Острый промиелоцитарный лейкоз

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) ‒ уникальный подтип острого миелобластного лейкоза (ОПЛ) с преобладанием аномальных промиелоцитов, которые характеризуется сбалансированной транслокацией между хромосомами 15 и 17, генерирующей PML-RARa химерный ген [1,2]. Оценка эффективности терапии: Полная ремиссия (ПР) – полной ремиссией (ПР) острого промиелоцитарного лейкоза принято называть то состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается ≤5% бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови >1,0×10 9 /л, при количестве тромбоцитов ≥100×10 9 /л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Указанные показатели должны сохраняться в течение ≥1 мес. ПР констатируется без учета данных определения «минимальной остаточной болезни» (МОБ) с помощью молекулярно-биологических методов (количественная ПЦР, флуоресцентная in situ гибридизация (FISH) ). Молекулярно-генетическое исследование костного мозга на этапе достижения цитологической ремиссии не проводится, транскрипт PML/RAR на этом сроке лечения может оставаться позитивным у больных, что не имеет значения для прогноза ОПЛ и не требует коррекции лечения. ПР с неполным восстановлением – полная ремиссия при сохраняющейся нейтропении (<1х10 9 /л) или тромбоцитопении (<100х10 9 /л). Минимальная остаточная болезнь (МОБ) – это популяция опухолевых клеток, которая не может быть выявлена с помощью световой микроскопии, но обнаруживается более точными методами исследования, способными детектировать 1 лейкемическую клетку на 10 4 -10 6 исследуемых. Молекулярная ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при которой не обнаруживают исходно определявшийся методом полимеразно-цепной реакции химерный транскрипт PML-RARA при чувствительности метода 10 -4 . Неудачи в лечении: Ранняя смерть – смерть пациентов в период индукционной терапии. Резистентная форма острого промиелоцитарного лейкоза может быть констатирована при отсутствии полной ремиссии после завершения 1 курса индукционной терапии и 2-х курсов консолидации. По мнению большинства международных и российских экспертов, у пациентов c острым промиелоцитарным лейкозом с транскриптом PML-RARA, доказанным молекулярно-цитогенетическими исследованиями, при использовании транс-ретиноевой кислоты в сочетании с химиотерапией или триоксидом мышьяка** рефрактерных форм острого промиелоцитарного лейкоза не существует. Рефрактерная форма ОПЛ наблюдается при редких вариантах ОПЛ затрагивающих слияние гена ретиноевой кислоты (RARA) на хромосоме 17q21 с другими генами-партнерами (не геном PML) такими как ZBTB16 на хромосоме 11q23 и STAT5B на хромосоме 17q21 , приводящих к синтезу химерных продуктов ZBTB16 - RARA , STAT5B/RARA соответственно. Рецидив – более 5% лейкемических бластов в костном мозге или любое экстрамедуллярное поражение не менее чем через 1 месяц после установления первой полной клинико-гематологической ремиссии. Молекулярный рецидив – выявление МОБ методом ПЦР в последовательном двухкратном исследовании с интервалом не менее 2-х недель, на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии. Нейролейкоз – любое количество бластных клеток в цитопрепарате, не объяснимое контаминацией ликвора примесью периферической крови в результате травматической пункции; и/или симптомы поражения черепно-мозговых нервов или иная...

ОПЛ относят к острым миелоидным лейкозам (ОПЛ), которые представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, возникающих в результате мутации в стволовой клетке-предшественнице гемопоэза, в результате чего происходит блок дифференцировки и начинается неконтролируемая пролиферация недифференцируемых опухолевых кроветворных клеток, вытесняющих нормальные. ОПЛ представляет собой четко очерченную нозологическую форму в рамках ОПЛ с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно – лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях. Тем не менее именно этот вариант ОПЛ требует жесткой верификации диагноза молекулярно-генетическими методами [7,8]. Это обусловлено тем, что именно с ОПЛ связано одно из самых принципиальных открытий в области биологии лейкозов: обнаружен феномен дифференцировки бластных клеток ОПЛ под воздействием дериватов ретиноевой кислоты ‒ 13-цис-ретиноевой, полностью транс-ретиноевой (третиноин**, ATRA**), 9-цис-ретиноевой кислоты. Именно ATRA** стала первым так называемым таргетным препаратом. Применение ATRA** революционным образом изменило исходы терапии ОПЛ. После появления ATRA** арсенал патогенетических эффективных методов терапии был расширен за счет триоксида мышьяка ** (АТО ** ), являющегося, вероятнее всего, одним из наиболее активных биологических средств в лечении ОПЛ и уже не вызывает сомнения тот факт, что ОПЛ может быть излечен даже без применения цитостатических препаратов. ОПЛ является ярким примером современной точной медицины. Введение в медицинскую практику комбинации ATRA ** /ATO ** привела к тому, что ОПЛ превратился из смертельного заболевания в практически излечимое состояние, даже без применения химиотерапии. Продолжающееся педиатрические исследования, основанные на комбинации ATRA ** /ATO ** представляют собой прорыв в лечении ОПЛ у детей, символизирующий метод лечения злокачественных новообразований без химиотерапевтических средств, характеризующиеся как острыми, так и долговременными побочными эффектами [9].

