Ph-негативные миелопролиферативные новообразования

Миелофиброз – это морфологический термин, который характеризует фиброз стромы костного мозга с вытеснением элементов гемопоэза, встречается при метастатическом и лимфомном поражениях костного мозга, острых лейкозах, миелодиспластических синдромах, МДС/МПН, хроническом миелолейкозе BCR-ABL1+, волосатоклеточном лейкозе. Среди неопухолевой патологии миелофиброз в костном мозге может встречаться при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях, на поздних этапах некроза костного мозга различной этиологии вследствие фиброгистиоцитарной пролиферации с замещением фиброзной тканью некротизированного костного мозга, или выявляется при повторной трепанобиопсии из этого же участка подвздошной кости.

Первичный миелофиброз (ПМФ), истинная полицитемия (ИП) и эссенциальная тромбоцитемии (ЭТ) – группа гетерогенных заболеваний системы кроветворения, известных под общим названием «Ph – негативные миелопролиферативные новообразования» (МПН) [1-5]. МПН представляют собой клональные заболевания, возникающие на уровне стволовой кроветворной клетки, характеризуются пролиферацией одной или более клеточной линии миелопоэза в костном мозге с признаками сохранной терминальной дифференцировки, сопровождаются изменением показателей периферической крови [1–6]. Истинная полицитемия (ИП) — клональное МПН, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения (панмиелоз), увеличением количества эритроцитов и повышением концентрации гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоцитозом в крови (панцитоз), независимостью эритропоэза от нормальных механизмов цитокиновой регуляции. Почти все больные являются носителями мутации V617F в гене JAK2 или другой функционально сходной мутации. Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) — клональное МПН с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов, характеризуется повышенным числом крупных и гигантских мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в крови (>450×10 9 /л), высоким риском тромбозов и/или кровотечений. Первичный миелофиброз (ПМФ) - морфологический термин, который характеризует фиброз стромы костного мозга с вытеснением элементов гемопоэза. Выделяют миелофиброз первичный (ПМФ) и возникший в результате прогрессирования/трансформации ИП или ЭТ. Первичный миелофиброз возникает de novo, характеризуется клональной пролиферацией стволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепатоспленомегалией вследствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом (состояние, которое характеризуется лейкоцитозом, сдвигом лейкоцитарной формулы до бластных клеток, появлением в крови эритробластов), прогрессированием с исходом в острый миелоидный лейкоз, невысокой выживаемостью. Вторичный миелофиброз возникает при прогрессировании/трансформации ИП или ЭТ. Миелопролиферативное новообразование неклассифицированное (МПНн). Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения 5 издания (ВОЗ) 2024 г. [6], данный диагноз следует использовать при наличии клинических, лабораторных и гистологических (по трепанобиоптату костного мозга) признаков МПН, не соответствующих какой-либо определенной нозологической форме классических Ph-негативных МПН. Чаще всего эту категорию используют на ранних стадиях заболевания (манифестация) при расхождении между клиническими, лабораторными и морфологическими данными; на стадии фиброза стромы костного мозга/остеосклероза при исключении миелодиспластических синдромов или заболевания из группы МДС/МПН с фиброзом стромы; в фазе акселерации (10-19%) бластных клеток в костном мозге или крови; бластном кризе (БК) установленного ранее МПН; в случаях сочетания МПН с воспалительными, метаболическими или опухолевыми заболеваниями, маскирующими основные признаки той или иной нозологической формы. МПНн не диагностируется при малом для диагностики объеме трепанобиоптата костного мозга, отсутствии предоставленных врачами анамнестических, клинических, лабораторных данных, проведении предшествующей терапии цитостатическими...

