Хронический миелоидный лейкоз

Анализ мутаций гена BCR::ABL1 - определение точечных мутаций гена BCR::ABL1 Гематологическая токсичность - снижение уровня гемоглобина, нейтропения и тромбоцитопения, связанная с терапией ИТК. Гематологический ответ, цитогенетический ответ, молекулярный ответ - виды ответов на терапию, характеризующие объем опухолевого клона и определяемые соответственно на основании результатов клинического анализа крови, цитогенетического и молекулярно-генетического исследований. Группа риска - характеристика, оцениваемая только на момент диагностики заболевания, до начала терапии на основании прогностически значимых характеристик у пациентов с хронической фазой (ХФ) ХМЛ. Дополнительные хромосомные аберрации - дополнительные аномалии кариотипа в Ph+ клетках, выявляемые при стандартном цитогенетическом исследовании. Другие хромосомные аберрации - аномалии кариотипа в Ph- клетках, выявляемые при стандартном цитогенетическом исследовании. Ингибитор тирозинкиназ - препарат, обладающий возможностью ингибировать ферментативную активность тирозинкиназы BCR::ABL1 Исследование методом FISH - исследование клеток методом флуоресцентной гибридизации in situ с использованием меченных флуорофорами ДНК-зондов. Международная шкала (International Scale, IS) - стандартизованная, с учетом фактора конверсии, шкала представления количественного уровня экспрессии гена BCR::ABL1 Молекулярно-генетическое исследование уровня BCR::ABL1 - измерение экспрессии химерного гена BCR::ABL1 методом количественной ПЦР в режиме реального времени. Непереносимость терапии - наличие нежелательных явлений терапии, которые делают невозможным ее проведение в рекомендованном режиме. Неудача терапии - ответ на терапию ИТК, недостаточный для предотвращения риска прогрессирования заболевания и смерти пациента – показание для смены лечения на другой ИТК или проведение алло-ТКМ. Оптимальный ответ - ответ на терапию, при котором продолжение лечения данным ИТК максимально снижает риск прогрессирования ХМЛ и смерти пациента. Предупреждение - ответ на терапию ИТК, указывающий на необходимость тщательного мониторинга ответа, рассмотрение вопроса о смене ИТК или готовность к смене лечения в случае появления признаков неудачи терапии. Приверженность к терапии - соблюдение пациентом рекомендаций врача по обследованию и лечению. Стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ) - исследование количества и структуры хромосом в клетках костного мозга после G-окрашивания Фаза хронического миелолейкоза - характеристика, определяющая стадию ХМЛ и прогноз; оценивается в дебюте заболевания, при его прогрессировании или изменении лечения.

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) - это клональное опухолевое миелопролиферативное новообразование, обусловленное злокачественным перерождением стволовых гемопоэтических клеток и характеризующееся усилением пролиферации гранулоцитарного ростка без потери способности к дифференцировке, гиперплазией миелоидной ткани, миелоидной метаплазией кроветворных органов, ассоциированное с хромосомной аномалией- транслокацией t(9;22)(q34;q11), в результате которой образуется химерный ген BCR::ABL1. Ранее данный химерный ген имел обозначение BCR-ABL1, однако в 2021 году комитет по номенклатуре генов HUGO (HGNC) опубликовал свои рекомендации по обозначению слитных генов, включая химерные, в котором указал на необходимость разделять две части слитного гена новым способом - двойным двоеточием [103].

