Острый промиелоцитарный лейкоз

Дифференцировочный синдром – жизнеугрожающее осложнение, развивающееся при лечении острого промиелоцитарного лейкоза полностью транс-ретиноевой кислотой (третиноин**) и мышьяка триоксидом, которое диагностируют при наличии не менее 4 симптомов из следующего симптомокомплекса: лихорадка без выявленной причины, респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легочной ткани по данным инструментальных исследований, гипоксемия, отеки (в том числе гидроторакс и гидроперикард), прибавка массы тела, почечная недостаточность, артериальная гипотензия. Целесообразно в диагностике дифференцировочного синдрома использовать термины «органы-мишени», «органные поражения» вместо «пневмония», «гепатит», «панкреатит» и т.д. Полной ремиссией острого промиелоцитарного лейкоза принято называть состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается ≤ 5% бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови > 1,0 × 10 9 /л, при количестве тромбоцитов ≥ 100 × 10 9 /л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Указанные показатели должны сохраняться в течение ≥ 1 мес. Резистентная форма острого промиелоцитарного лейкоза может быть констатирована при отсутствии полной ремиссии после завершения 1 курса индукционной терапии. По мнению большинства международных и российских экспертов, у пациентов c острым промиелоцитарным лейкозом, доказанным молекулярно-цитогенетическими исследованиями, при использовании третиноина** в сочетании с химиотерапией или мышьяка триоксидом рефрактерных форм острого промиелоцитарного лейкоза не существует. Ранняя смерть – смерть пациентов в период индукционной терапии. Рецидив острого промиелоцитарного лейкоза констатируют при обнаружении в пунктате костного мозга > 5% бластных клеток и/или появлении экстрамедуллярных очагов. Минимальной остаточной болезнью, или минимальной резидуальной болезнью, называют небольшую популяцию опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 10 4‒6 исследуемых. Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при которой методом FISH (исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ ) не выявляется сливной ген PML::RARА . Цитогенетический рецидив – повторное появление гена PML::RARА, определяющееся методом FISH, на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии. Молекулярная ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при которой не обнаруживают исходно определявшийся методом полимеразно-цепной реакции химерный транскрипт PML/RARA при чувствительности метода 10 ‒4 . Молекулярный рецидив – появление исходно определявшегося химерного транскрипта PML/RARA в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени – 7-10 дней) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток – под этим термином объединены трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, периферической, пуповинной (плацентарной) крови. Общая выживаемость . Для ее оценки анализируют временные параметры всех пациентов, включенных в исследование. Анализ осуществляют методом Каплана‒Майера. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть пациентов от...

Острый промиелоцитарный лейкоз – особый вариант острого миелоидного лейкоза с преобладанием аномальных промиелоцитов, характеризующийся генетическими мутациями, приводящими к рекомбинации гена RARA с геном PML (мутация t (15; 17) (q22; q11-12)) или с другими генами-партнерами.

Этиология ОПЛ в большинстве случаев неизвестна. В последние годы описывается все больше случаев возникновения ОПЛ как лейкоза, связанного с предшествующей химиотерапией (ХТ) или облучением. Большие многоцентровые исследования свидетельствуют о том, что ОПЛ, индуцированный предшествующей терапией, в большинстве случаев возникает не позднее трех лет после завершения ХТ по поводу первичного онкологического заболевания ингибиторами топоизомеразы II (L01DB: Антрациклины и родственные соединения, или митоксантрон**, реже этопозид**). У 57% пациентов первичной опухолью был рак молочной железы, далее следуют неходжкинские лимфомы, значительно реже – лимфома Ходжкина. Среднее время от завершения терапии по поводу первичной опухоли до момента диагностики вторичного ОПЛ составляет 24 мес (от 15 мес до 8 лет). По мере увеличения агрессивности химиотерапевтического воздействия увеличивается вероятность развития вторичного ОПЛ, как, впрочем, может уменьшаться и временной интервал от момента завершения ХТ до возникновения ОЛ. ОПЛ относят к острым миелоидным лейкозам (ОМЛ), которые представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, возникающих в результате мутации в стволовой клетке-предшественнице гемопоэза, в результате чего происходит блок дифференцировки и начинается неконтролируемая пролиферация недифференцируемых опухолевых кроветворных клеток, вытесняющих нормальные. Интересно отметить, что описаны промиелоцитарные бластные кризы хронического миелолейкоза.