Этиология ОПЛ в большинстве случаев неизвестна. В последние годы описывается все больше случаев возникновения ОПЛ как вторичного лейкоза, связанного с предшествующей химиотерапией (ХТ) и облучением. Крупные многоцентровые исследования свидетельствуют о том, что вторичный ОПЛ в большинстве случаев возникает не позднее трех лет после завершения ХТ по поводу первичного онкологического заболевания ингибиторами топоизомеразы II (антрациклины (АТХ: L01DB антрациклины и родственные соединения), или митоксантрон**, реже этопозид**). У 57% пациентов первичной опухолью было злокачественное новообразование молочной железы, далее следуют неходжкинские лимфомы, значительно реже – лимфома Ходжкина. Среднее время от завершения терапии по поводу первичной опухоли до момента диагностики вторичного ОПЛ составляет 24 мес (от 15 мес до 8 лет). По мере увеличения агрессивности химиотерапевтического воздействия увеличивается вероятность развития вторичного ОПЛ, как, впрочем, может уменьшаться и временной интервал от момента завершения ХТ до возникновения ОЛ. В 95% случаев ОПЛ выявляется реципрокная транслокация t(15;17)(q22;ql2), которая приводит к слиянию части PML гена, расположенного на 15-й хромосоме, с RARa геном (17 хромосома) с образованием химерного гена PML-RARa. В редких случаях ген RARа может быть слит с другими генами-партнерами, отличными от PML. Выявлено не менее 14 вариантов генов-партнеров, в том числе наиболее часто встречающийся ZBTB16-RARA, за которым следуют NPM-RARA, NuMA-RARA, STAT5B-RARA, PRKAR1A-RARA, BCOR-RARA, FIP1L1-RARA, OBFC2A-RARA, GTF2I-RARA, и более поздние IRF2BP2-RARA, FNDC3B-RARA, TBLR1-RARA, STAT3-RARA и NUP98-RARA [10]. Случаи с этими нетипичными партнерами по слиянию с геном RARA часто отличаются от традиционных APL по отсутствию палочек Ауэра в атипичных промиелоцитах при морфологической оценке, пациенты имеют более ранний возраст и могут быть менее чувствительны к дифференцировочной терапии [11,12]. Так, пациенты с химерными онкогенами ZBTB16-RARA и STAT5B-RARA демонстрируют in vitro и/или in vivo устойчивость к ATRA** и триоксиду мышьяка (АТО).

Перечень вариантов ОПЛ и других опухолей с миелоидной дифференцировкой (ВОЗ, 2016) [20,21] Классификация ВОЗ (2016) подразделяет все ОПЛ, основываясь на их цитогенетических и молекулярно-генетических особенностях, и именно эти особенности формируют клинико-патологические группы. ОПЛ входит в группу ОПЛ с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями ОПЛ с t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 ОПЛ с inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB - MYH11 ОПЛ с t(15;17)(q22;q12); PML - RARA ОПЛ с t(9;11)(p22;q23); MLLT3 - MLL ОПЛ с t(6;9)(p23;q34); DEK - NUP214 ОПЛ с inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1 - EVI1 ОПЛ (мегакариобластный) с t(1;22)(p13;q13); RBM15 - MKL1 ОПЛ с BCR/ABL1* ОПЛ с генными мутациями*: ОПЛ с мутированным геном NPM1 * ОПЛ с биаллельной мутацией гена CEBPA * «ОПЛ с t(15;17)(q22;q12); PML - RARA »; транслокации RARA с другими партнерами выделяются в отдельные формы ОПЛ, например, ОПЛ с t(11;17)(q23;q12); ZBTB16 - RARA ; ОПЛ с t(11;17)(q13;q12); NUMA1 - RARA ; ОПЛ с t(5;17)(q35;q12); NPM1 - RARA ; ОПЛ с STAT5B-RARA . Прогностические факторы Пациенты с ОПЛ подразделяются на группы риска в зависимости от лабораторных показателей общего анализа крови при манифестации заболевания: группа низкого риска: лейкоциты 10×10 9 /л Окончательное определение группы риска проводится по результатам исследования транскрипта (состояние минимальной резидуальной болезни, MRD) после проведения 2-х 1 курсов консолидации или перед началом поддерживающей терапии [22,24].