Этиология заболевания не установлена. Обсуждается роль различных факторов - ионизирующего излучения, инфекций, токсинов, однако четкой взаимосвязи между ними и возникновением ХМЛ не выявлено. Патогенетически ХМЛ представляет собой клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических стволовых клетках. Возникновение транслокации t(9;22)(q34;q11) – так называемой «филадельфийской хромосомы» (Ph‑хромосомы) – и соответственно химерного гена BCR::ABL1 лежат в основе патогенеза заболевания. Продукт гена BCR::ABL1 представляет собой тирозинкиназу с аномально повышенной активностью, регулирующую сигналы, ответственные за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз [1]. В зависимости от локализации точки разрыва могут выявляться более 10 разных вариантов химерного транскрипта BCR::ABL1 с различной молекулярной массой. Наиболее распространенными являются химерные транскрипты образующиеся при слиянии 13-го или 14-го экзонов гена BCR со 2-м экзоном гена ABL1 . В первом случае образуется химерный транскрипт e13a2 (ранее известный как b2a2), во втором e14a2 (b3a2). Суммарно на варианты e13a2 и e14a2 приходится более 98% случаев ХМЛ. Оба они приводят к образованию химерного белка с молекулярной массой 210 кДа, обозначаемого как p210. Остальные варианты транскриптов BCR::ABL1 у пациентов с ХМЛ носят название атипичные. Среди них чаще других выявляются варианты, образующиеся при слиянии 1-го экзона BCR со 2-м экзоном гена ABL1 (e1a2), ведущий к образованию белка с молекулярной массой 190 кДа (p190) или 19-го экзона BCR cо 2-м экзоном ABL1 (e19a2, p230). Аномальная тирозинкиназная активность химерного белка BCR::ABL1 определяет не только повышенную частоту деления клеток, но и их преимущества для роста, независимого от сигналов, блокирование апоптоза как механизма клеточного самоуничтожения, в результате чего опухолевое кроветворение получает преимущество перед нормальным и постепенно вытесняет его По мере нарастания объема опухолевой массы проявляется клиническая симптоматика, связанная с гиперплазией миелоидной ткани; в дальнейшем по мере развития генетической нестабильности появляются новые субклоны, развивается прогрессирование заболевания до фазы бластной трансформации – БК ХМЛ.

C92.1 - хронический миелоидный лейкоз [CML], BCR::ABL1 -положительный Филадельфийская хромосома (Ph) положительная t(9;22)(q34;q11) с бластным кризом.

По фазам заболевания В течении ХМЛ выделяют 3 фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания. Заболевание может быть диагностировано на любом этапе. Хроническая фаза (ХФ) является начальной стадией ХМЛ и диагностируется у большинства (до 94 %) впервые выявленных пациентов [1, 4]. Диагноз ХФ устанавливают при отсутствии признаков ФА и БК. Фаза акселерации (ФА) определяется у 3–5 % первичных пациентов с ХМЛ и является более продвинутым по сравнению с ХФ этапом развития патологического процесса при ХМЛ. ФА может также развиться при прогрессировании заболевания. Бластный криз (БК) является наиболее агрессивной стадией ХМЛ. Дебют болезни с БК является неблагоприятным прогностическим признаком и наблюдается у 1–2 % пациентов с ХМЛ. Медиана продолжительности жизни при БК ХМЛ составляет 6–12 месяцев [1, 4]. Оценка фазы выполняется в дебюте заболевания, при прогрессировании заболевания и при изменении терапии. Дифференциально-диагностические критерии фаз ХМЛ приведены в табл. 1. Таблица 1. Фазы ХМЛ по классификации ELN. Фаза ХМЛ Классификация ELN Хроническая Отсутствие признаков ФА или БК Акселерации** 15–29 % бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге; сумма бластов и промиелоцитов ≥30 % (при этом бластов 1,5680, но ≤2,2185 Высокий >1,2 >2,218 *Автоматический подсчет доступен на сайтах: http://bloodref.com/myeloid/cml/sokal-hasford и http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/elts_score/index_eng.html

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии с шкалами оценки УДД и УУР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны. Диагноз ХМЛ может быть окончательно установлен только при выявлении специфической для данного заболевания генетической аномалии: транслокации t(9;22)(q34;q11) методом СЦИ и/или химерного гена BCR::ABL1 методами ПЦР или FISH.

Общие принципы лечения Цель современной терапии ХМЛ – максимальное подавление Ph‑положительного опухолевого клона, предупреждение развития резистентности и обеспечение длительной выживаемости при хорошем качестве жизни. Основным средством терапии и стандартом лечения в настоящее время является применение ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL (ИТК). Данные препараты обладают способностью таргетного (целенаправленного) воздействия на BCR::ABL1-положительные опухолевые клетки и должны назначаться всем пациентам после подтверждения диагноза ХМЛ. Механизм действия ИТК обусловлен блокадой АТФ‑связывающего кармана молекулы BCR::ABL1, что лишает белок BCR::ABL1 тирозинкиназной активности, дающей опухолевым клеткам пролиферативное преимущество. Соблюдение принципа непрерывного и постоянного воздействия на опухолевый клон является основой эффективности лечения. Перерывы в приеме ИТК могут способствовать снижению эффективности терапии. Регулярный контроль результатов терапии с помощью молекулярно-генетических методов, своевременная оценка ответа на лечение и переключение на следующую линию ИТК в случае резистентности к проводимой терапии являются ключевыми факторами, влияющим на отдаленные результаты выживаемости при ХМЛ. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) рассматривается для пациентов ХМЛ ХФ с неудачей терапии 2-х и более линий ИТК, в продвинутых фазах ХМЛ (ФА и БК), при наличии мутации T315I в гене BCR::ABL1 и неэффективности понатиниба или асциминиба, а также при непереносимости всех доступных ИТК. Терапия ИТК показана всем пациентам ХМЛ. Режим приема ежедневно, длительно, постоянно. Начальная доза их не зависит от пола, массы тела, роста, расы пациента. Прием препаратов можно начинать при любом числе лейкоцитов. Возможность отмены ИТК у пациентов со стабильным глубоким МО описана в разделе 6. При постоянном воздействии ИТК происходят редукция опухолевого клона и восстановление нормального гемопоэза, снижается риск прогрессирования заболевания, увеличивается длительная выживаемость пациентов. Достижение большого молекулярного ответа (БМО) является основным целевым результатом терапии и прогностически благоприятным фактором длительной выживаемости без прогрессирования при условии постоянной терапии. Критерии определения гематологического цитогенетического, молекулярного ответов при терапии ИТК у всех пациентов с ХМЛ представлены в...

аллоТГСК - трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток АЧН - абсолютное число нейтрофилов БК - бластный криз БМО- большой молекулярный ответ ВГН - верхняя граница нормы ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ГлМО - глубокий молекулярный ответ Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (L03AA Колониестимулирующие факторы) ГСК - гемопоэтические стволовые клетки ДХА - дополнительные хромосомные аберрации ИТК - ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL ИТК1 - ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL первого поколения ИТК2 – ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL второго поколения ИФ-α - интерферон-альфа (интерферона альфа-2b** ) КСФ - колониестимулирующий фактор КТ - компьютерная томография ЛАГ - легочная артериальная гипертензия ЛПНП - липопротеины низкой плотности ЛВПН - липопротеины высокой плотности МО - молекулярный ответ мРНК - матричная РНК НГН - нижняя граница нормы ОТ‑ПЦР - полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией ПГО - полный гематологический ответ ПЦО - полный цитогенетический ответ ПЦР - полимеразная цепная реакция ПЦР-РВ - ПЦР в режиме реального времени РБЛ - ремиссия без лечения СЦИ - стандартное цитогенетическое исследование ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ТКМ - трансплантация костного мозга УЗИ - ультразвуковое исследование УУР - уровень убедительности рекомендаций УДД - уровень достоверности доказательств ФА - фаза акселерации ХГЧ - хорионический гонадотропин человека ХМЛ - хронический миелоидный лейкоз ХФ - хроническая фаза ЦО - цитогенетический ответ ЭКГ - электрокардиография/электрокардиограмма Ara-C - цитарабин** BCR::ABL1 - химерный ген, результат транслокации между 9 и 22 хромосомами BCR::ABL1 - белок с повышенной тирозинкиназной активностью, продукт гена BCR::ABL1 EBMT - Европейское общество по трансплантации костного мозга (European Group for Blood and Marrow Transplantation) ELN - Европейская организация по лечению лейкозов (European Leukemia Net) ESMO -Европейское общество медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology) FISH - флуоресцентная гибридизация in situ (Fluorescence in situ hybridization) HLA - человеческие лейкоцитарные антигены, главный комплекс гистосовместимости (Human Leukocyte Antigens) IS - лабораторный стандарт определения процентного соотношения уровня экспрессии исследуемого гена BCR::ABL1 и контрольного гена, иначе именуемый как «международная шкала» (International Scale)...

