жительства и проходить контрольное обследование каждые 3-6 месяцев. При проведении лечения (независимо от метода, избранного лечащим врачом), а также после завершения необходимого объема терапии пациент регулярно должен сдавать анализы крови для оценки эффективности и продолжительности лечения.

Приложение Г1. Шкала оценки общего состояния пациента ECOG Клиническая оценка общего состояния пациента с МВ проводится по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) Оригинальное название: The ECOG Scale of Performance Status Источник: Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group // Am. J. Clin. Oncol. 1982. Vol. 5, № 6. P. 649–65 Тип: шкала оценки Назначение: клиническая оценка общего состояния пациента Содержание и интерпретация: Статус (баллы) Описание общего состояния пациента 0 Пациент полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания 1 Пациент неспособен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу) 2 Пациент лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50% времени проводит активно – в вертикальном положении. 3 Пациент способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50% времени бодрствования 4 Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели 5 Смерть Приложение Г2. Международная прогностическая шкала Оригинальное название: International prognostic scoring system for Waldenstrom’s makroglobulinemia (IPSSWM) Источник: Morel P, Duhamel A, Gobbi P et al. International prognostic scoring system for Waldenström macroglobulinemia. Blood 2009; 113(18):4163—4170. [50] Тип: шкала оценки Назначение: оценка факторов неблагоприятного прогноза при установлении диагноза МВ Содержание и интерпретация: Приложение Г3. Обновленная международная прогностическая шкала. Оригинальное название: Revised International prognostic scoring system for Waldenstrom’s makroglobulinemia (Revised IPSSWM) Источник: Kastritis E, Morel P, Duhamel A, DimopoulosMA. et al. A revised international prognostic score system for Waldenstrom"s macroglobulinemia. Leukemia. 2019 Nov;33(11):2654-2661. doi: 10.1038/s41375-019-0431-y. Epub 2019 May 22. [51] Тип: шкала оценки Назначение: оценка факторов неблагоприятного прогноза при установлении диагноза МВ Содержание и интерпретация: