Злокачественные новообразования костей и суставных хрящей: остеосаркома, саркома Юинга

Бессобытийная выживаемость (БСВ) оценивается как период времени, прошедший от момента постановки диагноза до неблагоприятного события, под которым понимают рецидив, прогрессию заболевания, развитие вторичной злокачественной опухоли, смерть от любой причины, или даты последнего наблюдения за пациентом. Общая выживаемость (ОВ) оценивается как период времени, прошедший от момента постановки диагноза до смерти пациента от любых причин или до последнего наблюдения за пациентом. Прогрессия заболевания – появление на фоне проводимого лечения любого нового опухолевого очага или увеличение ранее существующего доступного измерению очага более чем на 25%. Рецидив заболевания – появление любых новых опухолевых очагов у пациентов, достигших ремиссии заболевания.

Остеосаркома (ОС) – первично злокачественная опухоль костей, которая развивается из примитивных мезенхимальных стволовых клеток, продуцирующих патологический остеоид [1]. ОС является самой частой первичной злокачественной опухолью костей среди пациентов в группе от 10 до 18 лет [2]. Недифференцированные мелкокруглоклеточные саркомы – группа первично злокачественных новообразований костей, состоящих из мелких голубых круглых клеток, характеризующиеся типичными генетическими перестройками [1]. Саркома Юинга – высокозлокачественная опухоль, относящаяся к группе недифференцированных мелкокруглоклеточных сарком, характеризующаяся слиянием генов семейства FET (обычно EWSR1) c одним из членов семейства ETS [1]. Круглоклеточная саркома с перестройкой EWSR1-non-ETS – высокозлокачественная опухоль, относящаяся к группе недифференцированных мелкокруглоклеточных сарком, характеризующаяся абберациями в генах EWSR1 или FUS с партнерами, не связанных с семейством генов ETS [1]. CIC-перестроенная саркома – высокозлокачественная круглоклеточная недифференцированная саркома, характеризующая перестройками гена CIC, в большинстве случаев CIC-DUX [1]. Саркома с генетической альтерацией гена BCOR – высокозлокачественная опухоль, также относящаяся к группе недифференцированных мелкокруглоклеточных сарком, характеризующаяся генетической альтерацией гена BCOR, его онкогенной активацией и гиперэкспрессией [1]. Хондросаркома – термин, определяющий гетерогенную группу первично злокачественных опухолей костей, характеризующихся образованием опухолевыми клетками хрящевого матрикса [1]. Гигантоклеточная опухоль (ГКО) – остеолитичное новообразование костей скелета, относящееся к опухолям с промежуточным биологическим потенциалом, и характеризующееся локально агрессивным ростом, высокой частотой локальных рецидивов и низким метастатическим потенциалом [1].

Патогенез и этиология злокачественных опухолей костей в настоящий момент остается неизвестной. Эти заболевания являются мультифакторными и не имеют определенных драйверных мутаций. Генетические перестройки между генами семейств EWS и ETS вовлечены в патогенез саркомы Юинга [1, 3]. Большинство случаев остеосаркомы являются спорадическими. Реже развитие ОС ассоциировано с наличием у пациента наследственного синдрома предрасположенности к опухолям, к которым относятся синдром Ли-Фраумени (мутация гена TP53), наследственная ретинобластома (мутация в гене RB1), синдром Ротмунда-Томсона 2 типа (мутация в гене RecQ4), синдром Вернера (мутация в гене WRN), синдром Блума (мутация в гене BLM), анемия Даймонда-Блекфена [4]. Единственным достоверно изученным экзогенным фактором риска развития остеосаркомы является ионизирующее излучение [5].

D48.0 – Новообразование неопределенного или неизвестного характера костей и суставных хрящей С40 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей: C40.0 – Злокачественное новообразование лопатки и длинных костей верхней конечности C40.1 – Злокачественное новообразование коротких костей верхней конечности C40.2 – Злокачественное новообразование длинных костей нижней конечности C40.3 – Злокачественное новообразование коротких костей нижней конечности C40.8 – Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций C40.9 – Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечности неуточненной локализации С41 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций: C41.0 – Злокачественное новообразование костей черепа и лица C41.1 – Злокачественное новообразование нижней челюсти C41.2 – Злокачественное новообразование позвоночного столба C41.3 – Злокачественное новообразование ребер, грудины и ключицы C41.4 – Злокачественное новообразование костей таза, крестца и копчика C41.8 – Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций C41.9 – Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей неуточненное