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) - редкое заболевание. По данным популяционного исследования в 6 регионах Российской Федерации, нормированная на стандартную популяцию ВОЗ заболеваемость составляет 0,7 на 100 000 взрослого населения [2]. Медиана возраста у взрослых пациентов составляет 50 лет (от 18 до 82), пик заболеваемости приходится на возраст 50–59 лет, однако значительной является доля молодых пациентов в возрасте до 40 лет - до 33%. Заболевание может быть выявлено в любом возрасте. В 2016 г. в Российском регистре больных хроническим миелолейкозом содержалась информация о 7609 пациентах с ХМЛ, при этом заболевание было диагностировано в хронической фазе у 6560 (93,8%) пациентов, в фазе акселерации у 380 (5,5%) больных и в фазе бластного криза - в 47 (0,7%) случаев [3]. ХМЛ у пациентов младше 18 лет (далее - детей) является чрезвычайно редкой патологией, с годовой заболеваемостью в среднем 1:1 000 000 детей в год, то есть в десять раз ниже, чем во взрослой популяции. Согласно имеющимся данным медиана возраста составляет 13,2 года (1-18 лет) [114, 115, 116].

Клиническая картина при ХМЛ в большинстве случаев может характеризоваться бессимптомным течением; начальный период болезни у большинства пациентов может протекать в течение ряда лет. Нередко признаки заболевания на момент установления диагноза представлены только изменениями в общем анализе крови (самыми частыми из которых являются лейкоцитоз, миелоцитарный сдвиг, базофильно-эозинофильная ассоциация) и спленомегалией, которые могут обнаруживаться при проведении профилактического осмотра или обращении к врачу по поводу другой патологии [4].

Рекомендуется всем пациентам с подозрением или с установленным ХМЛ проводить сбор анамнеза жизни и жалоб для верификации диагноза [10, 129] Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарий: при сборе жалоб и анамнеза необходимо оценить: Синдром опухолевой интоксикации (слабость, снижение аппетита, потеря массы тела, потливость, субфебрильная температура). Синдром опухолевой пролиферации (боль и чувство тяжести в подреберьях при гепато- и спленомегалии). Анемический синдром (общая слабость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых, тахикардия). Тромботические осложнения при гипертромбоцитозе. Геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией или гипертромбоцитозом. Неврологическую симптоматику, в особенности при дебюте болезни с ФА или БК. Сопутствующие заболевания. Сопутствующую терапию. Наличие сиблингов (для оценки возможностей по выполнению аллоТГСК). Общее состояние пациента должно оцениваться по шкале оценки – ВОЗ/ECOG (см. приложения Г1 данных рекомендаций). Клиническая симптоматика при ХМЛ не является специфической, появление указанных синдромов наиболее характерно для продвинутых фаз заболевания (ФА и БК). У большинства пациентов в ХФ жалобы и клиническая симптоматика отсутствуют либо являются неспецифическими, и признаки заболевания на момент установления диагноза могут быть представлены лишь изменениями в клиническом анализе крови (лейкоцитоз, миелоцитарный сдвиг, базофильно-эозинофильная ассоциация) при проведении профилактического осмотра или обращении к врачу по поводу другой патологии. С учетом того, что лекарственная терапия при ХМЛ назначается на длительный срок, при ее выборе учитывается спектр сопутствующей патологии, а также возможность межлекарственных взаимодействий.