Этиология МПН до сих пор не установлена. Ведущей гипотезой является многоэтапность возникновения заболевания, при которой предрасположенность к нему реализуется под воздействием внешних факторов, повреждающих геном нормальной клетки и приводящих к возникновению клона с накоплением дальнейших генетических событий, что сопровождается клональной эволюцией [5, 6]. Мутации в гене JAK2 возникают на уровне гемопоэтических стволовых клеток (клетки-предшественники) [7]. Мутация в 14 экзоне гена JAK2 ( JAK2 V617F) выявляется более чем у 90% пациентов с ИП и у 60% с ЭТ или МФ [8, 9]. Мутации в 12 экзоне гена JAK2 были описаны у 2–3% пациентов с ИП, причем ведущим морфологическим признаком является пролиферация эритроидного ростка [10]. Мутации в гене, кодирующем рецептор тромбопоэтина ( MPL W515L/K), наблюдаются примерно у 5–8% всех пациентов с МФ и у 1–4% с ЭТ [11]. Мутации в 9 экзоне гена CALR наблюдаются примерно у 20–35% всех пациентов с ЭТ и МФ, что составляет 60–80% случаев JAK2/MPL -негативных ЭТ и МФ [11-13]. Наиболее частыми вариантами мутаций в гене CALR являются делеции 52 пар оснований (тип 1) и вставки 5 пар оснований (тип 2). Отмечено, что мутации в гене CALR 1-го типа чаще встречаются у пациентов с ПМФ, а мутации в гене CALR 2-го типа преимущественно связаны с ЭТ [14]. Мутации в генах, которые участвуют в передаче сигнала ( CBL и LNK/SH2B3 ), модификации хроматина ( TET2, EZH2, IDH1/2, ASXL1 и DNM3TA ), сплайсинге РНК ( SF3B1, SRSF2 и U2AF1 ) и супрессии опухолей (ген TP53 ) также могут быть выявлены у пациентов с МПН [15]. Тройной негативный вариант, предполагающий отсутствие мутаций в генах JAK2, CALR, MPL , встречается примерно у 10% пациентов с ПМФ и является прогностически неблагоприятным [15]. У больных ПМФ с мутациями в гене CALR показатели общей выживаемости (ОВ) лучше, в сравнении с пациентами, у которых определяются мутации JAK2 V617F или MPL W515L/K. Медиана выживаемости была значительно выше у пациентов с мутацией типа 1, чем с типом 2 [14]. Медиана ОВ составила 18 лет у пациентов с мутациями в гене CALR, 9 лет - с мутацией JAK2 V617F или мутацией MPL W515L/K, 3 года – у больных с тройным негативным статусом [17]. В многофакторном анализе, с поправкой на возраст, мутации в гене CALR сохранили свою значимость по сравнению с мутацией JAK2 V617F (р = 0,019) или тройным негативным статусом (р <0,001). Десятилетняя кумулятивная частота прогрессирования с развитием БК также была ниже (9%) у пациентов с мутациями в гене CALR по сравнению с 19% у больных с мутацией JAK2 V617F, 17% - с мутацией MPL W515L/K и 34% - с тройным негативным заболеванием [17]. У больных ПМФ с мутациями в гене MPL отмечается низкий уровень гемоглобина при постановке диагноза и высокий риск развития трансфузионной зависимости [18]. Мутации в генах ASXL1, EZH2, SRSF2, TP53, IDH1, IDH2, U2AF1 считаются мутациями высокого молекулярного риска, связаны с худшей ОВ и выживаемостью без БК [19]. Мутации в генах ASXL1, EZH2, SRSF2, U2AF1, RAS определяют прогноз в отношении ОВ, тогда как мутации в генах ASXL1, SRSF2, TET2, TP53, IDH1/2 являются предикторами риска БК у пациентов с ПМФ [18]. Медиана ОВ у пациентов с хотя бы одной мутацией в прогностически значимых генах ( ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1, IDH2 ) по сравнению с больными, у которых мутации не определяются ни в одном из этих генов, составила 81 против 148 месяцев (р <0,0001) [20]. Однако изолированные мутации в...

D45 Полицитемия истинная D47.1 Хроническая миелопролиферативная болезнь D47.3 Эссенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия D47.4 Остеомиелофиброз D75.1 Вторичная полицитемия

В соответствии с классификацией ВОЗ 5 изд. 2024 г. группа МПН объединяет восемь нозологически очерченных форм заболеваний: 1) хронический миелоидный лейкоз BCR::ABL1+; 2) хронический нейтрофильный лейкоз; 3) истинная полицитемия; 4) эссенциальная тромбоцитемия; 5) первичный миелофиброз (префиброзная стадия и фиброзная стадия); 6) хронический эозинофильный лейкоз; 7) ювенильный миеломоноцитарный лейкоз; 8) МПН неклассифицированное [6].

Критерии установления диагноза/состояния: на основании: 1) анамнестических данных, 2) физикального обследования, 3) лабораторных исследований, 4) инструментального обследования и др. Рекомендуется при обследовании пациентов с подозрением на ИП использовать критерии диагностики ВОЗ 5 изд. 2024 г. для повышения точности диагностики [6]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Большие критерии: · уровень гемоглобина более 165 г/л у мужчин и 160 г/л у женщин, или гематокрит более 49% у мужчин и более 48% у женщин, или увеличение массы циркулирующих эритроцитов более 25% от расчетных значений; · гиперклеточный костный мозг за счет расширения трех ростков миелопоэза, включающего расширение эритроидного ростка, гранулоцитарного ростка, пролиферацию мегакариоцитов, представленных плеоморфными и зрелыми формами; · мутация гена JAK2 в экзоне 14 (JAK2 V617F) или в экзоне 12 Малый критерий: · уровень эритропоэтина крови (ЭПО) ниже референсных значений. Диагноз ИП устанавливается при наличии трех больших критериев или первых двух больших и малого критериев. Рекомендуется при обследовании пациентов с подозрением на ЭТ использовать критерии диагностики ВОЗ 2022 г. для повышения точности диагностики [6]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Большие критерии: · уровень тромбоцитов более 450×10 9 /л; · пролиферация мегакариоцитарного ростка с увеличением количества крупных и гигантских мегакариоцитов с гиперлобулярными ядрами; отсутствие значительного расширения или омоложения нейтрофильного гранулопоэза; очень редко – незначительное увеличение степени ретикулинового фиброза; · несоответствие критериям ВОЗ для BCR::ABL1-позитивного хронического миелолейкоза, истинной полицитемии, первичного миелофиброза или иных миелоидных неоплазий; · наличие мутации JAK2V617F, CALR или MPL. Малый критерий: · при отсутствии мутации JAK2, CALR или MPL, наличие клонального маркера или отсутствие доказательств для реактивного тромбоцитоза. Диагноз является достоверным при наличии всех четырех больших критериев или первых трех больших и малого критериев. Рекомендуется при обследовании пациентов с подозрением на ПМФ использовать критерии диагностики ВОЗ 2024 г. для повышения точности диагностики [6]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)...

