Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках)

Аутовоспалительные синдромы – группа наследственных моногенных заболеваний, характеризующихся не провоцируемыми приступами воспаления и проявляющихся лихорадкой и клинической симптоматикой, напоминающей ревматическую (артриты, сыпи, серозиты, поражение ЦНС и др.,) при отсутствии аутоиммунных и инфекционных причин. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА , англ. – ANCA) – аутоантитела к компонентам цитоплазмы нейтрофилов. Встречаются при так называемых АНЦА-ассоциированных заболеваниях, в том числе при АНЦА-ассоциированных васкулитах. Антинуклеарный фактор (АНФ) – аутоантитела, направленные против растворимых компонентов клеточного ядра (рибонуклеопротеинов), составляют целое семейство (более 200 разновидностей) антинуклеарных (антиядерных) антител (АНА). Антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду (АЦЦП, синонимы – анти-ЦЦП-АТ, анти-ЦЦП, анти-ССР ) – гетерогенная группа IgG-аутоантител, которые распознают антигенные детерминанты филаггрина и других белков, содержащих атипичную аминокислоту цитруллин. Антитела к Scl-70 – антисклеродермальные антитела к негистоновому хромосомному белку Scl-70, который представляет собой фермент топоизомеразы I с молекулярной массой 70 кДа, антитела к топоизомеразе I. Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) – группа лекарственных средств биологического происхождения, в том числе моноклональные антитела (химерные, гуманизированные, полностью человеческие) и рекомбинантные белки (обычно включают Fc фрагмента IgG человека), полученные с помощью методов генной инженерии, характеризующиеся селективным действием на определенные механизмы развития хронического воспаления, специфически подавляющие иммуновоспалительный процесс и замедляющие прогрессирование деструкции суставов. Идиопатический [idiopathicus; идио- + греч. pathos страдание, болезнь] – возникающий без видимых причин, характеризующийся неясным происхождением. Интерлейкины (ИЛ) – группа цитокинов, опосредующих активацию и взаимодействие иммунокомпетентных клеток в процессе иммунного ответа, а также регулирующих процессы миело- и эритропоэза. Молекулы главного комплекса гистосовместимости I класса (A, B, C) – представляют пептиды из цитоплазмы на поверхности клетки (включая вирусные пептиды при их наличии). Эти пептиды представляют собой фрагменты белков, разрушенных в протеасомах. Длина пептидов в среднем около 9 аминокислот. Чужеродные антигены привлекают Т-киллеры (также называемые CD8-положительными или цитотоксическими Т-клетками), которые уничтожают клетку-носитель антигена. Молекулы этого класса присутствуют на поверхности всех типов клеток, кроме эритроцитов и клеток трофобласта. Молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса (DP, DM, DOA, DOB, DQ, DR) – представляют антигены из пространства вне клетки Т-лимфоцитам. Некоторые антигены стимулируют деление Т-хелперов, которые затем стимулируют B-клетки для производства антител к данному антигену. Молекулы этого класса находятся на поверхности антигенпредставляющих клеток: дендритных клеток, макрофагов, B-лимфоцитов. Молекулы главного комплекса гистосовместимости III класса кодируют компоненты системы комплимента, белков, присутствующих в крови. Ревматоидный фактор (РФ) – аутоантитела, реагирующие в качестве аутоантигена с собственными иммуноглобулинами G, подвергшимися изменениям под влиянием какого-либо агента (например, вируса). Нестероидные...

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Cryopyrin-Аssociated Рeriodic Syndromes) (далее – CAPS) – моногенные (наследственно обусловленные) аутовоспалительные заболевания (АВЗ), характеризующиеся хроническим рецидивирующим течением, лихорадкой, рецидивирующими кожными высыпаниями по типу крапивницы, глазными нарушениями (конъюнктивит, увеит), широким спектром поражения суставов – от артралгий до персистирующего артрита, вовлечением центральной и периферической нервной системы, развитием нейросенсорной тугоухости, амилоидоза (у 20-40% больных), почечной недостаточности, возможного летального исхода. Эти заболевания практически всегда сопровождаются повышением уровня острофазовых маркеров (СОЭ, СРБ, СAA), тогда как аутоантитела (РФ, АНФ и др.) отсутствуют [1–6] .

