Острые лимфобластные лейкозы

Острые лимфобластные лейкозы – это гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации в Т- или В-клетках-предшественницах. Ph-негативные острые лимфобластные лейкозы – это группа, объединяющая несколько подтипов острых лимфобластных лейкозов, при которых не обнаруживается филадельфийская хромосома (t(9;22)(q34;q11)). В нее включены все В-клеточные и Т-клеточные острые лимфобластные лейкозы и лимфобластные лимфомы. Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз – это вариант острого лимфобластного лейкоза, при котором методом стандартного цитогенетического исследования (G-banding) или методом FISH определяется транслокация t(9;22)(q34;q11). Диагноз Ph-позитивного острого лимфобластного лейкоза не может быть основан только на методе молекулярной детекции химерного транскрипта. Цитогенетическое или FISH (метод флуоресцентной гибридизации in situ) исследования являются обязательными. Методом полимеразной цепной реакции определяется вариант химерного транскрипта, который в дальнейшем используется для мониторинга минимальной остаточной болезни. Полная ремиссия – это состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0×10 9 /л, при количестве тромбоцитов более или равном 100×10 9 /л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Констатация морфологически полной ремиссии (соответственно, оценка резистентности) осуществляется либо после первой фазы индукционной терапии, либо после второй. При отсутствии полной ремиссии после завершения двух этапов индукционной терапии регистрируется рефрактерная форма острого лимфобластного лейкоза. В этой связи необходимо подчеркнуть, что у ряда пациентов после завершения второй фазы индукционной терапии на фоне восстановления кроветворения после цитостатического воздействия в ранние сроки после его завершения может определяться увеличенный процент бластных клеток (до 10-12%). В этом случае (особенно если полная ремиссия была зафиксирована после первой фазы индукционной терапии) через неделю на фоне восстановленного кроветворения целесообразно выполнить повторную стернальную пункцию (получение цитологического препарата костного мозга путем пункции). Полная ремиссия в том числе может характеризоваться как: 1) цитогенетическая, 2) молекулярная, 3) с неполным восстановлением показателей периферической крови, когда число нейтрофилов менее 1×10 9 /л, а тромбоцитов менее 100×10 9 /л. Последняя категория оговаривается специально, поскольку, по ряду данных, прогноз у таких пациентов несколько хуже. При этом эксперты не рекомендуют констатировать у таких пациентов полную ремиссию. Тем не менее вне клинических исследований эту формулировку ответа применяют редко. Частичная ремиссия (частичный ответ) – этот термин рекомендуют использовать только в клинических исследованиях I-II фазы, оценивающих противоопухолевую эффективность, токсичность, переносимость новых препаратов и определяющих оптимальные дозы этих препаратов. Резистентная форма – эта форма заболевания, которая констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения двух фаз индукционной терапии. Ранняя смерть – это смерть пациента в период индукционной терапии (двух фаз индукции для острых лимфобластных лейкозов). Следует подчеркнуть,...

Острые лимфобластные лейкозы (далее – ОЛЛ)/острые лимфобластные лимфомы (ЛБЛ) – это гетерогенная группа злокачественных клональных заболеваний системы крови, происходящих из клеток-предшественниц гемопоэза преимущественно лимфоидной направленности дифференцировки и характеризующиеся чаще всего исходным поражением костного мозга (далее – КМ), вытеснением нормального кроветворения и вовлечением в процесс различных органов и систем организма (центральная нервная система (далее – ЦНС), яички, лимфатическая ткань любой локализации), а также возможностью исходного поражения органов лимфатической ткани без вовлечения КМ [1–5].

Этиология точно не установлена. Этиология и патогенез объясняются общепринятой клоновой теорией: все лейкемические клетки являются потомками одной родоначальной клетки, которая прекратила свою дифференцировку на одной из ранних стадий созревания. Из-за неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток угнетается нормальное кроветворение, образуются метастазы (лейкемические инфильтраты) вне органов кроветворения [1–5].

Лимфоидный лейкоз (С91): С91.0 Острый лимфобластный лейкоз С91.5 Т-клеточный лейкоз взрослых С91.7 Другой уточненный лимфоидный лейкоз С91.9 Лимфоидный лейкоз неуточненный С83.5 Лимфобластная (диффузная) лимфома