3.1 Лечение истинной полицитемии Цели терапии ИП: предотвращение и лечение тромботических осложнений; контроль симптомов опухолевой интоксикации (снижение массы тела, потливость, лихорадка); сведение к минимуму рисков бластной трансформации и в пост-ИП МФ; предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций. Рекомендуется проведение кровопусканий (флеботомий) для поддержания гематокрита в пределах 40-45% для всех пациентов с ИП с целью снижения риска сердечно–сосудистых осложнений [40, 45]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарии: кровопускание проводят в стерильных условиях, в процедурном кабинете. Противопоказания: шок, коллапс и другие состояния, сопровождающиеся падением АД, анемия, истощение и резко выраженный склероз мозговых сосудов, тромботические и геморрагические события в анамнезе, пожилой возраст. Объем гемоэксфузии зависит от общего состояния больного и в среднем составляет 250–500 мл с последующим восполнением объема циркулирующей крови 0,9% раствором натрия хлорида** либо с предварительной внутривенной капельной инфузией объема жидкости, превышающего планируемый объем кровопускания. Для уменьшения риска и лечения тромбозов на фоне гемоэксфузии возможно внутривенное введение 5000 ЕД гепарина натрия**, в том числе добавление его в инфузию восполняющей жидкости. Кровопускания проводятся через день, пациентам с сопутствующей сердечно-сосудистой и легочной патологией — 2 раза в неделю (либо уменьшают объем крови, удаляемой во время процедуры). Основной целью лечения является поддержание гематокрита в пределах 40–45%. При принятии решения о сеансах кровопусканий концентрацию гемоглобина не учитывают [46]. Альтернативой кровопусканиям является проведение аппаратного эритроцитафереза. Рекомендуется для всех пациентов с ИП прием #ацетилсалициловой кислоты** (75-300 мг/сут) с целью профилактики тромботических осложнений [36, 41, 71]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2) Комментарии: терапия низкими дозами # ацетилсалициловой кислоты** эффективна для купирования вазомоторных симптомов, связанных с ИП. Вазомоторные симптомы включают головные боли, головокружение, транзиторные неврологические нарушения, появление скотомы, шум в ушах, атипичный дискомфорт в груди, парестезии и эритромелалгию. Эти симптомы обусловлены аномальными...

Миелопролиферативное заболевание Истинная полицитемия Эссенциальная тромбоцитемия Первичный миелофиброз JAK2V617F MPL CALR

АДФ - аденозиндифосфат Алло-ТГСК – трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток АЛТ - аланинаминотрансфераза АСТ - аспартатаминотрансфераза Ауто-ТГСК – аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время БК – бластный криз ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения ДИ – доверительный интервал ИФН — интерфероны (АТХ L03AB) ИП – истинная полицитемия ЛДГ – лактатдегидрогеназа МДС – миелодиспластический синдром МПН – миелопролиферативное новообразование МРТ – магнитно-резонансная томография МФ – миелофиброз МНО – международное нормализованное отношение НМГ — низкомолекулярный гепарин (АТХ B01AB Группа гепарина) НМК – нарушение мозгового кровообращения НПВП — нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (АТХ M01A) ОВ – общая выживаемость ОМЛ – острый миелоидный лейкоз ОР – отношение рисков ПМФ – первичный миелофиброз Пост-ИП МФ – постполицитемический миелофиброз Пост-ЭТ МФ – посттромбоцитемический миелофиброз ПЦР – полимеразная цепная реакция ПЭГ — полиэтиленгликоль СОЭ – скорость оседания эритроцитов СЭ – спленэктомия УДД - уровень достоверности доказательств УЗИ – ультразвуковое исследование УУР - уровень убедительности рекомендаций ХМЛ – хронический миелоидный лейкоз ЭКГ – электрокардиограмма ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопии ЭТ – эссенциальная тромбоцитемия Эхо-КГ – эхокардиография CALR – кальретикулин DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) – Международная динамическая прогностическая шкала ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group - Восточная объединенная группа онкологов ELN (European Leukemia Net) – Европейская организация по изучению и лечению лейкозов FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) — флюоресцентная гибридизация in situ IPSET-thrombosis (The International Prognostic Score for ET) – Международная прогностическая шкала риска развития тромбоза при эссенциальной тромбоцитемии IPSS (International Prognostic Scoring System) – Международная прогностическая шкала IWG-MRT (The international working group for myeloproliferative neoplasms research and treatment) - Международная рабочая группа по изучению и лечению миелопролиферативных заболеваний MIPSS (Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System) — Международная мутационная прогностическая шкала MF – степень...

В ряде исследований сообщается о росте заболеваемости МПН за последнее десятилетие, которое связывают не только с постоянным совершенствованием критериев диагностики и классификации этих заболеваний. Однако многие исследования выполнены с учетом данных, полученных до 2008 г., и основаны на более ранних подходах к диагностике МПН [28, 29]. Общая стандартизованная заболеваемость основными Ph-негативными МПН в Швеции была равна 4,45 (4,34 – 4,56), ИП – 1,48 (1,42 -1,54), ЭТ 1,6 (1,53- 1,66), ПМФ 0,52 (0,48 – 0,56); в Австралии 2,3 (2,25- 2,35), ИП 0,90 (0,87 – 0,94), ЭТ 0,95 (0,92 – 0,98), ПМФ 0,45 (0,42 – 0,47); в Канаде 2,72 (2,63 – 2,78), ИП 0,44 (0,41 – 0,47), ЭТ 1,16 (1,11 – 1,21), ПМФ 0,8 (0,76 – 0,84); в Беларуси 1,96 (1,86–2,07), ИП — 0,93 (0,86–1,01), ЭТ — 0,63 (0,57–0,70), ПМФ — 0,40 (0,36–0,45) на 100 000 населения [29-33]. Грубые показатели заболеваемости в Санкт-Петербурге при ИП составили 0,83 (0,50 – 1,15), ЭТ 1,00 (0,60 – 2,10), ПМФ 1,01 (0,65 – 1,35) [33]. Представленные различия в заболеваемости вероятнее всего связаны с недостатками первичной диагностики и отсутствием единой системы учета, а не различной распространенностью заболеваний