Рекомендуется всем пациентам с подозрением на ХМЛ или установленным диагнозом ХМЛ для верификации диагноза при физикальном обследовании проводить [10, 129, 130]: Осмотр кожи и видимых слизистых оболочек. Пальпацию периферических лимфоузлов. Определение размеров печени и селезенки (перкуторно и пальпаторно, в сантиметрах из‑под края реберной дуги). Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Рекомендуется всем пациентам при установлении диагноза ХМЛ проводить общий (клинический) анализ крови (развернутый) с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарной формулы) и исследованием уровня тромбоцитов в крови для верификации диагноза [10, 11, 129, 130]. Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5). Рекомендуется всем пациентам при установлении диагноза ХМЛ проводить биохимический общетерапевтический анализ крови: исследование уровня общего билирубина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня мочевой кислоты в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, электролиты (исследование уровня калия в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня общего кальция в крови, исследование уровня неорганического фосфора в крови, исследование уровня общего магния в сыворотке крови), определение активности амилазы в крови, определение активности липазы в сыворотке крови, исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня липопротеинов в крови и исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, при анемическом синдроме дополнительно: исследование обмена железа, фолиевая кислота, В12 для оценки функции органов и систем на момент установления диагноза и дальнейшего контроля возможной токсичности терапии ИТК [10, 129, 130]. Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5). Рекомендуется всем пациентам при установлении диагноза ХМЛ проводить цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) для определения стадии заболевания [1, 10, 11, 128, 129]. Уровень убедительности рекомендаций- C (уровень достоверности доказательств - 5). Рекомендуется всем пациентам при установлении диагноза ХМЛ, проводить цитогенетическое исследование (кариотип) клеток костного мозга для подтверждения наличия транслокации t(9;22)(q34;q11) (Ph‑хромосомы). [1, 10, 11, 101, 129, 130]. Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарий . Желательно полное кариотипирование...

Рекомендуется проводить всем пациентам при подозрении на ХМЛ ультразвуковое исследование (УЗИ) селезенки с целью определения ее размеров для оценки объёма опухолевой массы и стадирования процесса [10, 129, 130]. Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Рекомендуются для всех пациентов прием (осмотр, консультация) врачей-специалистов по показаниям, которые обусловлены наличием сопутствующей патологии (врача-кардиолога, врача-эндокринолога, врача-акушера-гинеколога и др.), при назначении ИТК для оптимального выбора препарата [10, 129, 130]. Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарий : особое внимание следует уделить оценке кардиоваскулярных рисков.

Рекомендуется проведение реабилитации пациентам при возникновении осложнений в процессе терапии ХМЛ в рамках соответствующих нозологий [10]. Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии : специальных методов реабилитации при ХМЛ не существует. Реабилитация пациентов с ХМЛ должна носить комплексный характер, охватывая медицинские и социально-психологические аспекты адаптации пациента к нормальной жизни. Объем медицинской реабилитации разрабатывается индивидуально для каждого пациента врачом по медицинской реабилитации при участии врача-гематолога и зависит от течения и проявлений заболевания и проведенных вмешательств (ТГСК, осложнения после ПХТ при БК ХМЛ, нарушения функций органов и систем при проведении терапии ИТК). Кроме того, программа реабилитации должна учитывать социальные и психологические проблемы пациента и требует кроме медицинской помощи обязательного участия социальных работников и психологов. Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий. Рекомендуется санаторно-курортное лечение в санаториях общего профиля пациентам с оптимальным уровнем ответа на терапию ХМЛ [10] . Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии : Традиционные представления о наличии противопоказаний к любому виду физиотерапевтического и санаторно-курортного лечения пациентов с ХМЛ в эпоху до внедрения ИТК в настоящее время подвергаются пересмотру. Общепринятых рекомендаций в настоящее время не существует, однако, при наличии у пациентов глубоких уровней ответа (ПЦО, БМО) следует допустить лечение таких пациентов в местных санаториях с использованием физиотерапевтических методов локального воздействия. Возможными провоцирующими факторами ухудшения течения заболевания могут быть ультрафиолетовое облучение (инсоляция), методы электромагнитного воздействия. Дополнительными противопоказаниями могут являться проявления побочных эффектов терапии ИТК.