Пациенты с ОПЛ подразделяются на группы риска в зависимости от лабораторных показателей общего анализа крови при манифестации заболевания [1,2,4]: группа низкого риска: лейкоциты < 10 × 10 9 /л группа высокого риска: лейкоциты ≥ 10 × 10 9 /л

Критерии установления диагноза/состояния: ОПЛ устанавливают независимо от процентного содержания бластных клеток в пунктате костного мозга или в периферической крови (ПК) при наличии патогномоничной для ОПЛ транслокации t(15;17) (q22; q11‒12) PML::RARА или вариантной транслокации с участием RARA и другого гена-партнера.

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинической рекомендации, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента. Схемы лечения с указанием режимов дозирования – см. приложение А3.1 3.1. Основные принципы лечения ОПЛ Рекомендуется пациентам при возникновении подозрений на ОПЛ клиническую ситуацию и любые действия в отношении пациента расценивать как неотложные и незамедлительные, в том числе до генетического подтверждения диагноза начинать сопроводительную терапию, направленную на коррекцию гемостаза, и специфическую терапию #третиноином** в дозе 45 мг/м 2 в сутки до полной ремиссии (см. раздел 3.2. «Первичные действия по проведению сопроводительной терапии при подозрении на диагноз ОПЛ» и раздел 3.3.3. «Лечение коагулопатии») [1–3,5,37]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: хотя существует общий консенсус в отношении необходимости молекулярно-генетического подтверждения диагноза ОПЛ, дифференцирующая (таргетная) и сопроводительная терапия должны быть начаты до получения результатов генетических тестов. Необходимо учитывать любые подозрения на ОПЛ: наличие у пациента тяжелой коагулопатии, геморрагического синдрома, лейкопении, характерной морфологической картины бластных клеток. Во всех таких случаях следует начинать терапию #третиноином** немедленно и продолжать ее до момента подтверждения диагноза или его опровержения на основе генетического исследования. Рекомендуется пациентам с верифицированным ОПЛ индукционная терапия, включающая сочетанное применение #третиноина** в дозе 45 мг/м 2 в сутки и антрациклинов с цитарабином** или без него (стандартный подход, см. Приложение А3.1. Протоколы лечения острого промилоцитарного синдрома: схема лечения ОПЛ по программе AIDA/mAIDA) либо третиноина** и мышьяка триоксида (альтернативный подход, см. Приложение А3.1. Протоколы лечения острого промилоцитарного синдрома: Схема лечения ОПЛ по программе ATO + ATRA) [1–3,5,37]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности...

Рекомендуется в рамках диспансерного наблюдения пациентов после окончания программы терапии ОПЛ выполнять исследование общего (клинического) анализа крови (ПК), коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза), анализа крови биохимического общетерапевтического каждый месяц в течение первых 2 лет и затем 1 раз в 2-3 месяца до 5 лет от начала лечения; выполнять цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмму) с определением экспрессии pML-RAR-a (количественное) в течение 1-го года ‒ 1 раз в 3 месяца, далее ‒ 1 раз в 6 месяцев в течение 2-го года, далее ‒ 1 раз в год до 5 лет наблюдения для контроля эффективности лечения и своевременного выявления рецидива [2]. Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Специфической профилактики возникновения ОПЛ не существует. Внеплановое выполнение общего (клинического) анализа крови показано при любых изменениях в состоянии пациента. Внеплановое исследование КМ (цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмму) и определение экспрессии pML-RAR-a (количественное)) показано при выявлении любых изменений гемограммы. Большинство рецидивов происходит в течение 1-3 лет после окончания терапии. Стандартизованные временные точки взятия КМ необходимы при мониторинге МОБ.

