Иммунная тромбоцитопения

Тромбоцитопения – патологическое состояние, характеризующееся снижением числа тромбоцитов ниже 100 ×10 9 /л. Первичная иммунная тромбоцитопения (синонимы: иммунная тромбоцитопеническая пурпура, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура) – самостоятельное приобретенное иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся изолированной транзиторной или персистирующей тромбоцитопенией и проявляющееся симптомами кровоточивости различной степени выраженности, развивающееся вследствие повышенной деструкции и неадекватной продукции тромбоцитов. Вторичная иммунная тромбоцитопения – все формы иммуноопосредованной тромбоцитопении, являющиеся симптомами других (инфекционных, ревматических, лимфопролиферативных и иммунодефицитных) заболеваний, или ассоциированные с приемом лекарственных препаратов, за исключением первичной иммунной тромбоцитопении. Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов – отдельные препараты из группы «Другие гемостатические средства системного действия» (B02BX по АТХ классификации): ромиплостим**, элтромбопаг**

Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) – самостоятельное приобретенное иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся изолированной транзиторной или персистирующей тромбоцитопенией (снижение тромбоцитов менее 100 × 10 9 /л) и предрасположенностью к развитию спонтанной кровоточивости различной степени выраженности, развивающееся вследствие повышенной деструкции и неадекватной продукции тромбоцитов, при отсутствии признаков вторичной тромбоцитопении [1–3].

Этиология первичной ИТП неизвестна. В качестве основного патофизиологического механизма ИТП рассматривается срыв периферической иммунологической толерантности с последующей активацией продукции В-лимфоцитами и плазматическими клетками антитромбоцитарных антител (АТ). Ведущую роль в развитии ИТП играют АТ, направленные против узкого спектра гликопротеинов (ГП) поверхности тромбоцитов и мегакариоцитов. Основной мишенью, против которой направлены антитромбоцитарные АТ, являются ГП IIb/IIIa, реже – ГП Ib/IX и еще реже продуцируются АТ, направленные против других антигенов поверхности тромбоцитов или антитела множественной специфичности [4]. Показано, что В-лимфоциты, продуцирующие анти-ГП IIb/IIIa-АТ, характеризуются узким репертуаром реаранжированных легких цепей иммуноглобулинов и, следовательно, происходят от ограниченного количества В-клеточных клонов [4]. Кроме того, доказано, что для продукции анти-ГП IIb/IIIa-АТ В-лимфоцитами необходимо присутствие ГП IIb/IIIa-специфичных Т-хелперов, которые активируют синтез анти-ГП IIb/IIIa-АТ при распознавании не самого нативного протеина ГП IIb/IIIa, а его фрагментов [5]. Гликопротеин IIb/IIIa является иммунодоминантным антигеном, и специфичные ГП-IIb/IIIa Т-хелперы присутствуют в крови у всех здоровых людей. Это указывает на то, что главную роль в поддержании толерантности по отношению к тромбоцитам играют периферические механизмы [6]. Более того, доказано, что тромбоциты пациентов с ИТП экспрессируют лиганд CD40, способствуя синтезу антитромбоцитарных ауто-АТ В-лимфоцитами. Следующим патофизиологическим событием является связывание тромбоцитов с антитромбоцитарными АТ. «Сенсибилизированные» АТ тромбоциты взаимодействуют с низкоаффинными FcγRIIA- и FcγRIIIA-рецепторами и поглощаются макрофагами селезенки и, гораздо реже, печени или лимфоузлов, и подвергаются деструкции. Существенно реже, особенно если ИТП вызвана анти-ГП Ib/IX-АТ, механизмом деструкции тромбоцитов является комплементзависимый лизис [7]. Другие иммунные механизмы также играют важную роль в деструкции тромбоцитов. Известны Т-клеточно-опосредованные механизмы деструкции тромбоцитов. Цитокиновый дисбаланс, смещенный в сторону T-хелперов 1 типа, приводит к увеличению концентрации провоспалительных цитокинов (интерлейкина-2 и интерферона-гамма) и способствует экспансии В-клеточных клонов, продуцирующих антитромбоцитарные АТ. Дефекты специфических Т- и В-регуляторных клеток приводят к нарушению периферической толерантности. Лабораторные данные свидетельствуют также о воздействии АТ на мегакариоциты, что приводит к угнетению их тромбоцит-продуцирующей функции [3,7,8]. Помимо иммунных механизмов существенную роль в патогенезе ИТП играет нарушение регуляции мегакариоцитопоэза эндогенным тромбопоэтином (ТПО). Продемонстрировано, что у части пациентов с ИТП концентрация эндогенного ТПО относительно снижена, и он не способен адекватно регулировать продукцию тромбоцитов [3]. Таким образом, в настоящее время ИТП стала рассматриваться как результат комплексной дисрегуляции с вовлечением гуморального и клеточного звеньев иммунной системы, атакующих как тромбоциты, так и мегакариоциты, сочетающейся с аномальной регуляцией мегакариоцитопоэза [3–11]. Вторичная ИТП развивается при наличии других предрасполагающих заболеваний, например, инфекций (вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита С (ВГС), вирус Эпштейн-Барр (ВЭБ), цитомегаловирус...