Клиническая картина истинной полицитемии Для ИП характерно наличие двух основных синдромов – плеторического и миелопролиферативного. Плеторический синдром (от «плетора» – полнокровие) характеризуется увеличением массы циркулирующих эритроцитов, что приводит к появлению жалоб на головокружение, головные боли, ухудшение зрения, кожный зуд, приступы стенокардии. При осмотре кожа и видимые слизистые оболочки с красно-синюшным оттенком. Положительный симптом Купермана - изменён цвет мягкого нёба при сохранении обычной окраски твердого нёба. Сосудистые осложнения – артериальные и венозные тромбозы любой локализации. Микрососудистые осложнения – «мушки перед глазами», транзиторная ишемическая атака, эритромелалгия (приступы покраснения пальцев рук и ног, которые сопровождаются болью и жжением. Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией трех ростков кроветворения. Проявляется кожным зудом, потливостью, слабостью, повышенной температурой тела, болей в костях. Повышенный распад гранулоцитов сопровождается нарушением обмена уратов, что проявляется мочекислым диатезом, образованием камней в почках, подагрой, подагрической полиартралгией. Спленомегалия (реже – гепатомегалия) может быть обусловлена увеличением секвестрирующей функции селезенки. Характерен панцитоз в крови [37]. Клиническая картина эссенциальной тромбоцитемии У больных ЭТ могут наблюдаться общего характера: утомляемость, снижение концентрации внимания. Микроциркуляторные осложнения проявляются болезненными покраснениями в области пальцев рук и ног, отеком и жжением (эритромелалгия). Нарушения микроциркуляции головного мозга (транзиторные ишемические атаки) представляют собой периодические преходящие нарушения зрения, речи (дизартрия) или походки, головную боль, нарушение ясности сознания, головокружения или мигрень. Тромбоэмболия – наиболее распространенное и опасное осложнение при ЭТ, выражающееся в тромбозах венозной и артериальной систем, в частности, крупных сосудов брюшной полости (воротной вены и ее ветвей, селезеночной и брыжеечных вен), вен нижних конечностей, коронарных артерий, артерий головного мозга. Геморрагические осложнения – кровотечения. Во время беременности отмечается повышенная частота спонтанных невынашиваний беременности, плацентарных инфарктов с последующим нарушением роста и гибелью плода [1, 2, 3, 35-37]. Клиническая картина первичного миелофиброза Фазы ПМФ В...

Рекомендуется проводить сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови всем пациентам с подозрением и предварительным диагнозом Ph-негативное МПН в момент первичного обращения с целью уточнения таких характеристик как национальность, семейный анамнез, тромбозы в анамнезе, курение, сопутствующие заболевания с целью определения необходимости проведения дополнительных диагностических мероприятий [4, 5, 37, 71, 100]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется заполнять опросник МПН10 (Приложение Г) при первичном обращении, а затем еженедельно после установления диагноза всем пациентам с диагнозом Ph-негативное МПН с целью контроля конституциональных симптомов [133-135]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: Мониторинг симптомов и качества жизни у больных МПН следует проводить с использованием стандартизованных опросников [133]. Опросник МПН10 является одним из наиболее простых и удобных в клинической практике инструментов для оценки специфических симптомов у больных МПН и мониторинга течения заболевания [133-135]. Опросник МПН10 позволяет оценить степень тяжести 10 симптомов, чаще всего встречающихся у этой категории пациентов: слабости, быстрого наполнения желудка во время еды, неприятных ощущений (дискомфорта) в животе, вялости (снижения активности), проблем с концентрацией внимания, ночной потливости, кожного зуда, болей в костях, повышения температуры тела и непреднамеренного снижения массы тела. Симптомы оцениваются пациентом по 10-балльной шкале: 0 — нет симптома, 10 — максимальная степень тяжести симптома, которую можно себе представить (Приложение Г1). Максимальный уровень слабости оценивается за прошедшие 24 часа; максимальный уровень быстрого наполнения желудка во время еды, неприятных ощущений (дискомфорта) в животе, вялости (снижения активности), проблем с концентрацией внимания, ночной потливости, кожного зуда, болей в костях, повышения температуры тела — за прошедшую неделю; максимальный уровень непреднамеренного снижения массы тела — за последние 6 мес. Обработка данных по опроснику МПН10 предполагает наряду с анализом информации о степени тяжести каждого из 10 симптомов по 10-балльной шкале расчет общего результата оценки симптомов в виде среднего балла их выраженности. Диапазон значений общего результата оценки...

Рекомендуется проведение визуального осмотра терапевтического, пальпации терапевтической, аускультации терапевтической при каждом обращении всем пациентам с подозрением, предварительным диагнозом, установленным диагнозом Ph-негативное МПН с целью выявления конкретного патологического процесса, вызвавшего нарушение нормальной жизнедеятельности [4, 37, 71, 100]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: физикальное обследование включает оценку окраски кожи, видимых слизистых оболочек, осмотр кожи нижних конечностей (пигментация, трофические расстройства, отеки, геморрагии), пальпацию печени и селезенки, оценку состояния легких, сердца, ЖКТ, почек.