В связи с невозможностью в настоящее время выделить этиологические факторы заболевания разработка конкретных рекомендаций по первичной профилактике ХМЛ в настоящее время невозможна. После выявления заболевания наиболее важными факторами сохранения жизни и здоровья пациентов являются как можно более быстрое начало терапии ИТК и строгая приверженность пациента к выполнению рекомендаций по лечению и мониторингу ответа на терапию [10,11]. Современное медикаментозное лечение пациентов с ХМЛ является высокоэффективным у подавляющего большинства пациентов. Имеющиеся рекомендации по контролю нежелательных явлений ИТК и возможность альтернативного выбора препаратов позволяет практически полностью сохранить физическое состояние и повседневный уровень активности. Рекомендуется всем пациентам с ХМЛ профилактика фоновых предопухолевых заболеваний и состояний, приверженность здоровому образу жизни, исключение хронических интоксикаций, ограничение контакта с вредными производственными факторами, участие в мероприятиях диспансеризации [10, 11]. Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5). Рекомендуется всем пациентам с ХМЛ диспансерное наблюдение для оценки эффективности терапии, контроля побочных действий и лекарственной токсичности [10, 11]. Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии : Диспансерное наблюдение проводится врачом-гематологом, врачом-детским онкологом-гематологом, а при его отсутствии врачом-онкологом, врачом-детским онкологом, врачом-педиатром или врачом-терапевтом. Динамическое наблюдение необходимо проводить не реже 1 раза в триместр на протяжении первого года терапии и не реже 1 раза в полугодие в последующем периоде терапии.

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 N 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается: в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти; в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями; на основе клинических рекомендаций; с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. При выявлении у больного ХМЛ или подозрении на него врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют больного на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет. Врач-гематолог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая фазу заболевания и группу риска. В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь больным с гематологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. При выявлении ХМЛ или подозрении на него в ходе оказания скорой медицинской помощи больного переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь больным с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения. Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-гематологами в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь больным ХМЛ, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает в себя профилактику, диагностику, лечение гематологических заболеваний, требующих использования...

Тактика ведения пациента при развитии нежелательных явлений терапии ИТК (взрослая популяция) Антилейкемический эффект является безусловным приоритетом терапии ХМЛ. Однако для сохранения принципа максимального и постоянного воздействия на опухолевый клон важно свести к минимуму нежелательные эффекты терапии, учитывая необходимость длительного приема препаратов [10,11]. Большинство нежелательных эффектов терапии ИТК являются хорошо контролируемыми, низкой степени токсичности. Отдаленные результаты применения иматиниба** в течение более 15 лет не выявили дополнительных или жизнеугрожающих явлений токсичности. Применение ИТК2 имеет меньший срок наблюдения, данные о новых нежелательных явлениях продолжают накапливаться и в настоящее время. Токсичность терапии на фоне применения ИТК можно разделить на гематологическую и негематологическую. Степень выраженности нежелательных явлений оценивают в соответствии с критериями токсичности CTCAE ver 5.0 [79]. Некоторые виды токсичности ИТК представлены в приложении Г2. Гематологическая токсичность К гематологической токсичности относится снижение уровня гемоглобина, нейтропения и тромбоцитопения. Анемия 1-3 степени во всех фазах ХМЛ не является показанием к прерыванию терапии ИТК. Показано дополнительное обследование пациента для исключения других причин анемии, с учетом клинической ситуации. При клинически значимых проявлениях анемического синдрома показаны заместительные трансфузии эритроцитарной массы (взвеси). Целесообразность назначения препаратов эритропоэтина (B03XA Другие антианемические препараты) является спорной. При нейтропении и тромбоцитопении 1–2 степени в любой фазе ХМЛ снижения дозы ИТК и перерывов в лечении не требуется. В ХФ ХМЛ при 3-4 степени нейтропении и/или тромбоцитопении показана временная отмена ИТК с контролем клинического анализа крови один раз в неделю [10, 11]. После восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня более 1,0 х 10 9 /л, тромбоцитов более 50 х 10 9 /л возобновить терапию ИТК ) [10, 11]. если перерыв в лечении составит менее 2 недель, лечение возобновляется в прежней дозе, при перерыве более 2 недель – в сниженной на один уровень дозе (см. табл. 4 и табл. 5 – дозы ИТК); если доза ИТК ранее была снижена, при стабильных показателях гемограммы через 1 месяц целесообразно возвращение к стандартной дозировке; при длительных нейтропениях возможно кратковременное...