Этиологическая классификация [1,2, 10,12,13]: 1. Первичная ИТП 2. Вторичная ИТП Классификация первичной ИТП: 1. По длительности течения заболевания [1,13–18]: Впервые диагностированная ИТП – заболевание длительностью до 3-х месяцев от момента диагностики; Персистирующая (затяжная) ИТП – отсутствие спонтанной ремиссии или недостижение стабильного полного ответа на терапии между 3-12 месяцами от момента диагностики; Хроническая ИТП – сохранение тромбоцитопении длительностью более 12-ти месяцев от момента диагностики. Длительность течения заболевания оценивается ретроспективно от момента установки диагноза. Часто применяемый в педиатрии термин «острая ИТП» в настоящее время заменен на термин «впервые выявленная ИТП», поскольку точно предсказать остроту процесса в дебюте заболевания невозможно, и четких прогностических критериев длительности течения заболевания не выделено. Продемонстрировано, что дети, заболевшие в возрасте до 10 лет и презентировавшие остро с яркого геморрагического синдрома после перенесенной вирусной инфекции, имеют более благоприятный прогноз заболевания без перехода в хроническую фазу. 2. По характеру и выраженности геморрагического синдрома (по классификации ВОЗ и CTCAE) [1, 15,16,18] (приложение Г1): 0-й степени – отсутствие геморрагического синдрома; 1-й степени – петехии и экхимозы; 2-й степени – незначительная кровопотеря; 3-й степени – большая кровопотеря (кровотечение, требующее переливания компонентов крови); 4-й степени – угрожающая кровопотеря (кровоизлияния в головной мозг и сетчатку глаза, кровотечения, заканчивающиеся летальным исходом). Тяжелая ИТП (3-4 степень) – случаи ИТП, сопровождавшиеся симптомами кровоточивости в дебюте и потребовавшие назначения терапии, или возникновение симптомов кровоточивости на фоне лечения, требующих увеличения дозировки используемых лекарственных средств, проведения дополнительных или альтернативных терапевтических мероприятий. Зачастую тяжесть ИТП возможно оценить только ретроспективно. 3. По характеру ответа на терапию: Полный тромбоцитарный ответ – количество тромбоцитов ≥ 100×10 9 /л при отсутствии кровоточивости. Парциальный тромбоцитарный ответ – количество тромбоцитов ≥ 30×10 9 /л (или 2-кратное увеличение их базального количества) при отсутствии кровоточивости. Резистентная ИТП – отсутствие ответа после одного (например, кортикостероидов) и более видов медикаментозной терапии, диктующее потребность в дополнительных или альтернативных терапевтических мероприятиях [1]. Рефрактерная ИТП – отсутствие непосредственного ответа на спленэктомию или потеря ответа после спленэктомии, сопровождающиеся тяжелой кровоточивостью и сохранением необходимости в проведении дальнейших медикаментозных видов терапии или мультирезистентная ИТП [1].