CAPS наследуются по аутосомно-доминантному типу, передаются одним из родителей – носителем аномальной копии гена (у каждого человека 2 копии всех генов). Риск передачи мутировавшей копии гена и болезни от родителя-носителя составляет 50%. CAPS обусловлены мутацией гена NLRP3 (известный также как CIAS1 , NALP3 , PYPAF1 , CATERPILLER1.1) , который расположен на длинном плече 1-й хромосомы и кодирует белок криопирин. Криопирин входит в семейство внутриклеточных NOD-подобных рецепторов (NLR), содержит пириновый домен, нуклеотид-связывающий домен (NBS), домен, включающий повторяющиеся участки, богатые лейцином (LRR). Состоит из 1034 аминокислотных остатков, молекулярная масса 117,9 кДа. Образует олигомеры молекул в виде цепочки из небольшого числа одинаковых составных звеньев связывается с адаптерным белком ASC. Криопирин играет ключевую роль в развитии генетически детерминированного воспалительного ответа, при активации способен связываться с другими белками с образованием крупного молекулярного комплекса – инфламмасомы – в макрофагах и нейтрофилах. Инфламмасома – многобелковый олигомерный комплекс, участвующий в активации воспалительного ответа, включает NLRP3 (криопирин), вспомогательный белок ASC (апоптоз-ассоциированный регуляторный белок) и прокаспазу-1; способствует продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β и ИЛ-18); стимулируют пироптоз – особый вид программируемой клеточной гибели; в норме обеспечивает защиту от чужеродных микроорганизмов (бактерий и вирусов). Мутации гена NLRP3 приводят к неконтролируемой активации инфламмасомы NLRP3 , повышению экспрессии ИЛ-1β, развитию клинической картины аутовоспалительного заболевания. С гиперпродукцией провоспалительного цитокина ИЛ-1β связывают развитие клинических проявлений болезни (лихорадка, сыпь и другие) и патологических изменений лабораторных показателей (лейкоцитоз, повышение С-реактивного белка, СОЭ, SAA). Мутация гена NLRP3 обнаруживается у 60% пациентов с CAPS, у 50–70% с MWS и 65–75% с CINCA/NOMID. Описаны семейные случаи заболевания. Большинство случаев CINCA/NOMID- спорадические [3,4,6].

Индивидуального кода МКБ10 у данной группы заболеваний нет. По основному осложнению заболевание согласно международной базе данных ORPHANET относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, E85.0. В качестве альтернативного кода диагноза возможно использовать для группы CAPS код M08.2, что имеет принципиальное значение и обеспечит правомочные основания оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной медицинской помощи в условиях стационаров ревматологического профиля.

В современной классификации моногенных (наследственных) и мультифакториальных АВЗ CAPS представлены в рубрике «системное воспаление с уртикарной сыпью» [8]. 1.5.1. Новые классификационные критерии Eurofever/PRINTO для СAPS при наличии молекулярно-генетического исследования. Новые классификационные критерии Eurofever/PRINTO для СAPS при наличии молекулярно-генетического исследования представлены в табл. 1. Таблица 1. Классификационные критерии Eurofever/PRINTO для СAPS при наличии молекулярно-генетического исследования [9,10] . Наличие подтверждающего генотипа* NLRP3 и как минимум одного из критериев, перечисленных ниже: · Уртикарная сыпь · Покраснение глаз (конъюнктивит, эписклерит, увеит) · Нейросенсорная тугоухость ИЛИ при отсутствии подтверждающего генотипа NLRP3†, наличие как минимум двух критериев из нижеперечисленных: · Уртикарная сыпь · Покраснение глаз (конъюнктивит, эписклерит, увеит) · Нейросенсорная тугоухость Пациент с подтвержденным повышением острофазовых показателей воспаления (СОЭ, или СРБ, или САА) четко коррелирующих с клиническими проявлениями заболевания при тщательном исключении возможных маскирующих болезней (онкологические, инфекционные, аутоиммунные и другие врожденные аномалии иммунного ответа), при длительности анамнеза заболевания не менее 6 мес. может расцениваться как пациент с наследственной периодической лихорадкой. *Патогенные или вероятно патогенные варианты (гетерозиготные при аутосомно-доминантном типе наследования болезни; гомозиготные или биаллельные компаунд гетерозиготные варианты в трансположении (генотип с двумя различными мутантными аллелями в одном локусе – при аутосомно-рецессивном типе наследования болезни. †Варианты неопределенной клинической значимости (VUS). Доброкачественные или вероятно доброкачественные варианты исключаются. 1.5.2. Клинические классификационные критерии СAPS Eurofever/PRINTO*. Диагноз CAPS устанавливается на основании совокупности анамнестических и клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа). Диагностические критерии СAPS представлены в табл. 2. Таблица 2. Клинические классификационные критерии СAPS Eurofever/PRINTO* [11] . Обязательный критерий Дополнительные критерии повышение уровня воспалительных маркеров (СРБ/SAA) 1. уртикароподобная сыпь 2. эпизоды, обусловленные холодом или стрессом 3. нейросенсорная тугоухость 4....