Рекомендуется проводить общий (клинический) анализ крови (с дифференциальным подсчетом клеток крови, исследованием морфологии, определением СОЭ), просмотр мазка крови для анализа аномалий морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, всем пациентам с подозрением и предварительным диагнозом Ph-негативное МПН с целью первичной диагностики основного заболевания, определения прогностических параметров, определения объема дополнительного обследования [4, 5, 20, 37]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –5) Комментарии: исследование следует выполнять на момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца или чаще в соответствии с уровнем тромбоцитов, лейкоцитов, гемоглобина. Рекомендуется исследовать уровень эритропоэтина крови у пациентов с уровнем гемоглобина более 165 г/л у мужчин и 160 г/л у женщин, или гематокритом более 49% у мужчин и более 48% у женщин для верификации диагноза, а также при наблюдении – в случае развития анемии с целью дифференциальной диагностики, определения прогноза, выбора тактики терапии [5-7, 20]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: исследование уровня ЭПО крови является малым диагностическим критерием при установлении диагноза ИП. Рекомендуется пациентам с МПН с уровнем гемоглобина ниже референсных значений выполнять комплекс исследований для диагностики нарушений обмена железа (исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня железа сыворотки крови, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки) для уточнения характера анемии и определения тактики лечения [5, 20, 37]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: при МПН, в частности ПМФ, анемия может носить смешанный генез (анемия хронических заболеваний и железодефицитная). Исследование обмена железа позволит определить ведущую причину анемического синдрома и назначить патогенетическую терапию. При наблюдении исследование обмена железа следует проводить при развитии анемии, снижении уровня гемоглобина на 20 г/л от исходного уровня, при появлении клинических признаков тканевого дефицита железа. Рекомендуется исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, определение уровня витамина B12 (цианокобаламин) в крови для уточнения характера анемии и...

Рекомендуется всем пациентам с предварительным диагнозом МПН получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия гребня подвздошной кости) с патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов для выявления ретикулиновых и коллагеновых волокон для установления диагноза, проведения дифференциальной диагностики в группе Ph-негативных МПН [6, 20, 37]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии : гистологическое исследование костного мозга на момент диагностики следует выполнять всем пациентам с пороговым уровнем гемоглобина и гематокрита, что позволяет исключить ЭТ и ПМФ. Гистологическое исследование костного мозга введено в большие критерии диагностики ПМФ в классификации ВОЗ. При наблюдении исследование выполняется по клиническим показаниям (констатация прогрессии или ремиссии заболевания). Рекомендуется ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек и надпочечников, ультразвуковое исследование лимфатических узлов (одна анатомическая зона) всем пациентам для определения сопутствующей патологии, оценки степени гепатомегалии и спленомегалии [4-6, 20, 37]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии : на момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в год и дополнительно по показаниям. Рекомендуется дуплексное сканирование нижней полой вены и вен портальной системы пациентам с МПН при подозрении на тромбоз воротной вены, ветвей воротной вены, селезеночной вены, верхней брыжеечной вены для выявления признаков тромбоза сосудов портальной системы [119]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарии: исследование позволяет выявить как прямые, так и косвенные признаки тромбоза сосудов портальной системы, своевременно поставить диагноз и определить лечебную тактику. В случае острого тромбоза необходима госпитализация в гематологическое отделение. Рекомендуется пациентам с МПН при остром болевом синдроме в левом подреберье, при подозрении на инфаркт селезенки, при состоявшемся тромбозе в системе портальных вен (обнаруженном при ультразвуковом исследовании) компьютерная томография органов брюшной полости с двойным контрастированием, или магнитно-резонансная томография...

Рекомендуется применять стратификацию риска у пациентов с ИП для оценки вероятности тромботических осложнений, привносящих наибольший вклад в структуру смертности и инвалидизации, обусловленную заболеванием, а также шкалу для определения прогноза [49, 68, 71, 73]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4) Комментарии: по результатам исследований наиболее устойчивыми факторами риска для тромботических осложнений при ИП являются возраст старше 60 лет и наличие тромбозов в анамнезе. При этом целесообразно также учитывать общие факторы риска для сердечно-сосудистых, тромботических и геморрагических осложнений (Приложение Г2). Для оценки индивидуального прогноза целесообразно использовать индекс, разработанный в 2013 г. (Приложение Г3). Рекомендуется применять стратификацию риска у пациентов с ЭТ для оценки вероятности артериального тромбоза, обусловливающего инвалидизацию и ограничивающих продолжительность жизни пациентов [43, 67-71]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4) Комментарии: на основании международных многоцентровых исследований экспертами ВОЗ был разработан международный прогностический индекс риска развития артериального тромбоза при ЭТ - The International Prognostic Score for ET (IPSET-thrombosis) (Приложение Г4) Рекомендуется применять стратификацию риска у всех пациентов с ИП для определения индивидуального прогноза пациента для определения тактики терапии [44, 64, 71, 82, 84]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4) Комментарии: прогнозирование ОВ базируется на оценке не только клинических, лабораторных, но и молекулярных характеристик. Неблагоприятные мутации выявляются у 2% пациентов с ИП. Новые данные легли в основу разработки Международной прогностической системы с учетом молекулярно – генетических данных для истинной полицитемии (MIPSS-PV) (Приложение Г). Рекомендуется применять стратификацию риска у всех пациентов с ПМФ для определения индивидуального прогноза пациента для определения тактики терапии [71, 86-90]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4) Комментарии: в 2009 г. F. Cervantes et al. предложили Международный индекс оценки прогноза (International Prognostic Scoring System, IPSS), который служит для определения прогноза на момент установления диагноза. Были выявлены следующие...