Диагностика ИТП основывается на принципе исключения других альтернативных причин развития тромбоцитопении, путем изучения анамнеза, физикального и лабораторного обследования пациентов. У детей в подавляющем большинстве случаев постановка диагноза не представляет никаких сложностей и не требует широкого диагностического поиска. Предварительный диагноз «ИТП» может быть установлен в случае, когда данные семейного анамнеза, анамнеза заболевания, результаты физикального обследования и лабораторные данные, прежде всего, общий (клинический) анализ крови и результаты исследования мазков периферической крови, позволяют исключить вторичную тромбоцитопению. Ответ на «ИТП-специфическую» терапию не исключает вторичную иммунную тромбоцитопению. Обнаружение клинико-лабораторных нетипичных для ИТП признаков при любой длительности заболевания и/или отсутствие ответа на терапию является поводом для проведения более тщательного обследования. Критерии установления диагноза [1, 10,12–18] : 1) Изолированная тромбоцитопения менее 100 х 10 9 /л в общем (клиническом) анализе крови; 2) Геморрагический синдром различной степени выраженности при физикальном осмотре; 3) Исключение других состояний и заболеваний, вызывающих тромбоцитопению. Нетипичные для ИТП признаки [1, 10,12–18] : 1) Анамнестические: отягощенный семейный анамнез, выявление тромбоцитопении с рождения; 2) Клинические: наличие интоксикации, лихорадки, потери веса, болей в костях, увеличенные размеры печени, селезенки и/или лимфаденопатия, выявление фенотипических особенностей, пороков развития, других сопутствующих заболеваний органов слуха, зрения, почек и другое. 3) Лабораторные: снижение концентрации гемоглобина, количества эритроцитов (за исключением анемии, обусловленной кровопотерей или дефицитом железа) и ретикулоцитов; аномальные формы эритроцитов; лейкопения, нейтропения, аномальная морфология лейкоцитов, бластные клетки; аномальная морфология тромбоцитов; снижение клеточности или наличие атипичных клеток в костном мозге и другое. Другие нозологические формы, которые могут презентировать в детском возрасте с изолированной тромбоцитопении, необходимо отличать от ИТП [13–16,18]: Иммунные тромбоцитопении 1). Инфекции: o ВИЧ o ВГВ, ВГС o ЦМВ, ЭБВ o H.pylori o Туберкулез 2). Лекарственная тромбоцитопения: НПВП, противовирусные препараты, антиконвульсанты, антибиотики и др. 3). Поствакцинальная тромбоцитопения 4)....

Основной клинической целью лечения детей с ИТП является предотвращение серьезных, угрожающих жизни кровотечений [1, 10,12–18] . В зависимости от длительности, тяжести заболевания и индивидуальных характеристик пациента дополнительными целями лечения являются: остановка кровотечений, снижение частоты и тяжести кровотечений, временное повышение количества тромбоцитов при ожидании ответа при ранних фазах заболевания, а также отсрочка спленэктомии или обеспечение удовлетворительного качества жизни при длительном течении заболевания. Выработка оптимального плана терапии проводится на основании «клинической классификации» пациентов, учитывающей: Тяжесть геморрагических нарушений, Количество тромбоцитов, Сопутствующие состояния, заболевания и их лечение, а также качество жизни пациента, связанное с заболеванием. При оценке тяжести кровотечений рекомендуется использование шкалы кровотечений у детей с ИТП (Таблица 3.1). Следует отметить, что тяжесть кожно-слизистого геморрагического синдрома не всегда является достоверным предиктором риска развития кровотечения, угрожающего жизни, например, внутричерепного кровоизлияния (ВЧК). Таблица 3.1. Шкала кровотечений для детей с ИТП [18]. Степень Клинические проявления Тактика 0-я • Отсутствуют Наблюдение 1-я (незначительное) • Минимальный кожный синдром ( 100 петехий и/или > 5 крупных синяков >3 см в диаметре) • Отсутствие кровоточивости со слизистых оболочек Согласие на наблюдение Лечение 3-я (умеренное) • Наличие кровоточивости со слизистых оболочек • «Активный» образ жизни Лечение для снижения степени тяжести до 1-ой или 2-ой 4-я (тяжелое) • Кровоточивость со слизистых оболочек, приводящая к снижению уровня гемоглобина на > 20 г/л • Подозрения на внутреннее кровотечение Лечение Количество тромбоцитов в целом коррелирует с тяжестью геморрагических проявлений. У пациентов с экстремально низким содержанием тромбоцитов ( <10-20 × 10 9 /л) риск тяжелых кровотечений выше. Дополнительно при выборе терапевтической тактики зачастую необходимо принимать во внимание широкий круг других медицинских и психосоциальных факторов [11–18] : Медицинские факторы: Тяжелая кровоточивость в анамнезе Травма (особенно травма головы!) Недавно перенесенные или планируемые инвазивные вмешательства Сопутствующие состояния и заболевания (головная боль, лихорадка, течение инфекционного заболевания или психическое заболевание и другое) Потребность в...