В настоящее время опухоли костей классифицируются в соответствии с международной классификацией опухолей костей ВОЗ 2020 [1]. Остеогенные опухоли: Высокодифференцированная (low-grade) центральная остеосаркома 9187/3 Остеосаркома БДУ 9180/3 Конвенциональная остеосаркома 9180/3 Телангиэктатическаяостеосаркома 9180/3 Мелкоклеточная остеосаркома 9180/3 Паростальная остеосаркома 9192/3 Периостальная остеосаркома 9193/3 Низкодифференцированная (high grade) поверхностная остеосаркома 9194/3 Вторичная остеосаркома 9184/3 Классификация недифференцированных мелкокруглоклеточных опухолей: Саркома Юинга 9364/3 Круглоклеточная саркома с перестройкой EWSR1-non-ETS 9366/3 CIC-перестроенная саркома 9367/3 Саркома с генетической альтерацией гена BCOR 9368/3 Хондрогенные опухоли: Хондросаркома высоко дифференцированная (grade1) 9222/3 Хондросаркома умеренно дифференцированная (grade 2) 9220/3 Хондросаркома низко дифференцированная (grade 3) 9220/3 Периостальная хондросаркома 9221/3 Светлоклеточная хондросаркома 9242/3 Мезенхимальная хондросаркома 9240/3 Дедифференцированная хондросаркома 9243/3 Сосудистые опухоли Эпителиоидная гемангиоэндотелиома 9133/3 Ангиосаркома 9120/3 Гигантоклеточные опухоли Опухоль промежуточного биологического потенциала: Гигатоклеточная опухоль кости 9250/1 Злокчественные: Злокачественная гигантоклеточная опухоль 9250/3 Опухоли нотохорды Хордома 9370/3 Низкодифференцированная хордома 9370/3 Дедифференцированная хордома 9372/3 Другие мезенхимальные опухоли кости Адамантинома 9261/3 Лейомиосаркома 8890/3 Недифференцированная (плеоморфная) саркома 8830/3 Стадирование первичных злокачественных опухолей костей осуществляется в соответствии с классификацией AJCC 8-го пересмотра, основанной на гистологическом типе опухоли и степени ее дифференцировки (G), размера и локализации первичного очага (T), наличия или отсутствия поражения регионарных лимфатических узлов (N) или отдаленного метастазирования (M) [1,9,12,13]. Таблица 1. Критерий Т (первичная опухоль расположена в костях конечностей, ребрах, костях черепа) Категория Т Критерии Tx Первичный очаг не может быть оценен T0 Нет признаков первичного очага T1 Опухоль ≤8 см в наибольшем измерении T2 Опухоль ≥8 см в наибольшем измерении T3 «Прерывающийся» первичный очаг в пораженной кости Таблица 2. Критерий Т (первичная опухоль расположена в позвонке) Категория Т Критерии Tx Первичный очаг не может быть...

Все пациенты с подозрением на злокачественное новообразование костей требуют обсуждения междисциплинарной команды, которая состоит из врача рентгенолога, патологоанатома, хирурга-ортопеда и детского онколога [1, 12, 14, 15]. Диагностические мероприятия, необходимые для оценки распространенности и характера первичного очага должны быть выполнены до проведения биопсии образования. Точный гистологический диагноз часто не может быть установлен без корреляции с рентгенологической картиной [11, 16]. Все дети с подозрением на опухоль должны направляться в детские онкологические центры (медицинское учреждение не ниже второго уровня), оснащенные необходимым оборудованием для постановки диагноза. Критерии установления диагноза/состояния: диагноз устанавливается на основании патогномоничных данных: анамнестические данные физикальное обследование лабораторные исследования инструментальное обследование гистологическое исследование цитогенетическое исследование

Выбор тактики лечения определяется в зависимости от возраста пациента, стадии заболевания, размера и локализации опухоли, степени дифференцировки опухоли [9, 16, 33]. При выборе тактики и проведении терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения. Терапия пациентов с саркомами костей основывается на мультидисциплинарном подходе и должна осуществляться в специализированных центрах, имеющих опыт лечения данной группы пациентов. Основу терапии составляет применение адекватной системной терапии и локального контроля [9, 12, 16, 33]. Для этого используются хирургический метод, химиотерапия и лучевая терапия. Порядок назначения того или иного метода, а также его проведение зависит от размера опухоли, ее протяженности, гистологического варианта, локализации, резектабельности опухоли и возраста пациента. Во всех случаях верифицированной злокачественной опухоли кости у пациентов младше 2 лет целесообразно обсуждение лечебной тактики в рамках консилиума и привлечением медицинского учреждения федерального уровня [12]. 3.1 Лечение пациентов с остеосаркомой. Всем пациентам с верифицированной остеосаркомой высокой степени злокачественности рекомендовано комбинированное лечение, которое включает в себя неоадъювантную (предоперационную) полихимиотерапию, оперативное вмешательство и адъювантную (послеоперационную) ПХТ [9, 12, 14, 34, 35]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4) Комментарий: Неоадъювантная и адъювантная ХТ в сочетании с радикальным хирургическим лечением позволяет повысить общую 5-летнюю выживаемость при остеосаркоме до 71%, а при локализованной форме – приблизить к 80%. Оптимальное начало индукционной ХТ – не позднее 1-2 недель с момента диагностической биопсии кости (объемного образования). Предоперационное лекарственное лечение оказывает раннее воздействие на микрометастазы и улучшает условия для радикального локального лечения. Эффективностью в отношении остеосарком обладают доксорубицин**, цисплатин**, высокодозный метотрексат**, высокодозный ифосфамид** [36, 37, 38]. Режим ПХТ по схеме МАР ( AP: доксорубицин**, цисплатин**, M: высокодозный метотрексат**) является предпочтительным для пациентов младше 18 лет...