Острый промиелоцитарный лейкоз антрациклиновые антибиотики идарубицин митоксантрон даунорубицин цитарабин нейролейкемия полностью транс-ретиноевая кислота триоксид мышьяка синдром дифференцировки беременность синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (DIC) трансплантация костного мозга

Алло-ТГСК – трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (трансплантация костного мозга или трансфузия гемопоэтических клеток) Ауто-ТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (трансплантация костного мозга или трансфузия гемопоэтических клеток) Антикоагулянты – лекарственные препараты АТХ-группы Антитромботические средства АЛТ – аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время БРВ – безрецидивная выживаемость в/в ‒ внутривенно ДВС-синдром – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания ДС – дифференцировочный синдром Ингибиторы фибринолиза – лекарственные препараты группы АТХ Антифибринолитические средства ИР – индукция ремиссии КИ – клиническое исследование КМ – костный мозг Криопреципитат – компонент донорской крови, содержащий криоглобулиновую фракцию плазмы, получаемый посредством переработки плазмы КТ – компьютерная томография МОБ – минимальная остаточная болезнь НМГ – низкомолекулярные гепарины (группа гепарина) НПВП – нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты ОВ – общая выживаемость ОЛ – острый лейкоз ОМЛ – острый миелоидный лейкоз ОПЛ – острый промиелоцитарный лейкоз ОТ-ПЦР – полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой ПК – периферическая кровь ПР – полная ремиссия ПЦР – полимеразная цепная реакция Ретиноиды – лекарственные препараты, применяющиеся для лечения острого промиелоцитарного лейкоза АТХ-группы L01XF: Ретиноиды для лечения рака СЗП – свежезамороженная плазма ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ТКМ – трансплантация костного мозга УДД ‒ уровень достоверности доказательств УЗИ – ультразвуковое исследование УУР ‒ уровень убедительности рекомендаций ФАБ-классификация – классификация Франко-американско-британской группы экспертов ХТ – химиотерапия ЦНС – центральная нервная система ARA-C – цитарабин** ATO – мышьяка триоксид ATRA – полностью транс-ретиноевая кислота (третиноин**) CD – кластер дифференцировки FISH-исследование – исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ ** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты # – препарат, применяющийся без соответствия с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

Истинная частота возникновения ОПЛ неизвестна, поскольку в регистры заболеваемости ОПЛ вносят вместе с другими вариантами ОМЛ. Считается, что ОПЛ встречается в 5-15% всех случаев ОМЛ. И если в 2005 г. в США предполагаемая частота возникновения ОМЛ оценивалась как 11 930 случаев в год, то вероятная частота диагностики ОПЛ составляет 600-800 случаев в год [1,3,4]. Существует несколько отличий в эпидемиологических характеристиках между ОМЛ и ОПЛ, особенно это касается вероятности возникновения ОПЛ в зависимости от возраста. Так, для ОМЛ вероятность возникновения постепенно увеличивается пропорционально возрасту до 55 лет, а затем отмечается резкий экспоненциальный рост заболеваемости. При ОПЛ эта закономерность не выявляется. Хотя заболевание диагностируется во всех возрастных группах, его частота крайне низка у пациентов в возрасте до 10 лет. В возрастной группе от 0 до 17 лет частота ОПЛ среди всех случаев ОМЛ составляет 3-4%. В возрасте от 10 до 20 лет вероятность возникновения ОПЛ постепенно возрастает, затем наблюдается плато до возраста 60 лет, после чего вероятность возникновения заболевания снижается. Большинство случаев ОПЛ диагностируют в возрасте от 20 до 60 лет. Медиана возраста при диагностике ОПЛ составляет 38 лет. По данным Российского регистрационного исследования, проведенного российской исследовательской группой по изучению острых лейкозов, ОПЛ диагностируют в 7,25% случаев всех ОЛ взрослых, и медиана возраста составляет 47 лет (без учета пациентов детского возраста) [2]. Реальных показателей заболеваемости и распространенности ОПЛ в России не существует.