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу в соответствии с шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны. Критерии установления диагноза/состояния: ОПЛ устанавливают независимо от процентного содержания бластных клеток в пунктате костного мозга или в периферической крови (ПК) при наличии патогномоничной для ОПЛ хромосомной аномалии t(15;17)(q12;q11‒12) PML/RARα. Сводная таблица исследований, необходимых для диагностики и верификации диагноза ОПЛ, представлена в Приложении А3.1. На основании клинической картины, а также анализа результатов перечисленных исследований, пациентов стратифицируют на молекулярно-генетические, а также клинические группы прогноза (приложение Г2).

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинической рекомендации, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента. 3.1. Основные принципы лечения ОПЛ Острый промиелоцитарный лейкоз у детей является редким и потенциально излечимым заболеванием на современном этапе, благодаря терапии, основанной на применении таргетных препаратов и минимизации воздействия химиотерапии. Основной причиной неудач при ОПЛ являются фатальные геморрагические осложнения в дебюте заболевания и возможные инфекционные осложнения, развивающиеся на фоне индуцированной аплазии. С учетом редкости данной патологии терапия пациентов с ОПЛ должна проводится в специализированных клиниках с методическим руководством федеральных центров. Рекомендуется для улучшения выживаемости и снижения частоты и тяжести осложнений всем пациентам с впервые выявленным ОПЛ при наличии возможности – участие в клинических исследованиях [59,173]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: в настоящее время существуют 2 подхода к терапии ОПЛ у детей: первый – на основе ATRA ** + химиотерапия и второй – на основе ATRA ** + триоксид мышьяка [9,60]. Рекомендуется пациентам при возникновении подозрений на ОПЛ клиническую ситуацию и любые действия в отношении пациента расценивать как неотложные и незамедлительные, в том числе до генетического подтверждения диагноза начинать сопроводительную терапию, направленную на коррекцию гемостаза, и специфическую терапию ATRA ** (см. раздел 3.2. «Первичные действия по проведению сопроводительной терапии при подозрении на диагноз ОПЛ» и раздел 3.3.3. «Лечение коагулопатии») [22,23,33,39,47,185]. Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: хотя существует общий консенсус в отношении необходимости молекулярно-генетического подтверждения диагноза ОПЛ, дифференцирующая (таргетная) и сопроводительная терапия должны быть начаты до получения результатов генетических тестов. Необходимо учитывать любые подозрения на ОПЛ:...

Первичная профилактика ОПЛ невозможна в связи с низкой базовой заболеваемостью и неустановленными причинами болезни. Профилактика рецидива заболевания основана на полном выполнении протокола терапии первой линии и проведении регулярного динамического наблюдения Рекомендуется с целью мониторинга ремиссии в течение поддерживающей терапии выполнение общего (клинического) анализа крови 1 раз в месяц. [7,8,186] Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется с целью мониторинга ремиссии после окончания терапии наблюдение врачом-гематологом и/или врачом-педиатром по месту жительства с выполнением необходимого объема обследований со следующей периодичностью: [7,186] 1) общий (клинический) анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы 1 раз в месяц первые 3 мес., затем 1 раз в 6 мес в течение 5 лет; 2) молекулярно-биологическое исследование крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1), определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови через 6 месяцев после окончания химиотерапии; 3) анализ крови биохимический общетерапевтический с оценкой альбумина, АЛТ, АСТ, ЛДГ, билирубина (общего и прямого), мочевины и креатинина, ферритина 1 раз в год в течение 5 лет; 4) ЭКГ и эхокардиография 1 раз в год в течение 5 лет; Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