Учитывая возможную триггерную роль инфекций, аллергических реакций, психических травм в развитии рецидивов ИТП у детей, рекомендуется организация лечебно-профилактических мероприятий по санации очагов хронической инфекции при достижении тромбоцитарного ответа, своевременной терапии интеркуррентных заболеваний и сопутствующей патологии [16] . Диспансерное наблюдение пациентов с ИТП осуществляется в течение не менее двух лет для впервые диагностированной ИТП. В дальнейшем продолжительность наблюдения определяется достижением стабильного полного тромбоцитарного ответа. Пациентам, перенесшим спленэктомию, целесообразно выполнение визуализационных исследований с целью поиска добавочной селезенки. Пациенты с хронической ИТП и угрозой развития кровотечений наблюдаются до перевода во взрослую медицинскую сеть. Пациенты с хронической и резистентной ИТП с развитием симптомов кровоточивости или риском их развития, при количестве тромбоцитов менее 50 х 10 9 /л направляются на медико-социальную экспертизу для оформления инвалидности [ 16] . Рекомендуется наблюдение пациентов с хронической ИТП у врача-гематолога до перевода во взрослую медицинскую сеть [16]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) . Комментарии: График диспансерного наблюдения устанавливается индивидуально для каждого пациента в зависимости от тяжести и длительности течения ИТП. При достижении ремиссии заболевания рекомендуются физикальные осмотры и лабораторная оценка количества тромбоцитов не менее 2-х раз в год.

ИТП – иммунная тромбоцитопения ГП – гликопротеины АТ – антитела ВИЧ – вирус иммунодефицита человека СКВ – системная красная волчанка АФЛС – антифосфолипидный синдром АЛПС – аутоиммунный лимфопролиферативный синдром ЦМВ – цитомегаловирус ПЦР – полимеразная цепная реакция МКЦ – мегакариоциты ВВИГ** – иммуноглобулин человека нормальный** в лекарственной форме раствор для инфузий ГКС – глюкокортикоиды ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота АЛТ – аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза ЛДГ– лактатдегидрогеназа ЮМК – ювенильное маточное кровотечении РА – ревматоидного артрита АА – апластическая анемия АГУС – атипичный гемолитико-уремический синдром ТПО – тромбопоэтин ВЧК – внутричерепное кровоизлияние ПИД – первичная иммунная недостаточность МДС – миелодиспластический синдром КМП – костномозговая пункция НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты (М01A по АТХ классификации) ТМА – тромботическая микроангиопатия ЖДА – железодефицитная анемия

Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) является самой частой иммунной гемопатией. У детей частота регистрации впервые диагностированной ИТП составляет 4-6 на 100 000 детей в год, из них около 30% развивают персистирующую ИТП, а 5-10% - хроническую ИТП [12]. Хроническая ИТП входит в список редких (орфанных) заболеваний с распространенностью не более 10 случаев заболевания на 100 000 населения и в Перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких заболеваний.

ИТП может протекать бессимптомно или проявляться геморрагическим синдромом различной степени тяжести: от минимальных кожных проявлений до тяжелых угрожающих жизни кровотечений. Наиболее часто появляются кровоизлияния в кожу (петехии и экхимозы), геморрагические высыпания на видимых слизистых оболочках, носовые, десневые кровотечения, реже – желудочно-кишечные, маточные кровотечения, гематурия, очень редко у детей – кровоизлияния в ЦНС. Между тяжестью тромбоцитопении и выраженностью геморрагического синдрома часто имеется корреляция, так спонтанная кровоточивость редко возникает при количестве тромбоцитов более 50 × 10 9 /л, а при количестве тромбоцитов 10-20 × 10 9 /л риск развития тяжелой кровоточивости максимален. Однако, у некоторых детей с низким количеством тромбоцитов кровотечения могут быть лишь незначительные и, напротив, значимые кровотечения могут возникать при отсутствии экстремально низких значений количества тромбоцитов. Другие индивидуальные факторы также могут предрасполагать к клинически выраженной кровоточивости [1, 11,14–19].