Острый промиелоцитарный лейкоз представляет собой четко очерченную нозологическую форму с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно – лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях. При этом существуют ОПЛ, которые протекают не столь драматично: отсутствуют проявления геморрагического синдрома, больные в течение нескольких месяцев наблюдаются по поводу лейкопении, умеренной тромбоцитопении. Проявления геморрагического синдрома (кровоточивость десен, повышенная травмируемость кожных покровов, синяки, петехии, нередко кровотечения из носа, желудочно-кишечного тракта) на момент диагностики имеются у 90% пациентов. Гепатоспленомегалия или лимфаденопатия определяются менее чем у 20% пациентов [4].

Рекомендуется всем пациентам при подозрении или установленном диагнозе ОПЛ проведение сбора анамнеза и жалоб для верификации диагноза, для оценки состояния пациента, а также для установления факторов, которые могут оказать влияние на определение лечебной тактики пациента [1–3]. Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 5) Комментарии: Манифестация клинических проявлений ОПЛ сопровождается жалобами анемического характера, развитием геморрагического синдрома различной интенсивности и инфекционных осложнений на фоне нейтропении. Данные проявления могут развиться остро или постепенно нарастать. Также из анамнестических данных можно выявить связь с возможными токсическими, лекарственными агентами. Необходим тщательный сбор семейного анамнеза для исключения врожденных аномалий, а также на наличие сиблингов (родных братьев и/или сестер) [1–3,5].

Рекомендуется всем пациентам проводить физикальное обследование, включающее измерение роста и массы тела, температуры тела (термометрия общая), оценку состояния кожных покровов, костно-суставной системы, выявление признаков геморрагического синдрома, наличие гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной, нервной системы для верификации диагноза и оценки статуса по шкалам Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (см. Приложение Г3) [1–3,5]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5) Комментарии: проводятся измерение роста и массы тела, температуры тела (термометрия общая), оценка состояния костно-суставной системы, выявление признаков геморрагического синдрома, наличия гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, наличия признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы. В случае появления папулезных высыпаний на коже рассмотреть вопрос о биопсии кожи (подозрение на экстрамедуллярное лейкемическое поражение).

Рекомендуется всем пациентам до начала и во время лечения ОПЛ выполнение общего (клинического) анализа крови (ПК) с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) и исследованием уровня ретикулоцитов и тромбоцитов в крови для верификации диагноза, контроля за лечением и выработки тактики ведения пациента [1–3,5]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: У 80% пациентов манифестация заболевания характеризуется лейкопенией. Если у пациента в момент диагностики ОЛ определяется лейкопения < 1 × 10 9 /л, особенно в сочетании с гипофибриногенемией, то с большой долей вероятности можно предполагать промиелоцитарный вариант ОМЛ. У 15-20% пациентов в дебюте болезни выявляется лейкоцитоз. У подавляющего числа пациентов (80-90%) определяется анемия, причем у половины из них концентрация гемоглобина составляет < 100 г/л. У 75% пациентов содержание тромбоцитов снижается до ≤ 50 × 10 9 /л. Общий (клинический) анализ крови (особенно число лейкоцитов и тромбоцитов) выполняется ежедневно в первые дни терапии третиноином** для оценки риска возникновения дифференцировочного синдрома (ДС), затем ‒ через день-два до констатации ремиссии. Развернутая формула ‒ 2 раза в неделю. Рекомендуется до начала лечения ОПЛ для верификации диагноза, а также при подозрении на рецидив всем пациентам необходимо получение цитологического препарата костного мозга путем пункции для проведения цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) и цитохимическое исследование микропрепарата костного мозга, и всем больным после окончания программы индукции ремиссии, в ходе консолидации и поддерживающей терапии выполнять контрольное цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) оценку ответа на лечение, оценку состояния костномозгового кроветворения и диагностику рецидива [1–3,5]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Бластные клетки при ОПЛ у большинства пациентов прежде всего характеризуются значительным ядерным полиморфизмом и наличием крупной фиолетово-бурой зернистости, густо заполняющей цитоплазму, большим количеством палочек Ауэра (классический гипергранулярный вариант ОПЛ) [6] . У 15-20% пациентов в цитоплазме опухолевых клеток обнаруживается лишь несколько мелких гранул или они не выявляются вовсе, при этом все остальные признаки...