В классификации Всемирной организации здравоохранения (далее – ВОЗ) ОЛЛ рассматриваются в разделе опухолей из предшественников Т- и В-лимфоцитов [3]: лимфобластный лейкоз/лимфома из В-предшественников (синоним: ОЛЛ из предшественников В-клеток); лимфобластный лейкоз/лимфома из Т-предшественников (синоним: ОЛЛ из предшественников Т-клеток). Возможно равноценное использование описанных определений, и авторы классификации лишь полагают, что при 25% и более бластных клеток в КМ целесообразно говорить об ОЛ, а при менее 25% – об ЛБЛ. Но чаще всего эти терминологические сложности не имеют практического значения, поскольку их терапия одинакова. B-лимфобластный лейкоз/лимфома B-лимфобластный лейкоз/лимфома, без дополнительного уточнения (БДУ) (NOS – not otherwise specified). B-лимфобластный лейкоз/лимфома, определяемый рекуррентными (неслучайными, повторяющимися) генетическими аномалиями: – B-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(9:22)(q34;q11.2)/ BCR::ABL1; Ph+-ОЛЛ; – B-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(v;11q23)/ KMT2A ( ранее MLL ); – B-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(12;21) (p13;q22)/ ETV6::RUNX1 (ранее TEL::AML1)); – B-лимфобластный лейкоз/лимфома с гипердиплоидией; – B-лимфобластный лейкоз/лимфома с гиподиплоидией; – B-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(5;14)(q31;q32) /IL3::IGH; – B-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(1;19)(q23;p13.3)/ TCF3::PBX1; – B-лимфобластный лейкоз/лимфома с интрахромосомной амплификацией хромосомы 21(iAMP21); – B-лимфобластный лейкоз/лимфома с различными генетическими нарушениями (цитогенетическими аномалиями и мутациями в генах), которые активируют сигнальные пути рецепторов цитокинов и киназ ( BCR::ABL1 -подобный ); T-лимфобластный лейкоз/лимфома – Лимфобластный лейкоз из ранних Т-клеточных предшественников; – NK-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома. Согласно классификации ВОЗ 2017 г., ЛБЛ с поражением КМ и без него объединяются в единую группу «лимфобластные лейкозы/лимфомы из предшественников B- или T-клеток». Несмотря на широко распространенную точку зрения о том, что ОЛЛ и ЛБЛ характеризуются различными клиническими проявлениями одного и того же заболевания, в процессе выполненного анализа экспрессии генов [5] было показано четкое разделение между T-клеточной ОЛЛ и T-клеточной ЛБЛ ввиду различия экспрессии отдельных генов. Ряд этих различий может быть обусловлен специфичными механизмами, имеющими отношение к стромальным клеткам. В то же...

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии с шкалами оценки уровня достоверности доказательств (далее – УДД) и уровня убедительноси рекомендаций (далее – УУР)) по причине отсутствия, посвященных им КИ. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны. Для интерпретации диагностических исследований могут применяться технологии искусственного интеллекта (при наличии и адаптированности для диагностики при острых лимфобластных. лейкозах).

3.1. Основные принципы химиотерапии ОЛЛ/ЛБЛ При любом принципе химиотерапевтического воздействия в лечении ОЛЛ/ЛБЛ существует несколько основных этапов терапии – индукция ремиссии, консолидация ремиссии, поддерживающая терапия и профилактика (лечение) нейролейкемии. Период начального лечения, целью которого является существенное уменьшение опухолевой массы и достижение ПР, называется периодом индукции ремиссии. В терапии ОЛЛ используют две фазы индукции длительностью 4 нед каждая. Именно в этот период на фоне применения противоопухолевых препаратов количество лейкемических клеток в КМ уменьшается примерно в 100 раз, т. е. в момент констатации ПР в КМ морфологически определяется менее 5% опухолевых клеток. При использовании импульсного подхода (программы Hyper-CVAD) этапом индукции считаются два курса – собственно 2-недельный курс Hyper-CVAD и следующий за ним после перерыва курс высокодозного цитарабина** и метотрексата**. В большинстве случаев ПР достигается уже после 1-й фазы индукции (или после 1-го курса Hyper-CVAD), и лишь у части пациентов (10-30%) – после 2-й фазы индукции (или 2-го курса высокодозного цитарабина** и метотрексата**) [56–60] . Вторым этапом терапии ОЛ является консолидация ремиссии (закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта). В настоящее время в большинстве случаев консолидация является наиболее агрессивным и высокодозным этапом в лечении ОЛЛ. Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток. Чаще всего предусмотрены 1-2 таких курса, затем, перед поддерживающим лечением, могут использоваться программы реиндукции (более длительные, аналогичные ИТ). В протоколе российской исследовательской группы периодом консолидации названы пять продолжительных последовательных (3-4-недельных) этапа, между которыми не предусмотрены перерывы (!), но изменяется лишь набор лекарственных препаратов, используемых в данный период, и модифицируются дозировки ряда противоопухолевых препаратов. Следует подчеркнуть, что возможна ротация предусмотренных протоколом этапов консолидации, в зависимости от цитопенического синдрома и вариантов осложнений [56–60] . После завершения этапа консолидации следует период поддерживающего лечения , т.е. продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон [56–60] . В...