алло-ТКМ – аллогенная трансплантация костного мозга (А16.05.001) АЛТ – аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза ATRA – третиноин АТО – триоксид мышьяка ауто-ТКМ – аутологичная трансплантация костного мозга (А16.05.001) БЛРС – бета-лактамазы расширенного спектра БСВ – бессобытейная выживаемость БРВ – безрецидивная выживаемость ВДЦ – высокие дозы цитарабина** ВИЧ – вирус иммунодефицита человека ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ИА – инвазивный аспергиллез ИФТ – иммунофенотипическое исследование КМ – костный мозг КИ – клинические исследования КТ – компьютерная томография ЛДГ – лактатдегидрогеназа МДС – миелодиспластический синдром МДЦ – малые дозы цитарабина** МОБ – минимальная остаточная болезнь МП – меркаптопурин МПЗ – миелопролиферативное заболевание МС – миелоидная саркома ОВ – общая выживаемость ОЛ – острый лейкоз ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз ОМЛ – острый миелоидный лейкоз ОПЛ – острый промиелоцитарный лейкоз ПР – полная ремиссия ПЦР – полимеразная цепная реакция РТПХ – реакция «трансплантат против хозяина» СД – синдром дифференцировки УДД – уровень достоверности доказательств УЗИ – ультразвуковое исследование УУР – уровень убедительности рекомендаций ХТ – химиотерапия ЦМВ – цитомегаловирус ЦНС – центральная нервная система ЭКГ – электрокардиография Эхо-КГ – эхокардиография (А04.10.002) FAB классификация – французско-американско-британская классификация FISH – флюоресцентная in situ гибридизация NCCN – Национальная общественная онкологическая сеть ** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты # – препарат, применяющийся вне показаний к применению, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

Эпидемиология ОПЛ среди детского населения в Российской Федерации изучена недостаточно. Острый миелоидный лейкоз встречается в 20% от всех острых лейкозов у детей, составляет 6% от всех опухолей у детей. Новые случаи ОПЛ составляют 0,7-1,2/100.000 в год [13,14]. Острый промиелоцитарный лейкоз cоставляет 5-10% всех случаев AML у детей [14]. Более высокая заболеваемость описана в Италии, Испании, Китае и Латинской Америке, с самой высокой долей ОПЛ (до 50% всех случаев ОПЛ), зарегистрированных в Никарагуа и Аргентине [15-16]. Заболеваемость становится выше с возрастом с пиком в четвертом десятилетии, в то время как ОПЛ особенно редко встречается у младенцев (средний возраст педиатрических случаев составляет 9-12 лет) [17,18]. По данным популяционного исследования SEER в период с 1975 по 2008 год в Соединенных Штатах было зарегистрировано 1397 пациентов в возрасте до 20 лет и показатель заболеваемости составил 0,06 на 100 000 человек [19]. В рамках исследования ОПЛ-MRD-2018, проводимом НМИЦ ДГОИ имения Дмитрия Рогачева с 2019 по 2023 гг. было зарегистрировано 777 пациентов с ОПЛ в возрасте до 18 лет, ОПЛ составил 26% (199 пациентов).

Острый промиелоцитарный лейкоз представляет собой четко очерченную нозологическую форму с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно – лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях. При этом существуют ОПЛ, которые протекают не столь драматично: отсутствуют проявления геморрагического синдрома, больные в течение нескольких месяцев наблюдаются по поводу лейкопении, умеренной тромбоцитопении. Проявления геморрагического синдрома (кровоточивость десен, повышенная травмируемость кожных покровов, синяки, петехии, нередко кровотечения из носа, желудочно-кишечного тракта) на момент диагностики имеются у 90% пациентов. Гепатоспленомегалия или лимфаденопатия определяются менее чем у 20% пациентов [24]. Пациенты с ОПЛ, особенно с гипергранулярным вариантом, могут иметь низкое количество лейкоцитов и только редкие лейкозные клетки в периферической крови. Хотя ОПЛ обычно не является быстро пролиферативным острым лейкозом, к тому времени, когда у пациентов появляются симптомы, ситуация часто становилась опасной для жизни из-за риска катастрофического кровотечения. Как долго ОПЛ обычно присутствует в доклинической фазе, неизвестно, но при диагностике костный мозг часто почти на 100% заменяется злокачественными промиелоцитами, что приводит к тяжелой анемии, тромбоцитопении и нейтропении. Что еще более важно, эта масса злокачественных клеток в мозге провоцирует тяжелую коагулопатию как с диссеминированным внутрисосудистым тромбозом, так и с первичным фибринолизом. Вариант ОПЛ, характеризующийся микрогранулярными ОПЛ-клетками, не имеет какой-либо дополнительной независимой прогностической ценности, но имеет тенденцию к более высокому количеству периферических бластов и, возможно, более быстрой пролиферации. Количество лейкоцитов >10000/мкл (>10x10 9 /L) при постановке диагноза идентифицирует подгруппу ОПЛ высокого риска, отчасти из-за более высокого уровня ранней смертности [25].