Рекомендуется всем пациентам на момент диагностики ОПЛ и в ходе терапии выполнять регулярно (при лечении мышьяка триоксидом – не реже 1 раза в неделю в период индукции ремиссии (ИР), далее ‒ 1 раз в 2-3 недели) регистрацию, расшифровку, описание и интерпретацию электрокардиографических данных для выявления и/или мониторинга нарушений проводимости импульсов в сердечной мышце для своевременной диагностики синдрома удлиненного QT-интервала. Предпочтительно отслеживание QTcF [19,20]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 4) Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ до начала специфической терапии, а также в ходе лечения ежемесячное (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации может быть чаще), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения выполнение эхокардиографии для оценки функционального состояния сердечной мышцы [2,20]. Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ до начала специфической терапии, в ходе лечения с частотой от 1 раза в месяц или реже (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения выполнение рентгенографии легких и/или компьютерной томографии (КТ) органов грудной полости для выявления изменений легочной ткани и органов средостения [2,4]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ до начала специфической терапии, в ходе лечения с частотой от 1 раза в месяц и реже (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения выполнение КТ головного мозга без контраста для выявления и/или мониторинга изменений в структурах головного мозга [2,4]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: КТ головного мозга при ОПЛ надо выполнять всем пациентам в первые дни диагностики, так как могут быть бессимптомные интракраниальные кровоизлияния. При появлении головных болей, менингизма, сонливости, загруженности на фоне терапии ретиноидами КТ головы выполняется обязательно, а спинномозговая пункция выполняется после КТ (если позволяет количество тромбоцитов). Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ до начала...

Рекомендуется всем пациентам с подозрением на экстрамедуллярное поражение при ОПЛ выполнение биопсии образования и патологоанатомического исследования с применением иммуногистохимических методов для верификации диагноза [1–3,5]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуются всем пациентам с ОПЛ при наличии показаний и определении сопутствующей патологии (с коморбидностью, которая может повлиять на выбор программы противоопухолевой терапии), на любом этапе диагностики и лечения прием (осмотр, консультация) соответствующего врача-специалиста (врача-хирурга, врача-сердечно-сосудистого хирурга, врача-кардиолога, врача-невролога, врача-нейрохирурга, врача-оториноларинолога, врача-офтальмолога, врача-уролога, врача-нефролога, врача-колопроктолога, врача-эндокринолога, врача-пульмонолога, врача-фтизиатра, врача-гастроэнтеролога, врача-дерматовенеролога врача-стоматолога-терапевта, врача-стоматолога-хирурга, врача-травматолога-ортопеда, врача-психиатра и др. – первичный и повторный), всем женщинам – прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога первичный [1]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Рекомендуется проведение реабилитации при возникновении осложнений после завершения программы терапии ОПЛ в рамках соответствующих нозологий [55]. Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Специальных методов реабилитации при ОПЛ не существует. После окончания лечения рекомендуется вести здоровый образ жизни, исключить инсоляцию и физиотерапевтические процедуры. При проведении ХТ возможна кардио-, гепато-, нейро-, нефро- и другая токсичность, последствия которой могут проявляться и после ее окончания.

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 №323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается: - в соответствии с Положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти; - в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями; - на основе настоящих клинических рекомендаций; - с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-гематологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичном гематологическом/онкологическом кабинете, первичном гематологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера. При выявлении у больного острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) или подозрении на него врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют больного на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет, первичное гематологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи. Врач-гематолог/врач-онколог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность и стадию заболевания. В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь больным с гематологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. При выявлении ОПЛ или подозрении на него в ходе оказания скорой медицинской помощи больного переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь больным с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и...