АЛТ – аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время БСВ – бессобытийная выживаемость ВОЗ – всемирная организация здравоохранения ГКО – гигантоклеточная опухоль Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор ЗНО – злокачественное новообразование ИГХ – иммуногистохимия КУ – контрастное усиление ЛДГ – лактатдегидрогеназа ЛТ – лучевая терапия МНО – международное нормализованное отношение МРТ – магнито-резонансная томография МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография НП – нутритивная поддержка ОАК – общий (клинический) анализ крови ОВ – общая выживаемость ОС – остеосаркома ОФД – остеофиброзная дисплазия ОФЭКТ/КТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с компьютерной томографией костей всего тела ПП – парентеральное питание ПХТ – полихимиотрепаия ПЦР – полимеразная цепная реакция ПЭТ/КТ – позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией РД – разовая доза РОД – разовая очаговая доза рчГ-КСФ – рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека СД – суммарная доза СОД – суммарная очаговая доза СЮ – саркома Юинга ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ТРЭ – тотальный расход энергии УЗИ – ультразвуковое исследование ХС – хондросаркома ЦВК – центральный венозный катетер ЩФ – щелочная фосфатаза ЭДТА – этилендиаминтетрауксусная кислот ЭКГ – регистрация электрокардиограммы ЭОК – экстраоссальный опухолевый компонент ЭОП – электронно-оптический преобразователь ЭП – энтеральное питание ЭХО-КГ – эхокардиография ЭЭГ – электроэнцефалография AP – режим химиотерапии: доксорубицин**, цисплатин** BuMel – режим кондиционирования бусульфан**/мелфалан** CTV – clinical target volume FISH – флуоресцентая гибридизация in situ GTV – gross tumor volume IE – режим химиотерапии: ифосфамид**, этопозид ** М – метотрексат ** PTV – planning target volume TreoMel – режим кондиционирования треосульфан/мелфалан** 18 F-ФДГ – флудезоксиглюкоза [18F]

Первичные злокачественные опухоли костей составляют около 0,2% среди всех злокачественных новообразований [6]. Среди пациентов младше 18 лет, злокачественные образования костей занимают 8 место с пиком заболеваемости во втором десятилетии жизни. На долю ЗНО костей приходится до 0,5% среди пациентов младше 5 лет, 5% в группе от 5 до 9 лет, и 14% в группе от 10 до 18 лет. Общая заболеваемость составляет 4.4 случая на 1 миллион детского населения. Соотношение мальчики: девочки составляет 1,4:1 [2, 7, 8]. Остеосаркома является самой частой первичной злокачественной опухолью костей среди детей и подростков, на ее долю приходится до 56% всех случаев ЗНО костей у детей [2]. Первичный очаг расположен, как правило, в метаэпифизах длинных трубчатых костей – чаще бедренной, большеберцовой и плечевой костях. Реже могут поражаться кости черепа, кости таза [7, 8]. Заболеваемость остеосаркомой составляет 4.8 случая на 1 миллион детского населения [8]. Саркома Юинга и другие опухоли, входящие в группу недифференцированных мелкокруглоклеточных сарком, занимают второе место в структуре злокачественных новообразований костей среди пациентов младше 18 лет. На их долю приходится до 34% всех случаев [2, 7, 8]. В отличие от остеосаркомы, саркома Юинга преимущественно поражает кости осевого скелета, а именно кости таза, позвонки, ребра, кости черепа (45%), реже процесс вовлекает диафизы длинных трубчатых костей верхних и нижних конечностей (14% и 29% соответственно) [8]. Заболеваемость саркомой Юинга составляет 2.9 случая на 1 миллион детского населения [8]. Хондросаркома, являющаяся самой частой первичной злокачественной опухолью костей во взрослой популяции, среди пациентов младше 18 лет занимает третье место, уступая остеосаркоме и саркоме Юинга [8, 9]. Общая заболеваемость хондросаркомой составляет 0.5 случая на 1 миллион детского населения [8]. Выделяют первичную (возникшую de novo ) и вторичную хондросаркому, возникающую вследствие злокачественной трансформации доброкачественных хрящеобразующих образований, таких как энхондрома или остеохондрома (костно-хрящевой экзостоз). Злокачественная трансформация энходром при болезни Олье (энхондроматоз) и синдроме Мафуччи (энхондроматоз ассоциированный с сосудистыми образованиями) достигает 45% и 57% соответственно [10, 11].

Клиническая картина при злокачественных новообразованиях костей обусловлена анатомической локализацией первичного очага и его размерами, степенью инвазии и компрессии прилежащих органов и тканей, а также анатомической локализацией метастазов. В исключительно редких случаях, заболевание протекает бессимптомно и может являться случайной находкой при проведении диспансерного наблюдения или обследования по поводу другого заболевания. Как правило, ведущим симптомом является боль в проекции объемного образования, к которой в динамике может присоединиться припухлость, нарушение движения в прилежащем суставе, если образование расположено в костях конечностей. В 10-15% случаев у пациентов встречается патологический перелом на уровне объемного образования. В случае поражения костей черепа, помимо боли в проекции образования, может возникнуть экзофтальм, нарушение носового дыхания. При локализации образования в области грудной клетки возможно развитие одышки, затрудненного дыхания, кашля. При инвазии опухоли в спинномозговой канал, сдавлении периферических нервных стволов возможно развитие неврологической симптоматики в виде парезов, параличей, нарушение функции тазовых органов. В дальнейшем у пациента может отмечаться появление общих симптомов интоксикации, лихорадка, снижение массы тела.

Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или с установленным диагнозом ЗНО кости рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза, в том числе наследственного и онкологического, для оценки состояния пациента, а также для выявления факторов, которые могут оказать влияние на выбор лечебной тактики [9, 14, 16]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5) Комментарии: сбор анамнеза должен включать подробный сбор семейного анамнеза, уточнение онкологического анамнеза – наличие доброкачественных или злокачественных опухолей у членов семьи, а также анамнеза жизни (наличие ретинобластомы или других перенесенных онкологических заболеваний, травм, оперативных вмешательств, лучевой терапии или контакта с ионизирующим излучением). Выявление случаев опухолевого заболевания в семье или в анамнезе у пациента требует проведения медико-генетического консультирования для выявления генетических механизмов, лежащих в основе предрасположенности. При сборе жалоб необходимо обратить внимание на длительность и характер болевого синдрома, сохраняющегося более 2 недель вне зависимости от наличия или отсутствия травмы в анамнезе. Рекомендован тщательный сбор анамнеза при наличии перелома без предшествующей травмы или с травмой, которая не должна была по силе воздействия вызвать перелом.

Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или установленным диагнозом ЗНО кости при первичном приеме, а также при каждом приеме у врача-детского онколога, перед каждым последующим курсом химиотерапии, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении рекомендуется визуальный осмотр пациента терапевтический, пальпация терапевтическая, аускультация терапевтическая [16]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5) Комментарии: первичное обследование пациента направлено на оценку общего статуса пациента, наличии интоксикационного синдрома, установление первичного очага, возможного наличия метастазов, определения объема инициального обследования, объема оперативного вмешательства с целью верификации опухоли. При оценке общего состояния пациента также рекомендовано использовать оценочные шкалы (см. приложение Г1, приложение Г2). Первичный осмотр должен включать: антропометрические измерения (вес, рост и площадь поверхности тела) и оценку нутритивного статуса (процентили); оценку кожных покровов и слизистых; поиск и выявление пальпируемого образования: определение локализации, характеристики опухоли, степень функциональных нарушений; оценку костно-мышечной системы (выявление наличия болевого синдрома, выявление нарушения функции конечностей); оценку функции сердечно-сосудистой системы; оценку функции легочной системы; пальпацию живота; оценку размеров периферических лимфатических узлов; характеристику функции тазовых органов.

Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или установленным диагнозом ЗНО кости при первичном приеме, а также при каждом приеме у врача-детского онколога, перед каждым последующим курсом химиотерапии, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении рекомендуется для уточнения состояния пациента, планирования терапевтической тактики и определения необходимости ее модификации, а также для определения потребности в сопутствующей и сопроводительной терапии выполнение следующих лабораторных исследований [15]: общий (клинический) анализ крови развернутый; анализ крови биохимический общетерапевтический с включением следующих параметров: определение активности лактатдегидрогеназы в крови (ЛДГ), определение активности аланинаминорансферазы в крови (АЛТ), определение активности аспартатаминотрансферазы в крови (АСТ), исследование уровня общего билирубина в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня мочевой кислоты в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня хлоридов в крови, исследование уровня кальция в крови (другие параметры биохимического анализа крови могут быть включены в исследование на усмотрение врача); коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) с включением следующих параметров: определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови, определение международного нормализованного отношения (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), исследование уровня фибриногена в крови, определение тромбинового времени в крови, определение активности антитромбина III в крови, исследование уровня плазминогена в крови, определение концентрации Д-димера в крови; общий (клинический) анализ мочи, а также исследование мочи методом Нечипоренко определение скорости клубочковой фильтрации: исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга); Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5) Всем ранее не получавшим лечение пациентам со злокачественным новообразованием кости перед началом лечения рекомендуется определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы Резус...

Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости рекомендовано на первом этапе проведение рентгенографии области первичного очага с захватом двух смежных суставов в двух проекциях [9, 12, 14, 16]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5) Комментарий: рентгенография позволяет провести первичную диагностику, выявить характерные для злокачественных новообразований рентгенологические признаки – очаг деструкции, в том числе с повреждением кортикального слоя кости, игольчатый периостит, «козырек» Кодмана (остеосаркома), «луковичный» периостит (саркома Юинга) и др. Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или верифицированным ЗНО кости при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендовано выполнение магнитно-резонансной томографии (МРТ) пораженной области с контрастным усилением [9, 12, 14]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5) Комментарий: Исследование МРТ на сегодняшний день является методом выбора для оценки первичного очага, расположенного в костях конечностей, таза, черепа и позвоночника. Исследование позволяет оценить структуру и характер образования, его распространенность – протяженность по костно-мозговому каналу, наличие экстраоссального опухолевого компонента, его взаимодействие с прилежащими сосудисто-нервными структурами. Крайне важным является проведение диагностических исследований до любых хирургических вмешательств (манипуляций), поскольку биопсия может существенно затруднить анализ полученных изображений. При направлении на МРТ-исследование необходимо оценивать риски и наличие противопоказаний к проведению исследования, которые подразделяются на абсолютные и относительные. Для уточнения списка противопоказаний и при недостаточной осведомленности о противопоказаниях врача-специалиста, необходима консультация у врача-рентгенолога перед записью пациента на исследование. Пациентам с установленными массивными металлоимплантами (эндопротезы) проведение МРТ исследования не рекомендуется, в связи с невозможностью его интерпритации из-за наличия артефактов. Методом выбора в данном случае является компьютерная томография (КТ) пораженной области с контрастным усилением. Исследование выполняется в 3-х плоскостях с проведением контрастного усиления. Основные...

Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости по результатам клинического осмотра и инструментальных методов исследования рекомендована биопсия кости (объемного образования) с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костной ткани, в том числе с применением иммуногистохимических и, при необходимости, цитогенетических методов для верификации диагноза [1, 9, 12, 14]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5) Комментарии: гистологическое исследование ткани опухоли является основным методом окончательной верификации диагноза у пациентов с ЗНО кости. Гистологический материал должен сопровождаться направлением, содержащим информацию о пациенте, длительности и характере заболевания, локализации очага поражения, описании биопсии с предоставлением протокола операции. Весь необходимый объем диагностических мероприятий проводится до биопсии. В соответствии с ним принимается решение о проведении биопсии или, наоборот, отказе от нее. Исследование МРТ пораженной области с контрастным усилением позволяет определить наиболее репрезентативную область в опухолевом очаге, найти наиболее короткий и безопасный путь к данной области. Проведение биопсии (хирургического вмешательства) до МРТ может не только привести к серьезным ошибкам в диагнозе, но и к осложнениям, влекущим за собой невозможность проведения органосохраняющего оперативного вмешательства и повышенному риску развития локального рецидива заболевания. Cтандарты выполнения биопсии: Планирование места биопсии, по возможности, должно проводиться на междисциплинарном совещании при участии врача-онколога (детского онколога), врача-травматолога-ортопеда, врача-патологоанатома и врача-радиотерапевта или врача-радиолога. Это необходимо для выбора наиболее репрезентативного очага [27, 28, 29, 30]. Биопсия должна выполняться в специализированном онкологическом стационаре, при возможности, в операционной, оснащенной С-дугой (ЭОП), под общей анестезией [28, 29]. Допустимо проведение биопсии в региональном центре – областной больнице (медучреждение 2-го уровня) по согласованию с федеральным центром (локализация доступа, объем материала, вид биопсии), где в дальнейшем будет проводиться этап локального контроля – удаление опухоли. При выполнении биопсии должен учитываться будущий операционный доступ (операция по удалению опухоли), на конечностях разрез...

Всем пациентам с верифицированным ЗНО кости на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лечения рекомендовано проведение комплексных реабилитацонных мероприятий, а также при необходимости сопроводительная терапия для улучшения результатов лечения и качества жизни пациента, в зависимости от коморбидной патологии и осложнений основной терапии [134, 135, 136]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5) Комментарий: реабилитация представляет собой неотъемлемую часть лечебного процесса у пациентов с диагностированными злокачественными новообразованиями. Реабилитация включает в себя комплекс мероприятий, направленных на восстановление хорошего самочувствия и трудоспособности пациента (восстановительная реабилитация), повышение качества его жизни, социальную адаптацию и максимально возможное продление жизни с избавлением от боли (паллиативная реабилитация). Правильно подобранный курс реабилитации позволит пациенту вернуться к полноценной жизни и/или продолжить програмную терапию. Курс реабилитационных мероприятий разрабатывается индивидуально – с учетом состояния пациента, его функциональных возможностей и мотивации. Начало реабилитационных мероприятий зависит от стадии, группы риска, и начинается на этапах проведения первичной полихимиотерапии и продолжается после ее окончания на всех этапах динамического наблюдения. Реабилитационные мероприятия проходят под контролем детского онколога, медицинского учреждения, где больной получал все основные этапы терапии. Реабилитация делится на медицинскую, психологическую, социальную и др. В программе принимают участие педагоги (дошкольного и школьного образования), социальные работники, психологи и врачи разных специальностей (врачи по медицинской реабилитации, неврологи, эндокринологи, кардиологи, травматологи-ортопеды и т.д.). Всем пациентам с установленным диагнозом ЗНО кости рекомендовано проведение реабилитационных мероприятий в региональных центрах на базе поликлиник и в специализированных лечебно-реабилитационных центрах. Кратность реабилитации 3-4 раза в год и может быть увеличена в зависимости от психо-соматического и ортопедического статуса пациента [134, 135, 136]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5) Комментарий: одним из этапов реабилитации пациентов после эндопротезирования крупных суставов является удлинение...

Всем пациентам, завершившим лечение по поводу ЗНО кости рекомендовано диспансерное наблюдение у участкового педиатра и врача-детского онколога в установленные сроки (см. табл. 9) [9, 12, 14]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5) Таблица 9. Обследование пациентов с ЗНО костей 1 год 2 год 3 год 4 год 5 год >5 лет Клинический осмотр 1 раз в 3 месяца 1 раз в 3 месяца 1 раз в 4 мес 1 раз в 6 мес 1 раз в 6 мес 1 раз в год ОАК 1 раз в 3 месяца 1 раз в 3 месяца 1 раз в 4 мес 1 раз в 6 мес 1 раз в 6 мес 1 раз в год Анализ крови биохимический общетерапевтический 1 раз в 3 месяца 1 раз в 3 месяца 1 раз в 4 мес 1 раз в 6 мес 1 раз в 6 мес 1 раз в год Общий (клинический) анализ мочи 1 раз в 3 месяца 1 раз в 3 месяца 1 раз в 4 мес 1 раз в 6 мес 1 раз в 6 мес 1 раз в год Исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) 1 раз в 6 месяцев 1 раз в 6 месяцев 1 раз в год 1 раз в год 1 раз в год 1 раз в год УЗИ органов брюшной полости (комплексное) 1 раз в 3 месяца 1 раз в 3 месяца 1 раз в 4 мес 1 раз в 6 мес 1 раз в 6 мес 1 раз в год КТ\МРТ с внутривенным болюсным контрастированием пораженной области 1 раз в 3 месяца 1 раз в 3 месяца 1 раз в 4 мес 1 раз в 6 мес 1 раз в 6 мес По показаниям, max. 1 раз в год КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием 1 раз в 3 месяца 1 раз в 3 месяца 1 раз в 4 мес 1 раз в 6 мес 1 раз в 6 мес По показаниям, max. 1 раз в год ПЭТ/КТ всего тела 1 раз в год 1 раз в год 1 раз в год 1 раз в год 1 раз в год По показаниям ЭКГ\ЭХО-КГ 1 раз в год 1 раз в год 1 раз в год 1 раз в год 1 раз в год 1 раз в год 5 Эндокринологическое обследование При патологическом состоянии в период пубертата. Спермограмма При особенностях в периоде полового созревания