Манифестация клинических проявлений ОПЛ сопровождается жалобами на слабость, утОПЛяемость вследствие анемии; развитием геморрагического синдрома различной интенсивности вследствие тромбоцитопении и ДВС и инфекционных осложнений на фоне нейтропении. Данные проявления могут развиться остро или постепенно нарастать. У 40% пациентов геморрагический синдром может протекать в виде цереброваскулярного или легочного кровоизлияния, которые обусловлены коагулопатией, связанной с ОПЛ, включающей как диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), так и первичный гиперфибринолиз и либо присутствует при постановке диагноза, либо возникает вскоре после начала специфической терапии [26]. Это осложнение в 10-20% является причиной ранней геморрагической смерти и требует немедленной неотложной медицинской помощи [27,28]. Тромботические осложнения встречаются реже. Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОПЛ: тщательный сбор анамнеза заболевания с уточнением терапии, которая проводилась в связи с этим заболеванием или по поводу других заболеваний ранее, семейного анамнеза, подробное описание жалоб пациента для верификации диагноза а также на наличие сиблингов (родных братьев и/или сестер) [7,29,30]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОПЛ проводить физикальное обследование, включающее измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния кожных покровов, костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфаденопатии; наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной, нервной системы для верификации диагноза [31]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: при физикальном обследовании пациентов с ОПЛ особое внимание следует обратить на степень тяжести геморрагического синдрома для принятия неотложных мер по профилактике цереброваскулярного и/или легочного кровотечения.

Рекомендуется всем пациентам при подозрении, диагностике ОПЛ, а также в ходе терапии с частотой от ежедневного (в дебюте заболевания) до ежемесячного, выполнение общего (клинического) анализа крови с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарной формулы) и исследованием уровня тромбоцитов в крови для определения дальнейшей тактики ведения пациента и верификации диагноза [32]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: У 80% пациентов манифестация заболевания характеризуется лейкопенией (медиана числа лейкоцитов составляет 1,8×10 9 /л). Если у пациента в момент диагностики ОЛ определяется лейкопения <1×10 9 /л, особенно в сочетании с гипофибриногенемией, то с большой долей вероятности можно предполагать промиелоцитарный вариант ОПЛ. У 15-20% пациентов в дебюте болезни выявляется лейкоцитоз (медиана 83×10 9 /л) с увеличением числа лейкоцитов до ≥150×10 9 /л. У подавляющего числа пациентов (80-90%) определяется анемия, причем у половины из них концентрация гемоглобина составляет <100 г/л. У 75% пациентов содержание тромбоцитов снижается до ≤50×10 9 /л. Общий (клинический) анализ крови (особенно число лейкоцитов и тромбоцитов) выполняется ежедневно в первые дни терапии ATRA** для оценки риска возникновения синдрома дифференцировки (СД) (при быстром увеличении числа лейкоцитов целесообразно начать профилактику СД, даже если не было исходного лейкоцитоза; уровень тромбоцитов не должен быть <30×10 9 /л, целевой уровень ≥50×10 9 /л), затем ‒ через день-два до констатации ремиссии. Развернутая формула ‒ 2 раза в неделю. Дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула) необходимо выполнять не на автоматическом анализаторе. Рекомендовано исследовать как минимум 200 лейкоцитов в мазке периферической крови. Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОПЛ, а также в ходе терапии в зависимости от клинической ситуации с частотой не реже одного раза в месяц и не чаще трех раз в неделю, выполнить анализ крови биохимический общетерапевтический крови (В03.016.003) (исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, определение альбумин/глобулинового соотношения в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови,...

Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ до начала специфической терапии, а также в ходе лечения с частотой не реже одного раза в месяц, опираясь на наличие сопутствующей патологии и текущую клиническую ситуацию, а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения, регистрация, расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных для выявления и/или мониторинга нарушений проводимости импульсов в сердечной мышце [29,32,54]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ до начала специфической терапии, а также в ходе лечения с частотой не реже одного раза в месяц, опираясь на наличие сопутствующей патологии и текущую клиническую ситуацию, а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения, выполнение эхокардиографии для оценки функционального состояния сердечной мышцы, учитывая кардиотоксичность препаратов [29,32,54]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ до начала специфической терапии, а также в ходе лечения, опираясь на наличие сопутствующей патологии и текущую клиническую ситуацию, но не реже, чем с одного раза каждые три месяца, а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения выполнение компьютерной томографии (КТ) головного мозга без контраста для выявления и/или мониторинга изменений в структурах головного мозга. При наличии нейролейкемии выполнение МРТ головного и спинного мозга с контрастированием (внутривенным), для оценки вещества головного мозга и оболочек головного и спинного мозга [7,23,24,39,55-57]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: КТ головного мозга при ОПЛ надо выполнять всем пациентам в первые дни диагностики, так как могут быть бессимптомные интракраниальные кровоизлияния. При появлении головных болей, менингизма, сонливости, загруженности на фоне терапии ретиноидами КТ головного мозга выполняется обязательно, а спинномозговая пункция выполняется после КТ (если позволяет количество тромбоцитов). Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ до начала специфической терапии, а также в ходе лечения, опираясь на наличие сопутствующей патологии и текущую клиническую ситуацию, но не реже, чем с одного раза каждые три месяца, а также при необходимости в любой момент в течение...