Алло-ТГСК – трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток АЛТ – аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза Ауто-ТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время БРВ – безрецидивная выживаемость ВОЗ классификация – классификация Всемирной организации здравоохранения Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (L03AA Колониестимулирующие факторы) ГСК – гемопоэтические стволовые клетки ИТ – индукционная терапия ИТК – тирозинкиназный ингибитор (ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK), Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL, Ингибиторы протеинкиназы), КИ – клинические исследования КМ – костный мозг КТ – компьютерная томография ЛБ – лимфома Беркитта ЛБЛ – лимфобластная лимфома ЛДГ – лактатдегидрогеназа МОБ – минимальная остаточная болезнь НХЛ – неходжкинские лимфомы ОАК – общий (клинический) анализ крови ОВ – общая выживаемость ОЛ – острый лейкоз ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз ОМЛ – острый миелоидный лейкоз ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром ОТ-ПЦР – полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией ПР – полная ремиссия ПЦР – полимеразная цепная реакция ПЭТ/КТ – позитронно-эмиссионная компьютерная томография ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток УДД – уровень достоверности доказательств УЗИ – ультразвуковое исследование УУР – уровень убедительности рекомендаций ХТ – химиотерапия ХМЛ – хронический миелолейкоз ЦМВ – цитомегаловирус ЦНС – центральная нервная система ЭКГ – электрокардиография ЭхоКГ – эхокардиография CD – кластер дифференцировки ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group status) – шкала оценки состояния пациента по критериям Восточной кооперативной онкологической группы EWALL – Европейская исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза FISH-исследование – исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ GMALL – Немецкая исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза GRAALL – Французская исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза MD Anderson CRC – Американская исследовательская группа онкологического научного центра имени М.Д. Андерсона Ph+ ОЛЛ или Ph-позитивный ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, при котором определеяется транслокация t(9;22) Ph– ОЛЛ или Ph-негативный ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, при котором не обнаруживается транслокация...

ОЛЛ может встречаться у лиц любого возраста, начиная с младенческого возраста и заканчивая пожилым, однако максимальные значения заболеваемости приходятся на детский возраст (60% пациентов ОЛЛ моложе 20 лет) [1, 2, 6]. ОЛЛ является самой распространенной опухолью кроветворной ткани у детей, составляя 30% всех злокачественных опухолей детского возраста. У пациентов моложе 15 лет ОЛЛ диагностируется в 75% случаев всех острых лейкозов (далее – ОЛ). Пик заболеваемости ОЛЛ приходится на возраст 3-4 года, затем частота его снижается, и второй подъем, хотя не столь существенный, отмечается в возрасте 50-60 лет [1–5, 7]. В РФ в 2014 г. диагноз ОЛЛ был установлен у 1731 пациента, половина из которых – это лица моложе 18 лет [8]. Заболеваемость ОЛЛ у пациентов пожилого возраста неуклонно возрастает. Согласно данным регистров, ежегодная частота ОЛЛ увеличивается с 0,39 случая на 100 000 населения в возрасте 35-39 лет, до 2,1 случая на 100 000 населения – в возрасте ≥85 лет. Кроме того, приблизительно 30% ОЛЛ диагностируются в возрасте ≥60 лет. Филадельфийская хромосома (Ph) определяется у 20-30% взрослых пациентов В-ОЛЛ. В то время как Ph+ ОЛЛ составляет у детей менее 5% всех случаев, его частота возрастает до 40% у взрослых в возрасте 40 лет, a затем на 10% в течение каждого последующего десятилетия жизни [9].

Длительность анамнеза заболевания от момента появления первых клинических признаков до морфологической верификации диагноза составляет от нескольких недель до нескольких месяцев. Клиническая картина определяется степенью нарушения функций КМ в виде анемии, геморрагического синдрома и развитием инфекций различной степени тяжести; наличием опухолевой массы в виде органомегалии, большого количества опухолевых клеток в периферической крови, лимфоаденопатии и масс в средостении; в некоторых случаях с развитием болевого синдрома, связанного с поражением костей, с появлением клинических признаков поражения ЦНС и с поражением кожи [1, 2, 4, 5, 10, 11]. Клинические проявления у пациентов с ОЛЛ очень неспецифичны и связаны с развитием тех или иных симптомов, обусловленных вытеснением опухолевыми клетками нормального кроветворения. Основные симптомы заболевания – слабость, лихорадка, не связанная с инфекцией, оссалгии и артралгии, геморрагический синдром. Инфекционные осложнения встречаются нечасто, и в основном в тех случаях, когда число нейтрофилов не превышает 0,2×10 9 /л. У 1% пациентов отмечаются головные боли, тошнота, рвота, чаще всего при вовлечении ЦНС [12]. ЛБЛ чаще встречается у мужчин (61-75%). У большинства (58–95%) пациентов на момент постановки диагноза заболевание имеет III-IV стадию. У значительной доли пациентов определяются лихорадка, ночная потливость и снижение массы тела (16-48%), а также повышение активности лактатдегидрогеназы (далее – ЛДГ) (48-84%). Частота первичного поражения ЦНС аналогична данному показателю при ОЛЛ (0-10%). Пациенты с T-клеточной ЛБЛ имеют более молодой возраст по сравнению с пациентами с B-клеточной ЛБЛ [13], более высокую частоту поражения лимфоузлов средостения и КМ, а также IV стадию заболевания, в то время как экстранодальное поражение встречается чаще при B-клеточных ЛБЛ [14]. В противоположность ОЛЛ при ЛБЛ параметры периферической крови, в частности концентрация гемоглобина и количество тромбоцитов в целом, приближаются к нормальным значениям, что свидетельствует о потенциально более высоком костномозговом резерве и лучшей переносимости химиотерапии (далее – ХТ).