Тщательный сбор жалоб и анамнеза необходим для дифференциальной диагностики ИТП с другими заболеваниями иммунной и неиммунной природы, сопровождающимися тромбоцитопенией, позволяет заподозрить возможные альтернативные причины развития тромбоцитопении и определить объем дальнейшего обследования пациента. Для детской ИТП более характерно внезапное начало заболевания после предшествующей вирусной инфекции или вакцинации у прежде здорового ребенка без отягощенного анамнеза. Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза всем пациентам с подозрением ИТП, а также с диагностированной ИТП при каждом приеме у врача-гематолога для оценки состояния пациента, тяжести геморрагического синдрома и выявления факторов, которые могут оказать влияние на оптимальный выбор тактики обследования и лечения [1,13–18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: наиболее частыми жалобами при ИТП являются появление на коже мелкоточечной сыпи, склонности к образованию «синяков» (экхимозов) без видимой причины или при незначительных травмах и/или на местах сдавливания, кровоизлияния на слизистых оболочках, носовые и десневые кровотечения, также у девочек пубертатного возраста могут наблюдаться длительные обильные менструации, реже развиваются желудочно-кишечные кровотечения, появляется кровь в моче. Симптомы кровоизлияния в головной мозг у детей отмечаются редко. Иногда пациенты жалуются на слабость, которая может быть больше связана с имеющейся анемией, развившейся в результате кровопотери или при дефиците железа, или предшествующей терапией стероидами. При сборе семейного анамнеза следует уточнить наличие или отсутствие склонности к образованию «синяков» (экхимозов) и кровоточивости, количество тромбоцитов у родителей и ближайших родственников, выявить случаи «семейной ИТП», а также случаи развития злокачественных заболеваний крови, аутоиммунных и других хронических заболеваний у родственников. При сборе анамнеза жизни пациента следует оценить весовые и ростовые показатели при рождении, особенности раннего развития ребенка, поскольку эти данные могут быть полезны при подозрении на врожденные заболевания, протекающие с тромбоцитопенией. Сбор анамнеза заболевания помогает выявить наличие предшествующих эпизодов кровоточивости, связь начала заболевания с перенесенной инфекцией или вакцинацией, стрессом, приемом лекарств; выявить наличие других...

Тщательное физикальное обследование может позволить дифференцировать первичную ИТП от других состояний, протекающих с тромбоцитопенией и оценить тяжесть ИТП. У пациентов с ИТП обычно не выявляется никаких других отклонений кроме геморрагического синдрома различной степени выраженности. При наличии нетипичных для ИТП симптомов следует проводить дополнительное обследование для уточнения причин тромбоцитопении [1, 10,12–18] . Рекомендуется выполнение физикального обследования, включающего осмотр, пальпацию и аускультацию, при первичном приеме всем пациентам с подозрением ИТП, а также пациентам с диагностированной ИТП при каждом приеме у врача-гематолога для оценки состояния пациента, степени тяжести геморрагического синдрома (кожный синдром, кровоточивость со слизистых оболочек и другое с оценкой тяжести (1-4 степень по ВОЗ)) и состояния отдельных органов и систем [1,12–18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий : при физикальном обследовании следует обращать внимание на наличие лихорадки, снижение массы тела, симптомов интоксикации, гепатомегалию, спленомегалию и/или лимфаденопатию, задержку физического развития, присутствие фенотипических особенностей, скелетных аномалий, родимых пятен, аллергического дерматита, особенностей состояния ногтей, волос и зубной эмали, а также изменений со стороны органов зрения, слуха и прочее [1,12–18] .

Не существует лабораторных методов диагностики на 100% подтверждающих или исключающих ИТП. Все лабораторные диагностические исследования разделены на 3 группы: обязательные для всех пациентов, потенциально информативные у некоторых пациентов и исследования с неопределённой информативностью [1, 10,12–18] . Рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого всем пациентам при подозрении на ИТП, а также пациентам с диагностированной ИТП при каждом приеме у врача-гематолога для оценки общего состояния пациента, риска развития тяжелого геморрагического синдрома, эффективности проводимой терапии и определения необходимости в коррекции дозировки используемых лекарственных средств, проведения дополнительных или альтернативных терапевтических мероприятий [1, 10,12–18]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: первичное исследование включает в себя автоматический общий (клинический) анализ крови развернутый с определением уровня гемоглобина, количества эритроцитов, количества ретикулоцитов, количества тромбоцитов, количества лейкоцитов с дифференциальным подсчетом лейкоцитарной формулы и СОЭ. При первичном исследовании и при дифференциальной диагностике обязателен оптический подсчет в мазках крови: лейкоцитарной формулы для оценки числа нейтрофилов (рекомендуется учитывать «физиологический перекрест» у детей) и исключения наличия патологических клеток; количества ретикулоцитов для дифференцировки анемий вследствие недостаточного образования или повышенного разрушения эритроцитов; количества тромбоцитов (при необходимости исключения агрегатов тромбоцитов и псевдотромбоцитопении исследование проводят с использованием пробирок с цитратом натрия) и проведение морфологического исследования эритроцитов (шизоциты при ТМА), лейкоцитов (патологическая зернистость нейтрофилов при инфекциях, МДС, лейкозах и специфические включения в лейкоцитах при MYH9-синдроме), тромбоцитов (чрезмерное количество гигантских тромбоцитов при синдроме Бернара-Сулье и MYH9-синдроме и некоторых других или обнаружение мелких тромбоцитов при синдроме Вискотта-Олдрича и Х-сцепленной тромбоцитопении). Для ИТП характерна только изолированная тромбоцитопения, остальные показатели — в пределах нормы; в ряде случаев допустимы признаки постгеморрагической анемии, которая должна быть пропорциональна объёму и продолжительности...