Основные направления реабилитации: медикаментозная терапия; оптимизация физической активности; соблюдение диеты; предупреждение стрессовых ситуаций и переутомления; борьба с вредными привычками; работа с медицинским психологом. Рекомендуется проведение услуг по медицинской реабилитации пациента, перенесшего злокачественное новообразование лимфоидной и кроветворной ткани, услуги по медицинской реабилитации пациента, перенесшего химиотерапию, для всех пациентов с Ph-негативными МПН для восстановления организма [136]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: основой услуг по медицинской реабилитации пациента является формирование правильного образа жизни пациентов, а также диетотерапия, фармакотерапия и адекватная физическая активность. Данные мероприятия применяются в комплексе, а их характер подбирается индивидуально для каждого пациента во всех случаях. Рекомендуется всем пациентам с МПН наряду с медикаментозной терапией и физической активизацией проводить немедикаментозную клинико-психологическую адаптацию, нейропсихологическую реабилитацию, в связи с различными психологическими нарушениями: тревожностью, внутренней напряженностью, раздражительностью, склонностью к уходу в болезнь, обилием жалоб на общее состояние [136]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: клинико-психологическая адаптация, нейропсихологическая реабилитация включает разъяснительные беседы с целью формирования у пациента и его родственников адекватных представлений о болезни и путях избавления от нее и ее последствий, о необходимости соответствующего образа жизни, т. е. режима труда, отдыха и питания, некоторых привычек как факторов риска осложнений МПН. Клинико-психологическая адаптация, нейропсихологическая реабилитация не менее важна, чем медикаментозная, так как у пациентов часто отмечаются страх смерти, снижение настроения, тревога, нарушение сна.

Так как точные этиологические причины МПН не известны, не существует какого-либо известного способа надежной профилактики. Пациенты с МПН нуждаются в постоянном динамическом наблюдении у врача-гематолога в течение всей жизни. Частота наблюдения варьирует от 1 – до 3-4 раз в год. 5.1 Профилактика и диспансерное наблюдение пациентов с истинной полицитемией Рекомендуется проводить регулярный контроль клинического статуса пациентов с оценкой симптомов опухолевой интоксикации по опроснику МПН10, лабораторный контроль, инструментальное обследование всех пациентов с ИП для определения дальнейшей тактики ведения пациентов (Приложение Г12) [37, 113, 133-135]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) 5.2 Профилактика и диспансерное наблюдение пациентов с эссенциальной тромбоцитемией Рекомендуется проводить регулярный контроль клинического статуса с оценкой симптомов опухолевой интоксикации по опроснику МПН10, лабораторный контроль, инструментальное обследование всех пациентов с ЭТ для определения дальнейшей тактики ведения пациентов (Приложение Г12) [37, 113, 133-135]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) 5.3 Профилактика и диспансерное наблюдение пациентов с первичным миелофиброзом Рекомендуется проводить регулярный контроль клинического статуса с оценкой симптомов опухолевой интоксикации по опроснику МПН10, лабораторный контроль, инструментальное обследование всех пациентов с ПМФ для определения дальнейшей тактики ведения пациентов (Приложение Г12) [37, 113, 133-135]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Большинство пациентов с МПН могут получать лечение амбулаторно, они не нуждаются в госпитализации для обследования, уточнения диагноза и консервативной терапии в лечебных дозах. Показания для плановой госпитализации: обследование пациентов с высоким риском геморрагических осложнений при проведении инвазивных манипуляций; подбор индивидуальной дозировки таргетной лекарственной терапии; анемический синдром при тяжелой анемии с целью гемозаместительной терапии; хирургическое лечение МПН (спленэктомия, наложение портокавального анастомоза, эндоскопическое лигирование варикозных расширений пищевода); осложнения от проводимой терапии; коррекция терапии при развитии осложнений заболевания (кровотечение, тромбоз, серозит); наличие отягощающих состояние пациента сопутствующих заболеваний; коррекция проводимой терапии (подбор дозировки как стандартных препаратов, так и таргетных препаратов), смена проводимого медикаментозного лечения; подготовка и проведение алло-ТГСК. Показания для экстренной госпитализации: инфаркт селезенки; анемический синдром, неуточненный; гемолитическая анемия (гемолитический криз); геморрагический синдром III-IV степени; глубокая тромбоцитопения (тромбоциты <20х10 9 /л) при наличии выраженного геморрагического синдрома (в т. ч. в анамнезе); острый тромбоз; бластный криз. Показания к выписке пациента из стационара: установление диагноза при отсутствии показаний к терапии; определена схема лечения; купирование осложнений заболевания.