Рекомендуется пациентам с подозрением на экстрамедуллярные очаги ОПЛ выполнение биопсии вовлеченного органа/ткани в объеме, необходимом для выполнения патолого-анатомического исследований биопсийного материала с применением иммуногистохимических методов и молекулярно-биологических исследований [58]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ, которые потенциально могут рассматриваться как кандидаты на выполнение трансплантации алло-ТГСК (отсутствие молекулярной ремиссии после проведения индукции ремиссии и циклов консолидации, варианты ОПЛ с ZBTB16-RARA и STAT5B-RARA, рецидив ОПЛ), а также их сиблингам молекулярно-генетическое исследование гистосовместимости (HLA высокого разрешения при помощи секвенирования) для подбора неродственного донора костного мозга с целью поиска потенциального донора с консультацией в трансплантационном центре с целью определения целесообразности и возможности выполнения алло-ТГСК [33,39,44]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется при наличии показаний и определения сопутствующей патологии приемы (осмотры, консультации) врача-невролога, врача-офтальмолога, врача-оториноларинголога и других врачей-специалистов, всем девочкам старше 14 лет – прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога [39]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Подход к реабилитации и диспансерное наблюдение пациентов с ОПЛ. Диспансерное наблюдение включает систематические осмотры и целенаправленное лабораторное и инструментальное обследование, направленное на оценку статуса ремиссии основного заболевания и возможных осложнений, связанных с перенесенной полихимиотерапией. Специальных методов реабилитации при ОПЛ не существует. Рекомендуется проведение реабилитации при возникновении осложнений после завершения программы терапии ОПЛ в рамках соответствующих нозологий [170]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: после окончания лечения рекомендуется вести здоровый образ жизни, исключить инсоляцию. При проведении полихимиотерапии возможна кардио-, гепато-, нейро-, нефро- и другая токсичность, последствия которой могут проявляться и после ее окончания.

Показания для плановой госпитализации: 1) Подозрение/установление диагноза ОЛ 2) Диагностика рецидива ОПЛ 3) Проведение очередного курса ХТ в условиях круглосуточного стационара 4) Проведение запланированной ТГСК 5) Выполнение плановых хирургических вмешательств, 6) Выполнение плановых экстракорпоральных методов очищения крови и заместительной почечной терапии 7) Проведение заместительной гемокомпонентной терапии Показания для экстренной госпитализации: Неотложные состояния у пациентов с ОПЛ и при подозрении на ОЛ: - лейкоцитоз более 100х10 9 /л - фебрильная лихорадка и инфекционные осложнения на фоне нейтропении после курса ХТ - геморрагический синдром - тромботические осложнения - необходимость проведения экстренной заместительной гемокомпонентной терапии - другие системные нарушения, обусловленные течением основного заболевания или резвившиеся вследствие проведенного лечения Показания к выписке пациента из стационара: 1) Восстановление показателей периферической крови (лейкоциты более 1х10 9 /л, гранулоциты более 0,5х10 9 /л, тромбоциты более 50х10 9 /л, гемоглобин – более 80 г/л) после очередного курса ХТ 2) Нормотермия в течение 3-5 суток и отсутствие неконтролируемых инфекционных осложнений в послекурсовом периоде 3) Купирование геморрагических осложнений 4) Купирование тромботических осложнений 5) Купирование системных нарушения, обусловленных течением основного заболевания или развившихся вследствие проведенного лечения. Заключение о целесообразности перевода больного в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра больного врачами специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

«Молекулярно-направленная» терапия Прогресс в изучении молекулярного патогенеза ОПЛ привел к разработке новых «молекулярных» препаратов, т.е. молекул, механизм действия которых связан с влиянием на белки, функция которых изменяется в результате мутации или транслокации (таргетное воздействие). Например, генетические изменения приводят к мутациям в генах, активирующих каскады трансдукции сигнала (например, FLT3, KIT, RAS), к слиянию генов или мутациям, приводящим к повышению или угнетению транскрипционной активности (например, PML-RARA, RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, CEBPA), к нарушению функции генов, вовлеченных в передачу сигнала (например, NPM1, NUP98, NUP) или гиперэкспрессии онкопротеинов на поверхности клеток ОПЛ. Хотя для некоторых препаратов, действующих на молекулярном уровне, и была продемонстрирована эффективность при ОПЛ, уже на стадии КИ было понятно, что большинство из них необходимо использовать в сочетании со стандартными препаратами. В настоящее время проводится большое число КИ по изучению эффективности при ОПЛ и безопасности препаратов из различных фармацевтических групп.