Рекомендуются всем пациентам пациентам при постановке диагноза, ежедневно в процессе лечения тщательный сбор анамнеза и жалоб заболевания с уточнением терапии, которая проводилась в связи с данным заболеванием и ранее по поводу других заболеваний, а также подробное описание жалоб пациентов для верификации диагноза [1, 2, 4, 5]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Рекомендуются всем пациентам при подтверждении диагноза, ежедневно в процессе лечения при физикальном осмотре измерение роста и массы тела, термометрия общая; оценка состояния кожных покровов, костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии; наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы для верификации диагноза [1, 2, 4, 5]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: при физикальном обследовании могут обнаруживаться различной степени выраженности бледность кожных покровов, петехиальные высыпания, синяки, кровоточивость десен, повышение температуры тела, лимфоаденопатия, в том числе увеличение небных миндалин, спленомегалия, гепатомегалия, увеличение размеров почек, болезненность при поколачивании костей. Вовлечение кожи при ОЛЛ бывает редко, и если диагностируется, то ассоциируется с пре-В-иммунофенотипом [11] . Рекомендуется всем пациентам оценить соматический статус по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (далее – ECOG) с целью определения необходимого объема и экстренности медицинской помощи (приложение Г1) [15, 16]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Рекомендуется всем пациентам при постановке диагноза для верификации диагноза, во время лечения для оценки динамики на фоне терапии 2-3 раза в неделю выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого (далее – ОАК) (с подсчетом лейкоцитарной формулы и исследованием уровня тромбоцитов) [1, 2, 4, 5]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: при диагностике ОЛЛ у части пациентов показатели крови могут быть нормальными. Число лейкоцитов может варьировать от 0,5×10 9 /л до 700×10 9 /л; увеличение числа лейкоцитов выше 10,0×10 9 /л отмечается у 60% пациентов, выше 100,0×10 9 /л – у 10%; тромбоцитопения менее 50,0×10 9 /л определяется у 60% пациентов. Рекомендуется всем пациентам при постановке диагноза для определения объема опухолевого поражения, вероятности развития синдрома лизиса опухоли, а также всем пациентам во время лечения 2 раза в неделю с целью динамики изменений на фоне терапии и выявления осложнений выполнить анализ крови биохимический общетерапевтический (Исследование уровня общего белка в крови, Определение соотношения белковых фракций методом электрофореза, Исследование уровня мочевины в крови, Исследование уровня креатинина в крови, Исследование уровня общего билирубина в крови, Определение активности аспартатаминотрансферазы в крови (далее – АСТ), Определение активности аланинаминотрансферазы в крови (далее – АЛТ), Определение активности лактатдегидрогеназы в крови, Исследование уровня общего магния в сыворотке крови, Исследование уровня натрия в крови, Исследование уровня калия в крови, Исследование уровня общего кальция в крови, Исследование уровня глюкозы в крови) [1, 2, 4, 5, 17, 18]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: дополнительно при наличии показаний на любом этапе диагностики и лечения ОЛЛ могут исследоваться другие показатели крови: Исследование уровня железа сыворотки крови, Исследование уровня трансферрина сыворотки крови, Исследование уровня эритропоэтина крови, Исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, Исследование уровня иммуноглобулинов в крови; Определение соотношения белковых фракций методом электрофореза; исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) и другие. Рекомендуется всем пациентам при подтверждении диагноза для определения вероятности развития тяжелых...

Рекомендуется всем пациентам до начала специфической терапии и в ходе лечения с частотой от 1 раза в неделю до ежемесячного (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения регистрация электрокардиограммы (далее – ЭКГ) и эхокардиография (далее – ЭхоКГ) для выявления сопутствующей кардиологической патологии и профилактики/лечения возможных кардиологических осложнений или сердечной коморбидности [41]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: рутинно применяется регистрация электрокардиограммы, при наличии клинических показаний также проводятся регистрация электрической активности проводящей системы сердца, холтеровское мониторирование сердечного ритма, мониторирование электрокардиографических данных, кардиотокография плода. Рекомендуется всем пациентам выполнение компьютерной томографии (далее – КТ) и/или магнитно-резонансной томографии головного мозга, органов грудной и брюшной полостей, а также других областей по показаниям, для выявления возможных очагов поражения и сопутствующей патологии [42]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: наиболее часто проводятся МРТ-исследования костной ткани, головного мозга с контрастированием, спинного мозга с контрастированием, органов малого таза, позвоночника с контрастированием; и КТ-исследования лицевого отдела черепа, позвоночника, придаточных пазух носа, гортани, верхних дыхательных путей и шеи, КТ-ангиография одной анатомической области, органов малого таза у женщин, органов таза у мужчин, головного мозга, органов брюшной полости, органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием, забрюшинного пространства. ПЭТ у пациентов с поражением средостения и других экстрамедуллярных очагов вовлечения рекомендовано выполнять до начала терапии и в контрольные точки для принятия решений – после окончания индукции и консолидации, при подозрении на рецидив заболевания и в другие сроки динамического наблюдения. Рекомендуется всем пациентам выполнение ультразвукового исследования (далее – УЗИ) периферических и внутрибрюшных лимфоузлов, органов брюшной полости, органов малого таза у женщин и предстательной железы у мужчин для выявления сопутствующей патологии [1, 2, 5, 13, 14]. Уровень убедительности рекомендаций –...