7.1. Подготовка образцов для молекулярно-генетических исследований и их хранение FISH Для FISH-исследования необходимо от 3 до 4 мазков КМ и от 3 до 4 мазков ПК, полученных на момент установления диагноза. Образцы могут быть отправлены при комнатной температуре. Мазки, которые не используются немедленно, должны храниться при ‒20°C, покрытые алюминиевой бумагой. ОТ-ПЦР Для выделения РНК и ОТ-ПЦР требуется 1 пробирка с КМ (2-3 мл) или 1 пробирка с ПК (20-30 мл, поскольку часто при ОПЛ регистрируется глубокая лейкопения), содержащая либо цитрат натрия, либо этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA). Образцы КМ или ПК должны быть обработаны в течение 24 ч. Выделенные мононуклеарные клетки в гуанидине изотиоцианате могут храниться при ‒20 °C. Для всех исследований предпочтителен КМ. Кариотипирование и FISH Для обычного кариотипирования и FISH-исследования КМ (объем 1-2 мл) должен быть помещен в пробирку с гепарином и отправлен при комнатной температуре. Образцы, обработанные при поступлении в лабораторию в виде осажденных ядер, фиксированных с помощью метанола и уксусной кислоты (3:1), могут храниться при температуре ‒20°С.

№ Критерии качества Оценка выполнения 1. У пациента с подозрением на ОПЛ выполнен сбор анамнеза (в том числе семейного и профессионального) и жалоб Да/нет 2. Пациенту с подозрением на ОПЛ проведено физикальное обследование, включающее измерение роста и массы тела, температуры тела, оценку состояния кожных покровов, костно-суставной системы, выявление признаков геморрагического синдрома, наличие гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной, нервной системы Да/нет 3. Пациенту с подозрением на ОПЛ или с верифицированным ОПЛ до начала лечения и в ходе терапии выполнен общий (клинический) анализ крови (ПК) с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением числа ретикулоцитов и тромбоцитов Да/нет 4. Пациенту с подозрением на ОПЛ или с верифицированным ОПЛ до начала лечения и в ходе терапии выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, калий, натрий, кальций, лактатдегидрогеназа, щелочная фосфатаза, трансаминазы аланиновая и аспарагиновая, билирубин общий, свободный и связанный) Да/нет 5. Пациенту с подозрением на ОПЛ или с верифицированным ОПЛ до начала лечения и в ходе терапии выполнена коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) (активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время, тромбиновое время, фибриноген) Да/нет 6. У пациента с подозрением на ОПЛ или с верифицированным ОПЛ до начала лечения и в ходе терапии выполнено УЗИ органов брюшной полости (комплексное) с определением размеров печени, селезенки и внутрибрюшных лимфатических узлов, а также УЗИ органов малого таза комплексное (трансвагинальное и трансабдоминальное) у женщин и УЗИ предстательной железы у мужчин Да/нет 7. У пациента с подозрением на ОПЛ или с верифицированным ОПЛ до начала лечения и в ходе терапии выполнена рентгенография легких и/или КТ органов грудной полости Да/нет 8. У пациента с подозрением на ОПЛ или с верифицированным ОПЛ до начала лечения и в ходе терапии выполнена КТ головного мозга Да/нет 9. У пациента с подозрением на ОПЛ или с верифицированным ОПЛ до начала лечения и в ходе терапии выполнены цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) и цитохимическое исследование микропрепарата костного мозга Да/нет 10. Пациенту с ОПЛ цитогенетическое исследование (кариотип) или молекулярно-генетическое исследование...

Паровичникова Е.Н., д.м.н., Генеральный директор ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва), член Национального гематологического общества. Троицкая В.В., д.м.н., Первый заместитель Генерального директора ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва), член Национального гематологического общества. Соколов А.Н., к.м.н., старший научный сотрудник отдела химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва), член Национального гематологического общества. Семенова А.А., врач-гематолог отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, член Национального гематологического общества. Бондаренко С.Н., д.м.н., руководитель отдела онкологии, гематологии и трансплантологии для подростков и взрослых НИИ детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России (Санкт-Петербург), член Национального гематологического общества. Кузьмина Л.А., к.м.н., заведующая отделением интенсивной высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга с круглосуточным стационаром ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва), член Национального гематологического общества. Клясова Г.А., д.м.н., профессор, заведующая лабораторией клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва), член Национального гематологического общества. Грицаев С.В., д.м.н., руководитель Республиканского центра трансплантации костного мозга ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА» (Санкт-Петербург), член Национального гематологического общества. Семочкин С.В., д.м.н., профессор кафедры онкологии и гематологии ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Москва), член Национального гематологического общества. Лапин В.А., к.м.н., заведующий отделением гематологии ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница» (Ярославль), член Национального гематологического общества. Константинова Т.С., к.м.н., ГБУЗ СО «Областной гематологический центр Свердловской областной клинической больницы № 1» (Екатеринбург), член Национального гематологического общества. Самойлова О.С., к.м.н.,...