№ Критерии качества Уровень достоверности доказательств Уровень убедительности рекомендаций 1. У пациента с подозрением на ОПЛ или при первичном приеме пациента с ОПЛ выполнен сбор жалоб, анамнеза и оценка объективного статуса 5 С 2. У пациента с подозрением на ОПЛ или при первичном приеме пациента с ОПЛ выполнен общий (клинический) анализ крови с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарной формулы) и исследованием уровня тромбоцитов в крови 5 C 3. У пациента с подозрением на ОПЛ выполнено цитологическое и цитохимическое исследования опухолевых клеток в пунктате КМ. 5 C 4. У пациента с подозрением на ОПЛ выполнено цитогенетическое исследование (кариотип) аспирата костного мозга 5 C 5. У пациента с подозрением на ОПЛ или при первичном приеме пациента с ОПЛ выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (креатинин, общий белок, общий билирубин, ЛДГ) 5 С 6. У пациента с подозрением на ОПЛ выполнен общий (клинический) анализ спинномозговой жидкости 5 С 7. У пациента с подозрением на ОПЛ выполнена рентгенография органов грудной клетки и/или КТ органов грудной полости и/или головного мозга 5 C 8. У пациента с впервые диагностированным ОПЛ, который не может быть включен в клиническое исследование, после завершения всех диагностических мероприятий проведена индукционная терапия 3 В 9. У пациента с верифицированным ОПЛ, получающего терапию и достигшего ПР после индукционного этапа терапии, выполнена программа консолидации ремиссии 1 А 10. У пациента с верифицированным ОПЛ, получающего терапию и достигшего ПР после индукционного этапа терапии, проведена консультация в трансплантационном центре для решения вопроса о возможности и целесообразности выполнения алло-ТКМ/алло-ТГСК 1 А 11. У пациента, получающего терапию по поводу верифицированного ОПЛ, после окончания 1 и 2 курсов индукции ремиссии проведено цитологического исследования мазка костного мозга (миелограммы) 5 C 13. У пациента, получающего терапию по поводу верифицированного ОПЛ, после окончания консолидации ремиссии проведено цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограммы) и определение МОБ с помощью молекулярно-генетического исследования (А27.05.001). 5 C 14. У пациента, получающего терапию по поводу верифицированного ОПЛ, после завершения всей программы терапии проведено цитологического исследования мазка костного мозга (миелограммы) 5 C

Масчан А.А. – д.м.н., директор Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ Алейникова О.В. – д.м.н., профессор, член корр. НАН Беларуси, заведующий отделом по реализации национальных и международных проектов по детской гематологии и онкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России Масчан М.А. – д.м.н., зам. генерального директора ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И.Пирогова РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, член Российского общества детских онкологов и гематологов Новичкова Г.А. – д.м.н., научный руководитель ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И.Пирогова РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ Попа А.В. – д.м.н., заведующий отделом эпидемиологии и исследования поздних эффектов у детей, перенесших онкологическое заболевание ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, профессор кафедры пропедевтики детских болезней РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ Солопова Г.Г. – к.м.н., заместитель главного врача по инфекционному контролю ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России Румянцев А.Г . – д.м.н., академик РАН, президент ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Валиев Т.Т. – д.м.н., заведующий отделением гематологии НИИ Детской онкологии и гематологии им. Л.А. Дурнова, ФГБУ НМИЦ РОНЦ им. Н.Н. Блохина МЗ РФ. Садовская М.Н., – врач-гематолог отделения детской гематологии/онкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России Абросимов А.Б. – к.м.н., заведующий отделением-врач-гематолог отделения лечения и реабилитации пациентов иммуногематологического профиля и реципиентов стволовых клеток, старший научный сотрудник лаборатории фармакологии и оценки технологий здравоохранения ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России Конфликт интересов отсутствует

Целевая аудитория клинических рекомендаций: Врачи-гематологи; Врачи-онкологи; Врачи-педиатры; Врачи-анестезиологи-реаниматологи; Врачи-клинические фармакологи. Методология сбора доказательств Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях; Поиск в электронных базах данных. Базы данных, использованных для сбора/селекции доказательств: Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет. Методы, использованные для анализа доказательств: Обзоры опубликованных мета-анализов; Систематические обзоры с таблицами доказательств. Методы, использованные для качества и силы доказательств: Консенсус экспертов; Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. А2.1-А2.3). Таблица А2.1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица А2.2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь...