№ Критерии качества Оценка выполнения 1. Выполнено цитогенетическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга или исследование костного мозга методом FISH для выявления химерного гена BCR-ABL и/или качественное или количественное определение химерного транскрипта BCR-ABL р210 (или p190) в крови, методом ПЦР (при установлении диагноза) да/нет 2. Проведена терапия лекарственными препаратами группы ИТК да/нет 3. Выполнено цитогенетическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга и/или количественное определение химерного транскрипта BCR-ABL р210 (или p190) в крови, методом ПЦР не реже чем 1 раз в 3 месяца после начала терапии ИТК да/нет

Аль-Ради Любовь Саттаровна , к.м.н., с.н.с. отдела диагностики и лечения гематологических заболеваний ФБГУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество". Виноградова Ольга Юрьевна , д.м.н., проф. кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии ГБОУВПО «Российский научно-исследовательский медицинский университет» им. Н.И. Пирогова МЗ России, зав. Московским городским гематологическим центром ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина, г.н.с. ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева» Минздрава России, член Российского профессионального общества онкогематологов, ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество". Кузьмина Лариса Анатольевна , к.м.н., зав. научно-клиническим отделением высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, эксперт РАН, член ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество". Ломаиа Елза Галактионовна , к.м.н., в.н.с. НИЛ онкогематологии Института гематологии ФГБУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова», член ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество" (Санкт‑Петербург, Россия). Мартынкевич Ирина Степановна , д.б.н., руководитель лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», член ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество". Морозова Елена Владиславовна, к.м.н., руководитель отдела онкологии, гематологии и трансплантологии для подростков и взрослых НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им.Р.М.Горбачевой, доцент кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ПСПбГМУ им.И.П.Павлова, член European Leukemia Net (ELN) (Санкт‑Петербург, Россия). Обухова Татьяна Никифоровна , к.м.н., врач – лабораторный генетик, заведующий лабораторией кариологии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и...

Целевая аудитория клинических рекомендаций: специалисты, имеющие высшее медицинское образование по следующим специальностям: Врачи-гематологи Врачи-онкологи. Врачи-детские онкологи-гематологи Врачи-детские онкологи Врачи-педиатры Врачи-терапевты Врачи – акушеры-гинекологи. Врачи общей практики. Врачи – клинические фармакологи. Студенты медицинских вузов, ординаторы и аспиранты. В данных клинических рекомендациях все сведения ранжированы по уровню достоверности (доказательности) в зависимости от количества и качества исследований по данной проблеме. Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных; анализ современных научных разработок по проблеме рака пищевода в РФ и за рубежом; обобщение практического опыта российских и зарубежных специалистов. Для оценки уровня УУР и УДД по каждому тезису-рекомендации выполнен отдельный систематический обзор доказательств эффективности и/или безопасности медицинского вмешательства, включающий следующие этапы: Определение критериев поиска и отбора публикаций о клинических исследованиях (КИ) эффективности и/или безопасности медицинского вмешательства, описанного в тезисе-рекомендации. Систематический поиск и отбор публикаций о КИ в соответствии с определенными ранее критериями. Определение УДД и УУР на основании результатов систематического поиска и отбора публикаций о КИ. Методы, использованные для качества и силы доказательств: Консенсус экспертов Оценка УДД и УУР проводится на основании единых шкал, представленных в (табл. П1–3). Таблица П1. Шкала оценки уровней УДД для методов диагностики (диагностических вмешательств)/ УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование...

Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов: Приказ Минздрава России от 10 мая 2017 г. N 203 н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи». Приказ Минздрава России от 15 ноября 2012 г. N 930н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «гематология». Актуальные инструкции к лекарственным препаратам, упоминаемым в данных клинических рекомендациях, можно найти на сайте http://grls.rosminzdrav.ru.