Целевая аудитория клинических рекомендаций: Врачи-гематологи Врачи-онкологи Врачи-терапевты Врачи-акушеры-гинекологи Врачи-анестезиологи-реаниматологи Врачи-клинические фармакологи Методология сбора доказательств Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных. Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных ЕМВАSЕ и МЕDLINE. Глубина поиска составила 10 лет. Таблица А2.1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных КИ с применением метаанализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные КИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных КИ, с применением метаанализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода, или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица А2.2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор рандомизированных КИ с применением метаанализа 2 Отдельные рандомизированные КИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных КИ, с применением метаанализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай‒контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица А2.3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных...

Приложение А3.1. Протоколы лечения острого промиелоцитарного лейкоза Схема лечения ОПЛ по программе AIDA/mAIDA [4,37,56] Индукция: #третиноин** 45 мг/м 2 , ежедневно, после еды (в 2 приема) в течение минимум 30 дней. #Идарубицин** 12 мг/м 2 1 раз в день, во 2, 4, 6, 8-й дни от начала приема третиноина**, короткая инфузия. Консолидация (1-й курс) #Идарубицин** 5 мг/м 2 1 раз в день короткая инфузия, 1-4-й день. #третиноин** 45 мг/м 2 ежедневно, после еды (в 2 приема), 1-15-й день. Консолидация (2-й курс) (AIDA) #Митоксантрон** 10 мг/м 2 1 раз в день короткая инфузия, 1-5-й день. #третиноин** 45 мг/м 2 ежедневно, после еды (в 2 приема), 1-15-й день. Консолидация (2 курс) (mAIDA) Митоксантрон** 10 мг/м 2 1 раз в день короткая инфузия, 1-3-й день. Цитарабин** 200 мг/м 2 круглосуточная инфузия, 1-7-й день. #третиноин** 45 мг/м 2 ежедневно, после еды (в 2 приема), 1-15-й день. Консолидация (3-й курс) #Идарубицин** 12 мг/м 2 1 раз в день короткая инфузия, 1 день. #третиноин** 45 мг/м 2 ежедневно, после еды (в 2 приема), 1-15-й день. Поддерживающая терапия Меркаптопурин** 50 мг/м 2 1 раз в день, постоянно в течение 2 лет от момента завершения консолидации. #Метотрексат** 15 мг/м 2 1 раз в неделю в/в в течение 2 лет от момента завершения консолидации. #третиноин** 45 мг/м 2 ежедневно, после еды (в 2 приема), 1-15-й день каждого 3-го месяца в течение 2 лет от момента завершения консолидации. Схема лечения ОПЛ по программе 7+3 Программа индукции/ консолидации Препараты 7+3 (1) + #третиноин** Цитарабин** 100 мг/м 2 в/в 2 раза в сутки в 1-7-й день Даунорубицин** 60 мг/м 2 в/в 1 раз в день в 1-3-й день или митоксантрон** 10 мг/м 2 в/в 1 раз в день в 1-3-й день или идарубицин** 12 мг/м 2 в/в 1 раз в день в 1-3-й день #третиноин** 45 мг/м 2 ежедневно, после еды (в 2 приема), до достижения ПР 7+3 (2) + #третиноин** Цитарабин** 200 мг/м 2 в/в круглосуточно, в 1-7-й день Даунорубицин** 60 мг/м 2 в/в 1 раз в день в 3-5-й день или митоксантрон** 10 мг/м 2 в/в 1 раз в день в 3-5-й день или идарубицин** 12 мг/м 2 в/в 1 раз в день в 3-5-й день #третиноин** 45 мг/м 2 ежедневно, после еды (в 2 приема), до достижения ПР Схема лечения ОПЛ по программе ATO + ATRA [62] Схема лечения рецидива ОПЛ после индукции и конcолидации мышьяка триоксидом [58,59] Индукция Триоксид мышьяка , 10 мг внутривенно 1 раз в сутки (у больных весом менее 45 кг – 0,15 мг/кг) в течение 42-60 дней (если на 42...