Инструментальные диагностические исследования: ультразвуковое исследование ( УЗИ) органов брюшной полости (комплексное), компьютерная томография (КТ) органов грудной полости и брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза, магнитно-резонансное исследование (МТР) органов брюшной полости и головного мозга выполняются с дифференциально диагностической целью, для выявления сопутствующих заболеваний и осложнений. Рекомендуется выполнение КТ или МРТ органов грудной, брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза, органов брюшной полости пациентам с атипичными анамнестическими, физикальными и/или лабораторными признаками для дифференциальной диагностики ИТП с другими заболеваниями гематологической и негематологической природы, выявления сопутствующей патологии и осложнений ИТП [1, 10,12–18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: исследования проводят для выявления патологии органов грудной клетки, органов брюшной полости, почек, с целью исключения новообразований, аномалий развития внутренних органов, лимфопролиферативного синдрома, гемангиоматоза внутренних органов, а также внутренних кровоизлияний. Рекомендуется выполнение КТ или МРТ головного мозга пациентам с риском развития внутричерепного кровоизлияния, после травмы головы, при необъяснимой головной боли и развитии другой общемозговой симптоматики для исключения внутричерепного кровоизлияния [21–23]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: исследование рекомендуется пациентам на любом этапе диагностики и терапии при подозрении на внутричерепное кровоизлияние.

Целью дополнительного исследования является выявление возможных альтернативных причин тромбоцитопении. Необходимость в проведении дополнительных диагностических исследований может возникнуть в ходе первичного обследования или при любой длительности заболевания при выявлении ранее отсутствующих нетипичных для ИТП признаков, а также при резистентности или при потере достигнутого ранее ответа на ИТП-специфическую терапию. Следует также учитывать, что у некоторых пациентов ИТП может сочетаться с другими патологиями. Выявление дополнительных клинико-лабораторных особенностей у пациента может диктовать необходимость изменения в алгоритме диагностики и последующего лечения. Рекомендуется проведение дополнительного обследования пациентам с нетипичными для ИТП анамнестическими, клиническими и/или лабораторными признаками, при резистентности, потере ответа на ИТП-специфическую терапию и других случаях сомнения в диагнозе, а также при наличии сопутствующих заболеваний с целью уточнения причин тромбоцитопении и/или наличия сопутствующей патологии [1, 10,12–18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: исследование может включать повторный сбор анамнеза, физикальное обследование, повторную оценку мазка крови и другие обязательные и потенциально информативные исследования, а также цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмму). В трудных диагностических случаях следует рассматривать возможность выполнения молекулярно-генетических исследований на наследственные синдромы, сопровождающиеся тромбоцитопенией, недостаточностью костного мозга или ПИДС. Объем исследований определяется индивидуально в зависимости от предполагаемого альтернативного диагноза. Рекомендуется пациентам с нетипичными для ИТП анамнестическими, физикальными и/или лабораторными признаками с целью дифференциальной диагностики ИТП с другими гематологическими заболеваниями одновременно с цитологическим исследованием мазка костного мозга (миелограммой) дополнительное выполнение проточной цитометрии и цитогенетического тестирования методом дифференциальной окраски хромосом и/или FISH для выявления опухолевых клеток гемопоэтической и негемопоэтической природы [1, 10,12–18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5). Рекомендовано пациентам мужского пола для исключения синдрома Вискотта-Олдрича...

Большинство пациентов с ИТП могут получать лечение амбулаторно. Показания для экстренной госпитализации: Впервые диагностированная ИТП с количеством тромбоцитов менее 30×10 9 /л Клинически значимое кровотечение (3-4 степени) при любой длительности ИТП Показания для плановой госпитализации в круглосуточный стационар: Необходимость проведения комплексного обследования, в том числе инвазивных диагностических исследований; Наличием индивидуальных факторов риска развития умеренного или тяжелого кровотечения (3-4 степени); Необходимость медикаментозной терапии ВВИГ** и ГКС в высоких дозах; Необходимость терапии #ритуксимабом**; Проведение хирургического лечения (спленэктомия); Наличие серьезные нежелательные явления на фоне проводимой терапии; Психосоциальные показания; Показания к выписке пациента из стационара: Купирование геморрагического синдрома и достижение тромбоцитарного ответа; Окончание курса терапии и улучшения состояния пациента.