Глубокоуважаемый …! У Вас выявлено заболевание – хронический миелолейкоз. При развитии ХМЛ возникает клон лейкозных клеток, который вытесняет клетки нормального кроветворения в костном мозге. Лейкозные клетки содержат маркер этого заболевания – филадельфийскую хромосому (Ph+) и/или транскрипт BCR::ABL1 . Данные маркеры выявляются при цитогенетическом исследовании костного мозга или молекулярно-генетическом исследовании периферической крови. ХМЛ нередко выявляется при случайном анализе крови, и клинические симптомы заболевания на момент его диагностики могут отсутствовать. Однако в случае отсутствия специфического лечения неизбежно происходит постепенная прогрессия заболевания. Для лечения пациентов с ХМЛ применяют современную целенаправленную терапию – препараты ингибиторы тирозинкиназ (ИТК), что позволяет добиться значительного уменьшения числа лейкозных клеток и определяет благоприятный долговременный прогноз заболевания. В настоящее время в Российской Федерации доступны ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL 1 и 2 поколения. Выбор препарата для Вашего лечения терапии осуществляется с учетом фазы заболевания, сопутствующей патологии и побочных эффектов каждого ИТК, в соответствии с современными рекомендациями по терапии ХМЛ. В большинстве случаев ХМЛ выявляется в хронической фазе (ХФ), и лечение проводится амбулаторно. Однако при наличии показаний может осуществляться госпитализация. Основной принцип терапии ХМЛ – индукция ответа на лечение и подавление клона лейкемических Ph+ клеток с целью снижения риска прогрессии заболевания. Результаты только общего анализа крови после достижения полной гематологической ремиссии не являются достаточно информативными для оценки ответа на терапию. Основными методами оценки объема лейкозного клона и параметрами, характеризующими эффективность терапии при ХМЛ, являются цитогенетические и молекулярно-генетические методы исследования Ключевым при ХМЛ является своевременное переключение на более эффективные препараты при неудаче терапии первой линии и своевременное решение вопроса о выполнении аллогенной трансплантации кроветворных клеток костного мозга. Для того чтобы определить показания к продолжению лечения или к смене терапии, ответ на лечение при ХМЛ определяют, как оптимальный, неудача или предупреждение. На каждом сроке наблюдения существуют свои критерии для этих определений. Оптимальным ответом на лечение при ХМЛ...

Приложение Г1. Шкала оценки тяжести состояния пациента по версии ВОЗ/ECOG Название на русском языке: Шкала оценки тяжести состояния пациента по версии ВОЗ/ECOG. Оригинальное название: The Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization Performance Status (ECOG/WHO PS). Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): https://ecogacrin.org/resources/ecog-performance-status; Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649–55 [98]. Тип: шкала оценки. Назначение: описать уровень функционирования пациента с точки зрения его способности заботиться о себе, повседневной активности и физических способностей (ходьба, работа и т.д.). Содержание (шаблон): Балл Описание 0 Пациент полностью активен, способен выполнять все действия, как и до заболевания 1 Пациент неспособен выполнять тяжелую работу, но может выполнять легкую или сидячую (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу) 2 Пациент лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50 % времени бодрствования проводит активно – в вертикальном положении 3 Пациент способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50 % времени бодрствования 4 Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели 5 Смерть Ключ (интерпретация): приведен в самой шкале. Приложение Г2. Критерии токсичности NCI CTCAE Название на русском языке: Критерии токсичности Национального института рака Оригинальное название (если есть): National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm Тип: шкала оценки Назначение: Критерии токсичности NCI CTCAE v5.0 помогают определить степень токсичности нежелательного явления, с целью определения тактики ведения. В таблице Г2.1 представлены критерии гематологической и негематологической токсичности, которая может наблюдаться при терапии ИТК. Оценочный инструмент, содержание, ключ (интерпретация): см. табл. Г2.1 Таблица Г2.1. Критерии токсичности NCI CTCAE v5.0 (избранное)/ Нежела-тельное явление Степени токсичности ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ Гемо-глобин НГН* – 100 г/л 100 – 80 г/л Менее 80 г/л Жизнеугро-жающие осложнения, необходима...