7.1 Лечебные подходы при хирургических вмешательствах У пациентов с МПН высокий риск как тромботических осложнений, так и кровотечения во время хирургических операций. Перед плановой операцией целесообразно назначение лекарственных препаратов для нормализации числа клеток периферической крови. У всех пациентов с МПН при проведении плановых оперативных вмешательств необходима отмена #ацетилсалициловой кислоты ** , #клопидогрела ** и всех препаратов для лечения МПН в соответствии с фармакокинетикой лекарственного средства. В случае развития постспленэктомического тромбоцитоза рекомендовано назначение гидроксикарбамида** или анагрелида 1 - 3 мг в сутки, перорально, профилактическое введение антитромботических средств, назначение #ацетилсалициловой кислоты** (100 мг/сут) с целью профилактики тромботических осложнений [36, 41, 49, 71, 73], Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) После операции рекомендуется всем пациентам с Ph-негативными МПН проведение профилактики тромбообразования с ежедневным или чаще по клиническим показаниям контролем уровня тромбоцитов [1, 2, 5, 37, 100, 116]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) 7.2 Тромбогеморрагические осложнения и их лечение у пациентов МПН Тромбозы, тромбоэмболии и кровотечения являются наиболее типичными осложнениями МПН. Тромботические осложнения включают следующие: инсульт/транзиторные ишемические атаки; окклюзии артерии или вен сетчатки; нарушения проходимости коронарных артерий; эмболия легочной артерии; тромбоз глубоких вен; эритромелалгия. Факторы риска (связанные с пациентом): возраст >60 лет; тромбозы в анамнезе; уровень тромбоцитов ≥1500×10 9 /л; избыточная масса тела; наличие сердечно-сосудистых факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия); курение наличие тромбофилических факторов риска (мутации (полиморфизмы) в гене протромбина, факторе V типа Лейден, антифосфолипидные антитела) [46]. Факторы риска (специфичные для МПН): биохимические и функциональные нарушения тромбоцитов, повышение числа лейкоцитов и их активация, наличие мутации JAK2 V617F или другого маркера клональности [116]. Кровотечения наблюдаются при любом числе тромбоцитов, но особенно часто при тромбоцитозе (>1000×10 9 /л). Прием НПВП, в первую очередь #ацетилсалициловой кислоты**, повышает рис кровотечений [118]. Приобретенный...

№ Критерии качества Оценка выполнения (да/нет) 1. Выполнен сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови всем пациентам с подозрением и предварительным диагнозом Ph-негативное МПН в момент первичного обращения Да/нет 2. Заполнен опросник МПН10 при первичном обращении, а затем еженедельно после установления диагноза Да/нет 3. Выполнен общий (клинический) анализ крови (с дифференциальным подсчетом клеток крови, исследованием морфологии, определением СОЭ) всем пациентам с подозрением и предварительным диагнозом Ph-негативное МПН Да/нет 4. Выполнено всем пациентам с подозрением и предварительным диагнозом Ph-негативное МПН исследование уровня мочевой кислоты в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови Да/нет 5. Выполнено исследование уровня эритропоэтина крови у пациентов с уровнем гемоглобина более 165 г/л у мужчин и 160 г/л у женщин, или гематокритом более 49% у мужчин и более 48% у женщин Да/нет 6. ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек и надпочечников, ультразвуковое исследование лимфатических узлов (одна анатомическая зона) всем пациентам Да/нет 7. Выполнено всем пациентам с предварительным диагнозом МПН получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия гребня подвздошной кости) с патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов Да/нет 8. Выполнено Молекулярно-генетическое исследование маркеров Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (мутации в генах Jak2, MPL и CALR) Да/нет 9. При наличии показаний проведена медикаментозная терапия Да/нет

Меликян Анаит Левоновна, доктор медицинских наук, заведующая отделением стандартизации методов лечения гематологических заболеваний ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» МЗ РФ, член ассоциации содействия развитию гематологии и трансплантации костного мозга «Национальное гематологическое общество». Суборцева Ирина Николаевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения стандартизации методов лечения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения России. Ковригина Алла Михайловна, доктор биологических наук, заведующая патологоанатомическим отделением ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, профессор Института клинической морфологии и цифровой патологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), член президиума Российского общества патологоанатомов, член президиума Российского общества онкогематологов, член европейско-американской рабочей группы по изучению патологии костного мозга. Шуваев Василий Анатольевич, доктор медицинских наук, заведующий отделением гематологии и химиотерапии МРНЦ им А.Ф. Цыба – филиал «НМИЦ радиологии» Минздрава России, профессор кафедры гематологии и трансфузиологии им. И.А. Кассирского и А.И. Воробьева ФГБУ ДПО РМАНПО, профессор кафедры внутренних болезней ИАТЭ НИЯУ МИФИ. Морозова Елена Владиславовна, доктор медицинских наук руководитель отдела онкологии, гематологии и трансплантологии для подростков и взрослых НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им РМГорбачевой, ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им акад И.П. Павлова, Ломаиа Елза Галактионовна, кандидат медицинских наук, заведующий научно-исследовательской лабораторией иммуноонкологии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения России. Байков Вадим Валентинович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией патоморфологии НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова Министерства здравоохранения России. Виноградова Ольга Юрьевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ России, заместитель руководителя Московским...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи – гематологи Врачи – онкологи Врачи – терапевты Врачи – неврологи Врачи – кардиологи Врач-акушеры-гинекологи. Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) B Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество...