7.1 Факторы риска развития тяжелых кровотечения при ИТП у детей [19–21]. Экстремально низкое количество тромбоцитов < 10-20 ×10 9 /л Тяжелая кровоточивость в анамнезе Кровоточивость со слизистых оболочек, гематурия Кровоточивость из нескольких источников Возраст пациента младше 3-х лет и/или активное поведение Травма (особенно травма головы!) Предшествующее или планируемое хирургическое вмешательство Сопутствующие состояния и заболевания (например, головная боль, лихорадка, инфекция) Прием НПВП или антикоагулянтной терапии Следует отметить, что достоверно оценить риск развития кровотечения, угрожающего жизни (например, ВЧК) невозможно! 7.2 Критерии оценки ответа на терапию. Определение Описание Полный тромбоцитарный ответ Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10 9 /л при отсутствии кровоточивости. Парциальный тромбоцитарный ответ Количество тромбоцитов ≥ 30 × 10 9 /л (или 2-кратное увеличение их «базального» количества) при отсутствии кровоточивости. Первоначальный (инициальный) тромбоцитарный ответ Полный или парциальный ответ длительностью менее 1 недели после проведения инициальной терапии. Транзиторный тромбоцитарный ответ Полный или парциальный ответ длительностью от 1 до 6-ти недель после проведения инициальной терапии. Длительный тромбоцитарный ответ Полный или парциальный ответ длительностью более 6-ти месяцев после окончания терапии (или на фоне терапии, например, агонистами тромбопоэтиновых рецепторов). Ремиссия Сохранение полного тромбоцитарного ответа более 6 месяцев без применения специфической терапии. Отсутствие тромбоцитарный ответа Количество тромбоцитов < 30×10 9 /л (или отсутствие 2-кратного увеличения их базального количества) и/или продолжающееся кровотечение. Потеря тромбоцитарный ответа Снижение количества тромбоцитов < 30×10 9 /л и/или появление кровоточивости после достижения инициального, транзиторного или длительного ответа. Длительность ответа Время от достижения инициального, транзиторного или длительного ответа до его потери. Рецидив Снижение количества тромбоцитов < 30×10 9 /л и/или появление кровоточивости после достижения ремиссии. Длительность ремиссии Время от достижения ремиссии до рецидива.

Масчан А.А., д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, заместитель генерального директора, директор Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России Новичкова Г.А., д.м.н., профессор, генеральный директор ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России Кулагин А.Д., д.м.н., профессор кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии, заместитель главного врача по гематологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П.Павлова. Сунцова Е.В., врач-гематолог, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России Стефанов Д.Н., научный сотрудник, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России Члены Национального гематологического общества: Кулагин А.Д., д.м.н., профессор кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии, заместитель главного врача по гематологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П.Павлова.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: 1. Врачи-гематологи 2. Врачи-педиатры 3. Студенты медицинских ВУЗов Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД)для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД)для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций(УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) B Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются...

Обследование детей с подозрением на ИТП [1, 2, 12-21]. Анамнез: Акушерский анамнез матери Семейный анамнез («семейная ИТП», тромбоцитопения, склонность к образованию синяков, кровоточивость, злокачественные и аутоиммунные заболевания, другие хронические заболевания у родственников) Предшествующие инфекции, прием медикаментов Вакцинальный анамнез Анамнез предшествующих кровотечений Предшествующие результаты клинического анализа крови с количеством тромбоцитов Трансфузионный анамнез Сопутствующие заболевания: ЩЖ, ЖКТ, гепатит, нефрит, васкулит, артралгии, заболевания ЦНС, органов зрения, слуха и другое Анамнез настоящего заболевания (возможный триггер (инфекции, вакцинации), острота и тяжесть начала заболевания и другое) Физикальный осмотр: Геморрагический синдром: кожный, кровоточивость со слизистых оболочек и другое с оценкой тяжести (1-4 степень по ВОЗ) Гепатомегалия/спленомегалия/лимфаденопатия Лихорадка/симптомы инфекций Фенотипические особенности/скелетные аномалии, дерматит и др. Присутствие симптомов других заболеваний Обязательные лабораторные исследования: Общий (клинический) анализ крови развернутый Мазок периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов и ретикулоцитов Анализ крови биохимический общетерапевтический: билирубин (общий, связанный (конъюгированный) и свободный (неконъюгированный), АСТ, АЛТ, ЛДГ, ГГТП, мочевина, креатинин, глюкоза, сывороточное железо Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза: АЧТВ, протромбиновое время, фибриноген) ВИЧ, вирусы гепатита В и C - определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови, определение антигена (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение суммарных антител классов М и G (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови и ПЦР-диагностика Определение основных групп по системе AB0 и определение антигена D системы Резус (резус-фактор) «Базальная» концентрация иммуноглобулинов G, M, A - исследование уровня иммуноглобулина A в крови, исследование уровня иммуноглобулина M в крови, исследование уровня иммуноглобулина G в крови Прямой антиглобулиновый тест (Прямая проба Кумбса) Информативные лабораторные...