Показания для госпитализации в медицинскую организацию Необходимость проведения биопсии, оперативного лечения, лучевой терапии, химиотерапии; Коррекция посткурсовой анемии, тромбоцитопении, нейтропении, фебрильной нейтропении; Коррекция эндопротеза или другой замещающей имплантируемой конструкции; Инфицирование эндопротеза или другой замещающей имплантируемой конструкции; Необходимость проведения манипуляции под общей анестезией; Необходимость постановки или уточнения диагноза. Показания к выписке пациента из медицинской организации Окончание этапа терапии, при условии, что пациент находится в стабильном удовлетворительном соматическом статусе Окончания всего лечения, достижение ремиссии при условии, что пациент находится в стабильном удовлетворительном соматическом статусе Инкурабельность пациента с возможностью его перевода под наблюдение паллиативной службы либо в хоспис

• 1. Особенности патологанатомического исследования ЗНО костей 1.1 Пробоподготовка Направление на морфологическое исследование опухолей мягких тканей и костей должно включать необходимую информацию о пациенте, задачах исследования, предварительном лечении и характеристиках материала. Нативный материал доставляется в 10% растворе нейтрального формалина. Ткани после радикальных резекций перед фиксацией распиливаются для лучшей фиксации. Мелкие фрагменты костной ткани декальцинируются в растворе ЭДТА, затем раскладываются по гистологическим кассетам. Мелкие фрагменты мягких тканей и биоптаты также раскладываются по кассетам. Костные пластинки декальцинируются, размечаются и распределяются по кассетам с маркировкой. После этого материал подвергается проводке и заливке в парафин с формированием парафиновых блоков. Из полученных блоков изготавливаются срезы толщиной не более 4 мкм. Срезы должны быть равномерно окрашены, без складок и разрывов, позволяя оценивать цитологические свойства клеток. При микроскопическом исследовании описываются компоненты патологической ткани, цитологические свойства клеток, гетерогенность, некроз, фиброз, хондрогенез, остеогенез, митотическая и апоптотическая активность, отношение к окружающим тканям. Выявленные изменения сопоставляются с клиническими данными. 1.2 Классическая остеосаркома Классическая остеосаркома (КОС) обычно представляет собой большую (>5-10 см) интрамедуллярную массу, расположенную в метафизарной области с различной степенью распространения на прилежащий диафиз и эпифиз. Поверхность разреза неоднородна и зависит от типа и степени минерализации преобладающего матрикса. Гистологически для диагностики КОС важно выявление неопластического костеобразования. Опухолевые клетки обычно демонстрируют выраженную анаплазию и плеоморфизм, они могут быть веретеновидными, плазмоцитоидными или эпителиоидными. Митотическая активность обычно высокая, часто присутствуют атипичные митозы. КОС имеет широкий гистоморфологический спектр и подразделяется на остеобластический (76-80%), хондробластический (10-13%) и фибробластический (10%) типы. Телеангиэктатическая остеосаркома (ТАОС) проявляется как геморрагическое многокистозное образование, заполненное сгустками крови, классически описываемое как "мешок крови". Плотные мясистые или склеротические участки обычно не наблюдаются. Гистологически ТАОС состоит из заполненных кровью или пустых...

№ Критерии качества Оценка выполнения 1. Пациенту с подозрением на ЗНО кости выполнена рентгенография области первичного очага с захватом двух смежных суставов в двух проекциях Да/Нет 2. Пациенту с подозрением на ЗНО кости ыполнена МРТ пораженной области с контрастным усилением Да/Нет 3. Пациенту с подозрением на ЗНО кости выполнена биопсия кости (объемного образования) и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов (при установлении диагноза) Да/Нет 4. Выполнена компьютерная томография органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием (при отсутствии медицинских противопоказаний) (при установлении диагноза) Да/Нет 5. Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый Да/Нет 6. Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический с включением следующих параметров: определение активности лактатдегидрогеназы в крови (ЛДГ), определение активности аланинаминорансферазы в крови (АЛТ), определение активности аспартатаминотрансферазы в крови (АСТ), исследование уровня общего билирубина в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня мочевой кислоты в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня хлоридов в крови, исследование уровня кальция в крови) Да/Нет 7. Выполнено ПЭТ/КТ всего тела Да/Нет 8. Выполнено цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) (при установлении диагноза) Да/Нет 9. Пациенту с установленным диагнозом остеосаркома назначена предоперационная полихимиотерапия Да/Нет 10. Пациенту с установленным диагнозом саркома Юинга или другой недифференцированной мелкокруглоклеточной саркомы кости назначена предоперационная полихимиотерапия Да/Нет 11. Выполнено хирургическое лечение и/или лучевая терапия (в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний) Да/Нет