Таблица 1 Лечение истинной полицитемии Таблица 2 Снижение дозы руксолитиниба** у пациентов с истинной полицитемией Концентрация гемоглобина и/или количество тромбоцитов Рекомендуемая доза Концентрация гемоглобина ≥120 г/л и количество тромбоцитов ≥ 100×10 9 /л Коррекции дозы не требуется Концентрация гемоглобина 100 - 200·10 9 /л по 20 мг 2 раза в день 100–200·10 9 /л по 15 мг 2 раза в день 50–100·10 9 /л по 5 мг 2 раза в день Таблица 5. Выбор дозировки руксолитиниба** при возобновлении терапии Количество тромбоцитов Доза препарата при возобновлении терапии 125×10 9 /л и более 20 мг 2 раза в день 100 – менее 125×10 9 /л 15 мг 2 раза в день 75 – менее 100×10 9 /л 10 мг 2 раза в день в течение 2 недель минимум; далее, при сохранении количества тромбоцитов, возможно увеличение до 15 мг 2 раза в день 50 – менее 75×10 9 /л 5 мг 2 раза в день в течение 2 недель минимум; далее, при сохранении количества тромбоцитов, возможно увеличение до 10 мг 2 раза в день менее 50×10 9 /л и геморрагический синдром Приостановление применения Таблица 6 Доза препарата руксолитиниб** при снижении числа тромбоцитов Доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов Тромбоциты 25 мг 2 раза в день 20 мг 2 раза в день 15 мг 2 раза в день 10 мг 2 раза в день 5 мг 2 раза в день Коррекция дозы Коррекция дозы Коррекция дозы Коррекция дозы Коррекция дозы 100 – менее 125х10 9 /л 20 мг 2 раза в день 15 мг 2 раза в день Без изменений Без изменений Без изменений 75 – менее 100×10 9 /л 10 мг 2 раза в день 10 мг 2 раза в день 10 мг 2 раза в день Без изменений Без изменений 50 – менее 75×10 9 /л 5 мг 2 раза в день 5 мг 2 раза в день 5 мг 2 раза в день 5 мг 2 раза Без изменений менее 50×10 9 /л и геморрагический синдром Приостановление Приостановление Приостановление Приостановление Приостановление

Блок-схема 1. Алгоритм подбора терапии у пациентов с первичным миелофиброзом низкого риска Блок-схема 2. Алгоритм подбора терапии у пациентов с первичным миелофиброзом промежуточного-1 риска Блок-схема 3. Алгоритм подбора терапии у пациентов с первичным миелофиброзом промежуточного-2 и высокого риска Блок-схема 4. Алгоритм терапии анемического синдрома у пациентов с ПМФ Блок-схема 5. Алгоритм лечения спленомегалии у пациентов с ПМФ Блок-схема 6. Алгоритм терапии пациентов молодого и среднего возраста с ИП и ЭТ

Диагноз Ph-негативных МПН (ИП, ЭТ, ПМФ) устанавливается на основании клинической картины и данных клинико-лабораторных исследований (соответствующие изменения периферической крови, гистологические признаки в трепанобиоптате костного мозга, молекулярно–генетические маркеры, или другие признаки клональных изменений гемопоэза), также важным является исключение других заболеваний как причины изменений системы крови. Целью терапии ИП и ЭТ в настоящее время является сдерживание прогрессирования заболевания, купирование его симптомов и улучшение качества жизни пациентов. При правильном подходе к лечению и контроле его результатов продолжительность жизни пациентов с ИП и ЭТ не должна отличаться от популяции. Лечение ПМФ направлено на продление жизни и предупреждение осложнений, серьезно ухудшающих качество жизни пациентов. Пациенты с МПН нуждаются в постоянном динамическом наблюдении у врача-гематолога в течение всей жизни. Частота наблюдения варьируется от 1 – до 3-4 раз в год. Терапия всех Ph-негативных МПН основана на применении риск-адаптированной стратегии. Для этой цели на основании анализа данных наблюдения за большим количеством пациентов разработаны шкалы прогноза тромбозов при ИП и ЭТ, системы стратификации риска прогрессирования при ПМФ. Важным является оценка возраста и сопутствующей патологии у пациента. Соблюдение рекомендаций врача, высокая комплаентность терапии позволяет контролировать заболевание, предупреждать развитие осложнений. Лечение пациентов с Ph-негативными МПН может осуществляться только под наблюдением врача-гематолога с мониторингом его результатов в соответствии со стандартными критериями оценки ответов.

Приложение Г1 Опросник МПН-10 Название на русском языке: МПН-10 Оригинальное название (если есть): MPN-10 Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Ионова Т.И., Виноградова О.Ю., Ефремова Е.В. и др. Разработка и результаты апробации русской версии опросника MPN10 для оценки симптомов у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями с учетом международных рекомендаций. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):176–84. DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-176-184 Тип (подчеркнуть): шкала оценки индекс вопросник другое (уточнить): опросник по оценке выраженности симптомов, опосредованных заболеванием, контролю за эффективностью проводимой терапии. Назначение: Оценочный инструмент Содержание: Слабость (Отсутствие) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Максимальная степень тяжести, которую Вы можете себе представить) Обведите одно число, которое соответствует тому, насколько сильно Вас беспокоили каждый из нижеперечисленных симптомов за прошедшую неделю Ощущение быстрого наполнения желудка во время еды (раннее насыщение) (Отсутствие) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Максимальная степень тяжести, которую Вы можете себе представить) Неприятные ощущения (дискомфорт) в животе (Отсутствие) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Максимальная степень тяжести, которую Вы можете себе представить) Вялость, снижение активности (Отсутствие) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Максимальная степень тяжести, которую Вы можете себе представить) Проблемы с концентрацией внимания – по сравнению с состоянием до установления диагноза (Отсутствие) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Максимальная степень тяжести, которую Вы можете себе представить) Ночная потливость (Отсутствие) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Максимальная степень тяжести, которую Вы можете себе представить) Кожный зуд (Отсутствие) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Максимальная степень тяжести, которую Вы можете себе представить) Боль в костях (не в суставах, не в мышцах, без четкой локализации) (Отсутствие) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Максимальная степень тяжести, которую Вы можете себе представить) Повышение температуры (> 37,8°C) (Отсутствие) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Максимальная степень тяжести, которую Вы можете себе представить – постоянно, каждый день) Непреднамеренное снижение веса (массы тела) за последние 6 месяцев (Отсутствие) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Максимальная степень тяжести, которую Вы можете себе представить) Чтобы получить четкую общую картину своего...