Рекомендуется выполнение женщинам репродуктивного возраста теста на беременность (исследование хорионического гонадотропина человека) с целью выявления беременности [1, 5]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ/ЛБЛ из группы высокого риска и при рецидиве заболевания, а также их сиблингам определение HLA-антигенов с целью поиска потенциального донора ГСК [46, 47]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ при наличии показаний и определении сопутствующей патологии (с коморбидностью, которая может повлиять на выбор программы противоопухолевой терапии), на любом этапе диагностики и лечения прием (осмотр, консультация) соответствующего врача-специалиста (врача-хирурга, врача-сердечно-сосудистого хирурга, врача-кардиолога, врача-невролога, врача-нейрохирурга, врача-оториноларинолога, врача-офтальмолога, врача-уролога, врача-нефролога, врача-колопроктолога, врача-эндокринолога, врача-пульмонолога, врача-фтизиатра, врача-гастроэнтеролога, врача-дерматовенеролога врача-стоматолога-терапевта, врача-стоматолога-хирурга, врача-травматолога-ортопеда, врача-психиатра и др. – первичный и повторный) [1, 2, 4, 5]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога первичный для женщин и врача-уролога для мужчин с целью выявления соматического статуса пациентов и решения вопроса о необходимости овариопротекции или криоконсервации гамет (ооцитов, сперматозоидов) [1, 2, 4, 5]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: невыполнение указанных процедур и методов обследования возможно только в крайних случаях, когда пациент находится в терминальном состоянии при поступлении в специализированное учреждение или его соматический статус таков, что никакого специфического лечения выполняться не будет – только паллиативное, или, если пациент отказывается от обследования и лечения, что должно быть задокументировано в истории болезни . Рекомендуется беременным женщинам выполнять полный объем диагностических исследований при ОЛЛ/ЛБЛ, как и у небеременных, кроме выполнения стандартных рентгенологических методов обследования (см. клинические руководства по ведению беременных пациенток)...

Специальных методов реабилитации при ОЛЛ/ЛБЛ не существует. Рекомендуется пациентам проведение реабилитации при возникновении осложнений после завершения программы терапии ОЛЛ/ЛБЛ в рамках соответствующих нозологий [110, 111]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: после окончания лечения рекомендуется вести здоровый образ жизни, исключить инсоляцию и физиотерапевтические процедуры.

Профилактики возникновения ОЛЛ не существует. Рекомендуется после окончания программы терапии ОЛЛ выполнять исследование ОАК каждый месяц в течение первых 2 лет и затем 1 раз в 2-3 месяца до 5 лет от начала лечения с целью раннего выявления рецидива заболевания [1, 2, 4, 5]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется после окончания программы терапии ОЛЛ в течение первого года выполнять получение цитологического препарата КМ путем пункции (стернальную пункцию) 1 раз в 3 мес, далее – 1 раз в 6 мес в течение 2-го года, далее – 1 раз в год до 5 лет наблюдения с целью динамического наблюдения [1, 2, 4, 5]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии : внеплановое исследование КМ показано при выявлении любых изменений гемограммы. Большинство рецидивов происходят в течение 1-5 лет после окончания терапии.

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается: – в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти; – в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями; – на основе настоящих клинических рекомендаций; – с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-гематологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичном гематологическом/онкологическом кабинете, первичном гематологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера. При выявлении у больного острого лимфобластного лейкоза (далее – ОЛЛ) или подозрении на него врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют больного на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет, первичное гематологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи. Врач-гематолог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность и стадию заболевания. В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь больным с гематологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. При выявлении ОЛЛ или подозрении на него в ходе оказания скорой медицинской помощи больного переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь больным с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и...

7.1. Полноценное соблюдение протоколов лечения (режима терапии) острого лимфобластного лейкоза/лимфомы Способность завершить полный курс индукционно-консолидационной терапии в течение указанного периода времени, а затем выполнять поддерживающую терапию в полном объеме является четким прогностическим фактором, неоднократно продемонстрировавшим свою значимость в российских исследованиях. С этой концепцией согласны и зарубежные исследователи. Адекватное ХТ воздействие остается фундаментом успешного лечения. К сожалению, неадекватность выполнения протоколов лечения до сих является одной из основных причин значительно меньшей эффективности лечения пациентов с острыми лейкозами во многих гематологических центрах. 7.2. Профилактика, диагностика и лечение геморрагических осложнений у пациентов с острым лимфобластным лейкозом/лимфомой Геморрагические проявления у пациентов с ОЛЛ/ЛБЛ отличаются многообразием и могут быть обусловлены как самим заболеванием, так и его осложнениями, в том числе вследствие проведения специфической терапии, а также появиться в результате проводимой антитромботической терапии. Профилактика, диагностика и лечение геморрагичсеких осложнений у пациентов с ОЛЛ/ЛБЛ проводится в соответсвии с действующими методическими рекомендациями [103, 104, 240]. 7.3. Профилактика и лечение меноррагий у пациенток с острым лимфобластным лейкозом Аномальные маточные кровотечения (АМК) – распространенная патология у женщин с острыми лимфобластными лейкозами, которая включает нарушения менструального цикла, связанные с частотой, регулярностью, продолжительностью и объемом теряемой крови у пациенток. Частота встречаемости АМК в общей популяции женщин варьирует от 14 до 30%, частота у пациенток с острыми лимфобластными лейкозами неизвестна. Профилактика, диагностика и лечение меноррагий у пациенток с ОЛЛ/ЛБЛ проводится в соответсвии с действующими методическими рекомендациями [112, 113, 240]. 7.4. Внутричерепные кровоизлияния у пациентов с острыми лимфобластными лейкозами. Внутричерепные кровоизлияния (ВЧК) – это нередкое (ожидаемое) осложнение основного заболевания и/или специфического (в том числе, химиотерапевтического) лечения у пациентов с острыми лимфобластными лейкозами, часто сопряженное с патологией плазменного и/или тромбоцитарного гемостаза [114]. Без оказания неотложной нейрохирургической помощи массивные ВЧК у больных ОЛЛ закономерно приводят к...