Изменения в 2 хромосомах приводят к заболеванию, которое называется острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ). Почти во всех случаях ОПЛ происходит транслокация, т. е. перемещение части одной хромосомы на другую. Это хромосомы 15 и 17. В этом случае образуется поломка в хромосоме 15, которая образует разрыв в области расположенного на ней гена PML (ген промиелоцитарной лейкемии), и поломка в хромосоме 17, в результате которой образуется разрыв в области гена RARA (альфа-ген рецептора ретиноевой кислоты). В результате перемещения частей хромосом образуется слияние этих генов и формируется так называемый сливной ген PML. Этот аномальный ген кодирует образование протеина, который останавливает созревание предшественников зрелых миелоидных клеток крови и костного мозга на промежуточной стадии промиелоцита. Эта транслокация имеет обозначение t (15; 17). Идентификация характерной транслокации как пускового механизма ОПЛ и развитие так называемой целенаправленной (таргетной) терапии привели к тому, что практически у всех пациентов, которым начальное лечение может быть реализовано в полном объеме, возможно достижение так называемой полной ремиссии, т. е. исчезновения всех симптомов лейкемии и восстановления нормального кроветворения. В результате целенаправленной терапии лейкемические бластные клетки могут созреть и в дальнейшем истощить свой потенциал неконтролируемого роста и погибнуть. Тем не менее на этой стадии все еще существует остаточная популяция лейкемических клеток, поэтому, если остановить лечение на этом этапе, заболевание рано или поздно обязательно рецидивирует, что сделает излечение почти невозможным. Следующие важные компоненты лечения ОПЛ должны быть также обязательно реализованы: консолидирующее и поддерживающее лечение. Последовательное выполнение всех компонентов лечения привело к тому, что сегодня 9 из 10 пациентов имеют реальную возможность достичь вероятности прожить без признаков болезни более 5-7 лет. Достижения в развитии биологических технологий привели к тому, что теперь целью детекции остаточной популяции лейкемических клеток является распознавание 1 патологической клетки приблизительно на 10-100 тыс. нормальных – это стало возможным с помощью технологии полимеразно-цепной реакции. В настоящее время так называемая молекулярная ремиссия ОПЛ является целью лечения пациентов с ОПЛ. Наряду с достижением молекулярной ремиссии (или молекулярного...

Приложение Г1. Шкала оценки общего состояния пациента Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) Оригинальное название: The ECOG Scale of Performance Status Источник: Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol. 1982;5(6):649–65 Тип: шкала оценки Назначение: клиническая оценка общего состояния пациента Содержание и интерпретация: Статус (баллы) Описание общего состояния пациента 0 Пациент полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания. 1 Пациент неспособен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу). 2 Пациент лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50% времени проводит активно – в вертикальном положении. 3 Пациент способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50% времени бодрствования. 4 Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели. 5 Смерть пациента Приложение Г2. Шкала Khorana для оценки риска венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у пациентов, получающих химиотерапию Источник: Development and Validation of a predictive model for chemotherapy associated thrombosis. Blood. 2008;111(10):4902-4907 Тип: шкала оценки Назначение: клиническая оценка общего состояния пациента Содержание и интерпретация: Факторы риска Баллы Локализация опухоли: очень высокий риск: желудок, поджелудочная железа высокий риск: легкие, лимфома, кровь, яички, яичники, матка 1 2 Количество тромбоцитов в крови перед началом химиотерапии ≥ 350 * 10 9 /л 1 Уровень гемоглобина менее 100 г/л или использование эритропоэтина 1 Количество лейкоцитов в крови перед началом химиотерапии ≥ 11 * 10 9 /л 1 Индекс массы тела ≥ 35 кг/м 2 1 Риск развития ВТЭО в течение 2-5 мес. Вероятность, % Высокий (сумма баллов ≥ 3) 6,7-7,1 Средний (1-2 балла) 1,8-2 Низкий (0 баллов) 0,3-0,8