Карачунский Александр Исаакович профессор, доктор медицинских наук, директор Института онкологии, радиологии и ядерной медицина ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России Грачев Николай Сергеевич профессор, доктор медицинских наук, генеральный директор ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России Варфоломеева Светлана Рафаэлевна профессор, доктор медицинских наук, директор Научно-исследовательского института детской онкологии и гематологии им. Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Киргизов Кирилл Игоревич, кандидат медицинских наук, заместитель директора по научной работе Научно-исследовательского института детской онкологии и гематологии им. Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Коноплева Елена Ивановна, врач-детский онколог, научный сотрудник отдела исследования сарком опорно-двигательного аппарата ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России Большаков Николай Анатольевич, кандидат медицинских наук, заведующий отделением онкологии и детской хирургии, заведующий отделом онкоортопедии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Ускова Наталья Геннадьевна, кандидат медицинских наук, врач-детский хирург, научный сотрудник отдела торакоабдоминальной хирургии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России Нечеснюк Алексей Владимирович, кандидат медицинских наук, заведующий отделением лучевой терапии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России Ликарь Юрий Николаевич, кандидат медицинских наук, заведующий отделением радионуклидной диагностики ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России Сидоров Илья Владимирович, врач-патологоанатом ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России Терещенко Галина Викторовна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением лучевой диагностики ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России Горбунова Татьяна Викторовна, кандидат медицинских наук, заместитель главного врача Научно-исследовательского института детской онкологии и гематологии им. Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Романцова Ольга Михайловна, врач-детский онколог, заведующая детским онкологическим отделением №2 (химиотерапии опухолей опорно-двигательного аппарата) Научно-исследовательского института детской онкологии и гематологии им. Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи-детские онкологи; Студенты медицинских ВУЗов, ординаторы, аспиранты. Методология сбора доказательств Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором >0,3. Поиск в электронных базах данных. Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрейновскую библиотеку, базы данных PubMed и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет. Методы, использованные для анализа доказательств: обзоры опубликованных метаанализов; систематические обзоры с таблицами доказательств. Методы, использованные для качества и силы доказательств: консенсус экспертов; оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. А1–А3). В настоящих клинических рекомендациях приведены уровни достоверности доказательств и уровни убедительности рекомендаций в соответствии рекомендациями по разработке и актуализации клинических рекомендаций (приказ Минздрава России от 28.02.2019 г. № 103н). Таблица 10. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 11. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за...

Приложение А3.1. Профилактика и лечение тошноты и рвоты, обусловленных проведением противоопухолевой терапии A3.1.1. Определение уровня эметогенности и варианта профилактики ТИР Для выбора адекватного режима профилактики ТИР на первом этапе необходимо определение уровня эметогенности (риска развития ТИР) режима противоопухолевой терапии, который планируется использовать у пациента. Уровень эметогенности влияет на выбор препаратов для профилактики ТИР, их дозы и длительность применения. В Приложении А 3.1.2 (Таблица 1) представлена общая классификация эметогенности препаратов химиотерапии согласно рекомендациям ASCO (American Society of Clinical Oncology) и рекомендациям COG (Children Oncology Group) [103-111]. А3.1.2. Таблица 1 – Уровень эметогенности противоопухолевых препаратов Степень эметогенности (риск развития рвоты) Рекомендации COG 2022 (педиатрические) + Рекомендации ASCO 2020 (общие для взрослых и детей) Высокая (>90%) Монотерапия Аспарагиназа** (в/в) ≥20 000 МЕ/м 2 Бусульфан (в/в) ≥0,8 мг/кг Бусульфан** (р.о.) ≥1 мг/кг Дакарбазин** (в/в) Дактиномицин (в/в) ≥1,35 мг/м 2 Доксорубицин** (в/в) ≥30 мг/м 2 Идарубицин (р.о.) ≥30 мг/м 2 Карбоплатин** (в/в) ≥175 мг/м 2 Кармустин** (в/в) Мелфалан** (в/в) Метотрексат** (в/в) ≥12 г/м 2 Цисплатин** (в/в) ≥12 мг/м2 Циклофосфамид** (в/в) ≥1200 мг/м 2 Цитарабин** (в/в) ≥3 г/м 2 /сутки Комбинированные режимы Дактиномицин 900 мкг/м 2 (в/в) + ифосфамид** 3 г/м 2 Циклофосфамид**> 600 мг/м 2 + дактиномицин ≥1 мг/м 2 Циклофосфамид** ≥400 мг/м 2 + доксорубицин** ≥40 мг/м 2 Цитарабин** ≥90 мг/м 2 (в/в) + метотрексат** (в/в) ≥150 мг/м 2 Этопозид** (в/в) ≥60 мг/м 2 + ифосфамид** (в/в) ≥1,2 г/м 2 Этопозид** (в/в) ≥250 мг/м 2 + тиотепа (в/в) ≥300 мг/м 2 Умеренная (31-90%) Монотерапия Алемтузумаб** (в/в) Бендамустин** (в/в) Дактиномицин (в/в) 10 мг/кг Даунорубицин** (в/в) Доксорубицин** (в/в) 25 мг/м 2 Идарубицин** (в/в) Иксабепилон** (в/в) 3–10 мг/м 2 Иматиниб** (р.о.) >260 мг/м 2 /сутки Интерферон альфа** (в/в) 15-30 млнМЕ/м 2 /сутки Иринотекан** (в/в) Ифосфамид** (в/в) Карбоплатин** (в/в) Клофарабин (в/в) Метотрексат** (в/в) 5 г/м 2 Метотрексат** (и/т) Оксалиплатин** (в/в) Темозоломид** (в/в) Тиотепа (в/в) Циклосфамид** (в/в) 1000 мг/м 2 Цитарабин** (в/в) 75 мг/м 2 Эпирубицин** (в/в) Комбинированные режимы Цитарабин** (в/в) 100 мг/м 2 + Даунорубицин** (в/в) 45 мг/м 2 + Этопозид** (в/в) 100 мг/м 2 + Преднизолон** (р.о.)...