№ Критерии качества Оценка выполнения 1 При постановке диагноза для верификации диагноза выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый (с подсчетом лейкоцитарной формулы и исследованием уровня тромбоцитов) Да/Нет 2 Выполнено получение цитологического препарата костного мозга путем пункции (стернальная пункция, пункция задней ости подвздошной кости) и цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) из стернального пунктата с целью верификации диагноза и определения прогноза пациентов Да/Нет 3 Выполнено цитохимическое исследование микропрепарата костного мозга (бластных клеток КМ) с целью верификации диагноза Да/Нет 4 Выполнено при первичной диагностике ОЛЛ , а также при обследовании по поводу диагностированного рецидива ОЛЛ цитогенетическое исследование (кариотип) клеток аспирата костного мозга и исследование биопсийного (операционного) материала тканей или костного мозга с применением метода флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) с целью верификации диагноза и определения группы риска и тактики лечения Да/Нет 5 Выполнено иммунофенотипирование гемопоэтических клеток-предшественниц в КМ с целью верификации диагноза Да/Нет 6 Выполнена компьютерная томография и/или магнитно-резонансной томографии головного мозга, органов грудной и брюшной полостей, а также других областей по показаниям, для выявления возможных очагов поражения и сопутствующей патологии Да/Нет 7 Выполнена спинномозговая пункция с цитологическим исследованием клеток спинномозговой жидкости (микроскопическое исследование спинномозговой жидкости, подсчет клеток в счетной камере) для исключения/подтверждения вовлечения ЦНС. Да/Нет 8 Выполнена в качестве профилактики нейролейкемии спинномозговые пункции с интратекальным введением (Введение лекарственных препаратов в спинномозговой канал) трех препаратов: #метотрексата** (15 мг мг) [1, 4, 158], цитарабина** (30 мг/м 2 ), #преднизолона** (40 мг) [251] или #дексаметазона** (4 мг) [1, 4, 251] согласно схеме выбранного протокола Да/Нет 9 Взрослому пациенту с Ph-негативным ОЛЛ проведена ХТ, согласно одному из двух принципов химиотерапевтического воздействия: 1) импульсное, высокодозное с последующей постоянной поддерживающей терапией (программа Hyper-CVAD); 2) более традиционное (стандартное) – 8-9-недельная непрерывная индукция с последующими неоднократными высокодозными миелоаблятивными курсами и в последующем – поддерживающим...

• 1. Савченко В.Г., академик, д.м.н., профессор 2. Паровичникова Е.Н., д.м.н., генеральный директор ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 3. Троицкая В.В., д.м.н., первый заместитель генерального директора ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 4. Алешина О.А., к.м.н., заведующий отделом клеточной и иммунной терапии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 5. Соколов А.Н., к.м.н., старший научный сотрудник научно-клинического отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 6. Кузьмина Л.А., к.м.н., заведующая научно-клиническим отделением трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 7. Клясова Г.А., д.м.н., профессор, заведующая научно-клинической лабораторией микробиологии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 8. Двирнык В.Н., к.м.н., заведующий централизованной клинико-диагностической лабораторией ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 9. Гальцева И.В., д.м.н., заведующий лабораторией иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 10. Бондаренко С.Н., к.м.н., НИИ детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет 11. Баранова О.Ю., к.м.н., старший научный сотрудник отделения противоопухолевой лекарственной терапии и гематологии ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина» 12. Константинова Т.С., к.м.н., заведующая отделением гематологии ГБУЗ СО «Областной гематологический центр Свердловской областной клинической больницы № 1» 13. Самойлова О.С., к.м.н., заведующая отделением гематологии ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко» 14. Капорская Т.С., к.м.н., заведующая отделением гематологии, ГБУЗ «Иркутская ордена «Знак Почета» областная клиническая больница» 15. Лапин В.А., к.м.н., заведующий отделением гематологии ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница» 16. Птушкин В.В., д.м.н., профессор, заместитель главного врача по гематологии ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ 17. Капланов К.Д., д.м.н., заведующий гематологическим отделением №11 ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ 18. Обухова Т.Н., к.м.н., заведующий лабораторией кариологии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России Блок по организации медицинской помощи: 19. Лазарева О.В. , к.м.н., руководитель управления регионального и межведомственного сотрудничества по профилю "гематология" ФГБУ «НМИЦ...