Иммунная тромбоцитопения (ИТП) – аутоиммунное гематологическое заболевание, при котором снижается количество тромбоцитов в крови. Одной из причин низкого количества тромбоцитов является образование антител, связывающихся с антигенами тромбоцитов, это приводит к повышенному разрушению тромбоцитов, в первую очередь, в селезенке. Другие иммунные и неиммунные механизмы также могут быть вовлечены. Тромбоциты – это клетки, которые помогают останавливать кровотечение. При тромбоцитопении (снижении количества тромбоцитов) у пациентов появляются петехии, синяки, беспричинные или легко образующиеся гематомы, длительные кровотечения при порезах и других травмах, кровотечения с видимых слизистых оболочек (носовые и десневые) и кровотечения из других мест (почечные, желудочно-кишечные, маточные у девочек), могут развиться кровоизлияний во внутренние органы, в том числе в головной мозг. Чем ниже количество тромбоцитов и больше длительность заболевания, тем выше может быть вероятность кровотечений и кровоизлияний. При количестве тромбоцитов более 50 х 10 9 /л тяжелые кровотечения случаются крайне редко, при 20–50 х 10 9 /л – увеличивается риск возникновения кровотечений после травм и порезов, при количестве тромбоцитов менее 20 х 10 9 /л могут возникать спонтанные кровотечения, а ниже 5 х 10 9 /л вероятность спонтанных кровотечений наиболее велика. Но в некоторых случаях, даже при количестве тромбоцитов менее 10 х 10 9 /л, геморрагический синдром у пациентов может не проявляться. Кроме количества тромбоцитов, риск кровотечений зависит от активности пациента и от некоторых других причин. Обычно для детей характерно внезапное начало болезни, которое может развиться через 2-3 недели после вирусной, бактериальной инфекции или после вакцинации. Зачастую заболевание может является самоограниченным процессом и разрешается в течение нескольких недель или месяцев. У подростков и взрослых пациентов чаще развивается хроническое заболевание, которое персистирует годами. Дать однозначный прогноз длительности заболевания при впервые установленном диагнозе практически невозможно. Однако известно, что около трети детей могут развить затяжную ИТП (длительностью более 3 месяцев), а 5-10% - тяжелое хроническое (длительностью более 1 года) или резистентное к терапии заболевание. При впервые установленном диагнозе пациентам с низким количеством тромбоцитов (как правило, ниже 20-30 х 10 9 /л)...

Приложение Г1. Шкала оценки степени кровоточивости по ВОЗ и CTCAE Название на русском языке: общие терминологические критерии нежелательных явлений. Оригинальное название: Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_8.5x11.pdf Тип: шкала оценки Назначение: оценка тяжести кровоточивости Содержание (шаблон), ключ (интерпретация): Степень кровоточивости Клинические проявления 0-я • Отсутствуют 1-я • Петехии ( 10 см в диаметре) • Носовое кровотечение(длительностью > 1 часа или необходимость тампонады) • Ретинальное кровоизлияние без нарушения зрения • Вагинальное кровотечение (необходимость более 2-х прокладок в день) • Кровь в стуле, мелена, кровавая рвота, кровохарканье, гематурия • Кровотечения из мест пункций • Кровоизлияния в мышцы и суставы 3-я (с трансфузионной зависимостью) • Носовое кровотечение • Кровотечения со слизистых оболочек (нос, рот) • Вагинальное кровотечение • Кровь в стуле, мелена, кровавая рвота, кровохарканье, гематурия • Кровотечения из мест пункций • Кровоизлияния в мышцы и суставы 4-я (угроза жизни, постоянные потенциальные функциональные повреждения) • Кровоизлияние в ЦНС • Ретинальное кровоизлияние с нарушением зрения • Кровоизлияние в другие органы с функциональными нарушениями (суставы, мышцы, почки, легкие и др.) • Фатальное кровоизлияние (по CTCAE 5-я степень)