Схема 4. Алгоритм действий врача при подозрении на ЗНО кости Схема 5. Алгоритм действий врача при подозрении на ЗНО кости

Злокачественные новообразования костей представляют собой разнообразную по своему происхождению, биологическому поведению группу опухолей, лечение которых требует привлечения специалистов разных областей медицины – детских онкологов, хирургов – ортопедов, нейрохирургов, врачей лучевой диагностики, патологоанатомов, радиотерапевтов, реабилилитологов и др. Клинические проявления болезни обусловлены локализацией и размерами опухоли, и распространенности заболевания, но чаще ведущим симптомом является боль в области образования, которая беспокоит преимущественно в ночное время. В дальнейшем может присодиниться хромота, движения в прилежащем суставе из-за размеров образования могут быть затруднены, появляется припухлость в области пораженной кости. При подозрении на наличие объемного образования кости на первом этапе проводится рентгенография. По результатам рентгенографии определяется участок деструкции кости. Для уточнения характера образования, решения вопроса о месте биопсии проводится компьютерная томография и магнитно-резононсная томография пораженной кости. Компьютерная томография (КТ) позволяет точнее изучить опухоль, причем как внутрикостный компонент, так и распространение в окружающие мягкие ткани (внекостный компонент). Магнитно-резонансная томография (МРТ) дает дополнительную информацию о размерах образования, вовлечения мягких тканей и его взаимосвязи с сосудами и нервами. По результатам проведенного обследования проидится биопсия образования с последующим микроскопическим исследованием, иммуногистохимическим и при необходимости цитогенетическим исследованием. Самыми частыми злокачественными новообразованиями костей у детей и подростков является остеосаркома и саркома Юинга. Остеосаркома представляет собой высокоагрессивное злокачественное новообразование кости. Данный тип опухоли может встречаться в любом возрасте, однако чаще заболевавают пациенты в возрасте 10-15 лет, что связано с периодом быстрого роста ребенка и в частности костей скелета. Кроме того, повышенный риск остеосаркомы наблюдается при некоторых генетических аномалиях. Например, эта опухоль чаще встречается у детей с наследственной ретинобластомой (опухолью сетчатки), синдром Ли-Фраумени. Развитие остеосаркомы возможно, если ранее ребенку проводилась лучевая терапия, например, в ходе лечения другого образования. Однако в большинстве случаев болезнь возникает у детей и молодых...

Приложение Г1. Оценка общего состояния по индексу Карновского Название на русском языке: Шкала Карновского. Оригинальное название: Karnofsky Performance Status. Источник: Karnofsky D.A., Burchenal J.H. The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. In: MacLeod C. (ed.). Evaluation of chemotherapeutic agents. New York: Columbia University Press; 1949:191–205 [45]. Тип: шкала оценки. Назначение: описать уровень функционирования пациента с точки зрения его способности заботиться о себе, повседневной активности и физических способностей (ходьба, работа и т.д.). Содержание: Таблица 1. Оценка общего состояния по индексу Карновского Нормальная физическая активность, больной не нуждается в специальном уходе 100% Состояние нормальное, нет жалоб и симптомов заболевания 90% Нормальная активность сохранена, но имеются незначительные симптомы заболевания 80% Нормальная активность возможна при дополнительных усилиях, при умеренно выраженных симптомах заболевания Ограничение нормальной активности при сохранении полной независимости больного 70% Больной обслуживает себя самостоятельно, но не способен к нормальной деятельности или работе 60% Больной иногда нуждается в помощи, но в основном обслуживает себя сам 50% Больному часто требуется помощь и медицинское обслуживание Больной не может обслуживать себя самостоятельно, необходим уход или госпитализация 40% Большую часть времени больной проводит в постели, необходим специальный уход и посторонняя помощь 30% Больной прикован к постели, показана госпитализация, хотя терминальное состояние не обязательно 20% Сильные проявления болезни, необходима госпитализация и поддерживающая терапия 10% Умирающий больной, быстрое прогрессирование заболевания 0% Смерть Приложение Г2. Шкала оценки общего состояния больного ECOG Название на русском языке: шкала оценки общего состояния пациента ECOG Оригинальное название: The ECOG Scale of Performance Status Источник: Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol. 1982;5(6):649–65 [46] Тип: шкала оценки Назначение: клиническая оценка общего состояния пациента Содержание: Таблица 2. Шкала оценки общего состояния больного ECOG 0 Больной полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания (90-100% по шкале Карновского) 1 Больной неспособен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или...