Целевая аудитория клинических рекомендаций: врачи-гематологи; врачи-онкологи; врачи-терапевты; врачи-акушеры-гинекологи; врачи-анестезиологи-реаниматологи; врачи-клинические фармакологи. Российская исследовательская группа по изучению острых лейкозов с 1995 г. провела 3 многоцентровых КИ по лечению пациентов с ОЛЛ в возрасте от 15 до 55 лет, в которых принимали участие гематологические центры из более чем 30 городов России. Результаты этих исследований неоднократно опубликованы и обсуждены на ежегодных рабочих совещаниях исследовательской группы. Кроме того, при создании национальных рекомендаций использован опыт и отдельных федеральных гематологических центров, в которых концентрируются больные этим заболеванием. Российская исследовательская группа по лечению ОЛЛ взрослых (далее – RALL) является участником общеевропейской кооперации в этой области гематологии и входит в европейскую рабочую группу по изучению ОЛЛ и объединяет 14 исследовательских групп из различных европейских стран. При разработке рекомендаций также учитывался опыт американских исследовательских групп и рекомендации NCCN. Поскольку ОЛЛ представляет собой редкое заболевание и характеризуется существенной гетерогенностью, в настоящее время общей программы лечения ОЛЛ не существуют. Терапия ОЛЛ четко дифференцирована. В основе Российских рекомендаций лежат результаты собственных исследований, Европейские рекомендации по лечению ОЛЛ, Американские рекомендации NCCN. Таблица 2. Шкала оценки УДД для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референтным методом или систематический обзор рандомизированных КИ с применением метаанализа 2 Отдельные исследования с контролем референным методом или отдельные рандомизированные КИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных КИ, с применением метаанализа 3 Исследования без последовательного контроля референтным методом или исследования с референтным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 3. Шкала оценки УДД для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных...

Приложение А3.1. Протоколы лечения ОЛЛ Протокол российской исследовательской группы для Ph-негативных ОЛЛ у пациентов в возрасте моложе 55 лет – «ОЛЛ-2009» [1, 66] Протокол российской исследовательской группы для Ph-негативных ОЛЛ у пациентов в возрасте моложе 55 лет – «ОЛЛ-2016» [1] Протокол немецкой исследовательскокй группы GMALL (06/99 and 07/03) [5, 254] Протокол M.D. Anderson CRC R±Hyper-CVAD/HMA [56, 61] Протокол «ОЛЛ-2009», адаптированный для лечения пациентов с ОЛЛ старшей возрастной группы (55 лет и старше) [1] Протокол европейской группы по лечению пациентов старше 55 лет с ОЛЛ [5] Предфаза: дексаметазон** (перорально, 10 мг/м 2 , в 1-5-й дни), метотрексат** (интратекально 12 мг, в 1-й день). Индукция, фаза I: дексаметазон** (перорально, 10 мг/м 2 в 6-7-й*, 13-16-й дни); винкристин** (внутривенно, 1 мг в 6-й, 13-й дни); #идарубицин** (внутривенно, 10 мг, в 6-7-й, 13-14-й дни); метотрексат** (внутриоболочечно, 12 мг) + #дексаметазон** (внутриоболочечно, 4 мг) + цитарабин** (внутриоболочечно, 40 мг) в 12, 20, 27, 34-й дни; филграстим** (подкожно, 5 мкг/кг, в 6-й день, до восстановления количества нейтрофилов >1,0×10 9 /л). Индукция, фаза Il: циклофосфамид** (внутривенно, 300 мг/м 2 в 20–22-й дни) [1] ; цитарабин** (внутривенно, 60 мг/м 2 в 21–24-й, 28–31-й дни). Консолидация (каждые 4-6 нед): циклы 1, 3, 5 – метотрексат** (1000 мг/м 2 ; у пациентов >70 лет – 500 мг/м 2 , внутривенно, в 1-й день); аспарагиназа** (10000 ЕД/м 2 ; у пациентов >70 лет – 5000 ЕД/м 2 , внутримышечно, во 2-й день); циклы 2, 4, 6 – цитарабин** (1000 мг/м 2 ; у пациентов >70 лет – 500 мг/м 2 , внутривенно, в 1, 3, 5-й дни). Поддерживающая терапия (длительностью до 2 лет): дексаметазон** (перорально, 40 мг в 1-2-й дни); винкристин** (внутривенно, 1 мг в 1-й день); меркаптопурин** (перорально, 60 мг/м 2 в 1-90-й дни); метотрексат** (внутривенно, 25 мг/м 2 , 1 раз в неделю). Терапия по программе POMP (поддерживающая терапия и программа для лиц старше 55 лет) [56, 241] – 1 цикл составляет 28 дней: Преднизолон** 60 мг/м 2 внутрь 1-5 дни Винкристин** 1,4 мг/м 2 (2 мг максимально) в/в 1-й день Меркаптопурин** 60 мг/м 2 внутрь 1-28 дни #Метотрексат** 20 мг/м 2 внутрь 1,8,15,22 дни Программы лечения лейкоза/лимфомы Беркитта ЛБ-М-04 [63, 1] Схема лечения: предфаза – 4-6 блоков (-А-С-) Предфаза: Циклофосфамид** 200 мг/м 2 в/в, 1-5-й дни Дексаметазон** 20 мг внутрь, 1-5-й дни Блок А :...