Приложение А3.1. Диагностические тесты и исследования, применяемые у пациентов впервые выявленным ОПЛ Показатель Исследования Необходимость проведения исследования Исследования, необходимые для установления диагноза Общий (клинический) анализ крови развернутый (В03.016.002) Да Цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) (А08.05.001) Да Цитологическое исследование отпечатков трепанобиоптата костного мозга (А08.05.017) По показаниям Иммунофенотипирование гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге (А08.05.018) Да Цитогенетическое исследование (кариотип) (А12.05.013) Да Молекулярно-генетическое исследование транслокации t(15;17) в биопсийном (операционном) материале методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) (A27.30.097) По показаниям Определение экспрессии pML-RAR-a (количественное) (А27.30.103) Да Спинномозговая пункция (А11.23.001) После нормализации гемостаза Необходимые исследования до начала лечения Сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови (А01.05.001) Да Анализ крови биохимический общетерапевтический (В03.016.004), Исследование коагуляционного гемостаза) (В03.005.004) Да Исследование мочи на хорионический гонадотропин (А09.28.029) Да Молекулярно-генетическое исследование гистосовместимости (HLA ого разрешения при помощи секвенирования) для подбора неродственного донора костного мозга (А27.05.041) Нет Молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) (А26.05.020), Молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита C (Hepatitis C virus) (А26.05.019), Молекулярно-биологическое исследование крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) (А26.05.021) Да Рентгенография легких (А06.09.007) Да Компьютерная томография органов грудной полости (А06.09.005), Компьютерная томография головного мозга (А06.23.004), Да Регистрация электрокардиограммы (А05.10.006),эхокардиография (А04.10.002) Да Получение генетического материала (суммарной клеточной ДНК) из биологических объектов и следов, изъятых с мест несчастных случаев или нераскрытых преступлений, и хранение препаратов ДНК (B03.045.039) Рекомендательно Молекулярно-генетическое исследование мутации гена FLT3 (fms- подобная тирозин-киназа третьего типа) в костнм мозге(А27.05.014) Рекомендательно Приложение А3.2. Молекулярно-генетические прогностические факторы риска при...

Острый миелоидный лейкоз – редкое злокачественное заболевание кроветворной ткани, характеризующаяся неконтролируемой пролиферацией, нарушением дифференцировки и накоплением в костном мозге и периферической крови незрелых гемопоэтических клеток При развитии ОПЛ поражаются все органы и системы, т.к. заболевание носит генерализованный (распространенный) характер. В клинической картине заболевания преобладают синдромы, связанные с прогрессирующим нарастанием количества злокачественных клеток в костном мозге, а также в печени, селезенке, так же возможно поражение ЦНС и других органов и систем. Наиболее частое проявление заболевания: 1) Лихорадка. Повышение температуры тела выше 38,0С может быть первым и единственным проявлением заболевания, в связи с наличием бластных (опухолевых) клеток, выделением их продуктов жизнедеятельности, а так же в связи с развитием инфекционного процесса 2) Инфекционный процесс (ангина, стоматит, пневмония и др.) развивается в связи с вытеснением бластными клетками клеток нормального кроветворения – лейкоцитов/нейтрофилов, защищающих в здоровом состоянии организм ребенка от бактериальной и грибковой инфекции 3) Геморрагический синдром (кровотечения, появления синяков) в следствии вытеснения бластными клетками из нормального кроветворения тромбоцитов (клеток ответственных за остановку кровотечения) 4) Анемический синдром (бледность, вялость, быстрая утОПЛяемость, слабость), так же развивается из-за отсутствия эритроцитов (снижение гемоглобина) в костном мозге пациента с ОПЛ. 5) Боль в костях и других пораженных органах 6) Увеличение размеров печени и селезенки, появление желтухи 7) Поражение ЦНС может проявляться головной болью, рвотой, судорогами Для установления диагноза необходимо выполнение большого количества исследований крови, пункции костного мозга и люмбальной пункции, рентгеновских и томографических исследований. Для проведения химиотерапии необходима постановка центрального венозного катетера (ЦВК), во избежание многочисленных уколов в периферические вены. Все инвазивные процедуры (пункции, постановка ЦВК) выполняются под общей анестезией. Лечение острого миелоидного лейкоза состоит в основном из двух этапов: интенсивная фаза терапии и проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Во время интенсивной фазы химиотерапия проводится с небольшими интервалами, часто необходимо пребывание пациента в стационаре....