Рис. 1. Алгоритм принятия решения на момент диагностики ОЛЛ Рис. 2. Алгоритм принятия решения при констатации резистентности и развитии рецидива ОЛЛ при использовании протоколов не российской исследовательской группы Рис. 3. Алгоритм принятия решения при констатации резистентности и развитии рецидива ОЛЛ при применении протокола российской исследовательской группы Рис. 4. Алгоритм принятия решения при констатации резистентности и развитии рецидива Ph-позитивного ОЛЛ

ОЛЛ или острый лимфобластный лейкоз – это злокачественное заболевание кровеносной системы. КМ, в котором вырабатываются клетки крови, производит слишком большое количество незрелых белых кровяных телец. В норме у человека все клетки крови растут и обновляются достаточно равномерно, происходит сложный процесс их созревания. Однако при возникновении ОЛЛ этот процесс выходит из-под контроля. Белые кровяные тельца не растут и вызревают, превращаясь в полноценные функциональные клетки, а начинают быстро и бесконтрольно делиться. Постоянно увеличиваясь, они вытесняют здоровые белые клетки крови (лейкоциты), красные клетки крови (эритроциты) и кровяные пластинки (тромбоциты). В результате развивается нехватка необходимого числа здоровых клеток. Малокровие (анемия), инфекции и кровоточивость являются не только следствием ОЛЛ, но и его первыми симптомами. Изначально лейкозы не ограничиваются какой-то определенной частью огранизма. Распространяясь из КМ в кровь, они поражают и лимфатическую ткань (лимфатическая система), и другие органы, и, как следствие, всю систему органов. Поэтому, как и остальные лейкозы, ОЛЛ относится к системным злокачественным заболеваниям. Течение ОЛЛ острое. Без лечения лейкемические клетки увеличиваются и поражают органы человека. Заболевание принимает тяжелые формы, смерть наступает через несколько месяцев. ОЛЛ – самая распространенная форма лейкоза у детей и подростков, он составляет приблизительно одну треть от числа злокачественных заболеваний в детском и подростковом возрасте. ОЛЛ могут развиваться в любом возрасте, в том числе и во взрослом. Однако чаще всего они поражают детей от 1 до 5 лет, а мальчиков – намного чаще, чем девочек. При ОЛЛ происходит злокачественное изменение (мутация) незрелых клеток-предшественников лимфоцитов. Мутация может происходить на различных стадиях развития клетки. А это значит, что поражаются не только различные подгруппы лимфоцитов, но и их родоначальники. Поэтому в ОЛЛ существует множество форм заболевания. Например, В-клеточная форма ОЛЛ называется так по имени клеток-предшественников В-лимфоцитов, Т-клеточные лейкозы указывают на происхождение от клеток-предшественников Т-лимфоцитов. Важно знать, что существуют разные формы или подварианты ОЛЛ. Они могут достаточно сильно отличаться друг от друга и по течению болезни, и по возможности излечиться (прогноз). Эти различия учитываются в выборе...

Приложение Г1. Шкала оценки общего состояния пациента по версии ECOG Шкала оценки общего состояния пациента по версии ECOG Орининальное название: The ECOG Scale of Performance Status. Источник: Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649–65 [16]. Тип: шкала оценки. Назначение: клиническая оценка общего состояния пациента. Содержание и интерпретация: Таблица 1. Шкала оценки общего состояния пациента по версии ECOG Статус (баллы) Описание общего состояния пациента 0 Пациент полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания 1 Пациент не способен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу) 2 Пациент лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50% времени проводит активно – в вертикальном положении 3 Пациент способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50% времени бодрствования 4 Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели Приложение Г2. Иммунологическая классификация ОЛЛ При иммунологической характеристике ОЛЛ используется классификация Европейской группы иммунологической характеристики острых лейкозов (EGIL). Для В-ОЛЛ в ней выделяют 4 иммунофенотипических варианта , условно соответствующие стадиям развития В-клеточных предшественников (Таблица 1). BI (про-В-ОЛЛ) – бластные клетки экспрессируют CD19, cyCD79a, cyCD22, ядерную TdT, отсутствует CD10, тяжелые и легкие цепи иммуноглобулина. BII (“common” B-ОЛЛ) – CD10 позитивен, тяжелые и легкие цепи иммуноглобулина отрицательны. BIII (пре-В-ОЛЛ) – выявляется цитоплазматическая тяжелая цепь иммуноглобулина (IgM). BIV (зрелый В-ОЛЛ; переходный пре-В-ОЛЛ) – опухолевые клетки позитивны по мембранным тяжёлым и/или лёгким цепям IgM. В случае выявления данного варианта В-ОЛЛ часто необходимы дополнительные методы исследования (гистологические, иммуногистохимические, цитогенетические, молекулярно-генетические) для дифференциальной диагностики зрелого варианта В-лимфобластного лейкоза и зрелой В-клеточной лимфомы (фолликулярной лимфомы, лимфомы Беркитта, ДБККЛ, В-клеточной лимфомы высокой степени злокачественности). Таблица 1. EGIL классификация В-ОЛЛ. Маркер Pro-B (BI) Common B (BII) Pre-B (BIII) B-ALL (BIV) CD19 + + + + cyCD22 + + + + cyCD79a...