Рекомендуется назначение только НПВП** (М01А) у пациентов с целью купирования лихорадки и болевого синдрома с неустановленным диагнозом CAPS на этапе обследования [5,12,23,107–110]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5) Рекомендуется назначение НПВП (М01А) с целью купирования лихорадки и болевого синдрома у пациентов с установленным диагнозом CAPS [5,12,23,107,108,110]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5) Рекомендуется назначение #диклофенака** (M01AB) детям старше 6 лет в дозе 0,5-3 мг/кг/сутки или #нимесулида (M01AX) детям старше 2 лет в дозе 1,5 мг/кг в 2-3 приема (не более 5 мг/кг в сутки), детям старше 12 лет в дозе 3-5 мг/кг/сутки или #мелоксикама (M01AC) детям старше 2 лет в дозе 0,125 мг/кг в сутки, детям старше 15 лет в дозе 7,5-15 мг/сутки или ибупрофена** (М01АЕ01) детям старше 3 мес. до 30 мг/кг/сут в 3-4 приема, с целью достижения противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего эффекта [5,12,23,107–113]. Комментарии: НПВП (М01А) назначаются в следующих дозировках: #Диклофенак** (M01AB) применяется у детей с 6 лет в таблетках и суппозиториях, в виде в/м инъекций (разрешен с 18 лет) #Нимесулид (M01AX) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 12 лет – в таблетках #Мелоксикам (M01AC) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 15 лет в таблетках, в виде в/м инъекции разрешен с 18 лет Ибупрофен** (М01АЕ01) применяется у детей старше 3 мес. в суспензии, старше 6 лет в таблетках, интервалы между приемами препарата 6-8 ч. Не рекомендуется проведение монотерапии НПВП длительностью более 1 мес. у всех пациентов. #Диклофенак** (M01AB), #нимесулид (M01AX), #мелоксикам (M01AC) вне возрастных показаний назначаются по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет . Не рекомендуется назначение ГКС (Н02АВ) перорально и/или внутривенно, и/или внутрисуставно, и/или генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) до завершения полного лабораторно-инструментального обследования, исключения онкологических и онко-гематологических заболеваний и установления диагноза CAPS [12,14,26,35,108]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: применение ГКС, ГИБП (#канакинумаба**) при онкологических и онкогематологических заболеваниях, протекающих под маской CAPS,...

5.1. Профилактика Первичная профилактика заключается в проведении генетического прогнозирования рождения ребенка с CAPS. Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика повторный родителям после установления диагноза ребенку с целью медико-генетического консультирования по вопросу генетического риска рождения в этой семье детей с CAPS [12,14,23]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: семьям с больными CAPS детьми рекомендуется медико-генетическое консультирование с целью оценки генетического риска. Тип наследования CAPS – аутосомно-доминантный, и заболевание может передаваться от больного члена семьи его детям, генетический риск оценивается 50% и не зависит от пола. Однако, следует учитывать, что большинство случаев- спорадические и в семье может не наблюдаться других больных в семье. По данным литературы у 40% пациентов с клиническими проявлениями могут не выявляться мутации при применении методов прямого секвенирования, что может быть обусловлено как мозаицизмом, так и наличием мутаций в других генах, в том числе неизвестных в настоящее время. Поэтому отсутствие мутаций не позволяет полностью исключить диагноз. Пренатальная диагностика возможна если генотип установлен и проводится молекулярно-генетическими или биохимическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11 неделе беременности. Однако, с учетом возможностей коррекции заболевания и наличия разных по тяжести клинических форм, необходимо обсудить с семьей достаточно подробно все риски и прогнозы. Рекомендуется проведение профилактики осложнений и обострений CAPS, побочных эффектов патогенетической терапии [12,14,23]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: рекомендуется проведение диспансерного наблюдения: физикальный осмотр специалиста (врача-педиатра, врача-ревматолога, врача-аллерголога-иммунолога и др.), который наблюдает пациента, включая мышечно-скелетные и неврологические проявления, рост и развитие ребенка 1 раз в 6 месяцев. Осмотр врача-офтальмолога (биомикроскопия глаза) 1 раз в 3 месяца, при необходимости чаще. Аудиограмма – 1 раз в год. МРТ, рентгенография бедренных и берцовых костей, коленных суставов (надколенников), МРТ головного мозга, спинномозговые пункции (давление, клеточный состав, уровень белка в спинномозговой жидкости) у...

АВЗ – Аутовоспалительные заболевания АГ – Артериальная гипертензия АЛТ – Аланинаминотрансфераза АСТ – Аспартатаминотрасфераза АНФ – Антинуклеарный фактор АНЦА – Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (антитела к цитоплазме нейтрофилов) АЦЦП – Антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду ББ – Болезнь Бехчета БСВ – Болезнь Стилла взрослых ВАШ – Визуальная аналоговая шкала ВЗК – Воспалительные заболевания кишечника ГИБП – Генно-инженерные биологические препараты (ингибиторы интерлейкина L04AC) ГКС – Глюкокортикостероиды ГФС – Гемофагоцитарный синдром ДНК – Дезоксирибонуклеиновая кислота ЖКТ – Желудочно-кишечный тракт ЗФМ – Затяжная фебрильная миалгия ИЛ – Интерлейкин КТ – Компьютерная томография КФК – Креатинфосфокиназа ЛФК – Лечебная физкультура МКБ – Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем МРТ – Магнитно-резонансная томография НПВП – Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (M01A) ОРИ – Острая респираторная инфекция ПШГ – Пурпура Шенлейна-Геноха ПЭТ – Позитронная эмиссионная томография РДС – Респираторный дистресс-синдром РС – Рассеянный склероз РФ – Ревматоидный фактор РФП – Радиофармпрепарат САА – Сывороточный амилоид А СОЭ – Скорость оседания эритроцитов СРБ – С-реактивный белок СШ – Синдром Шницлера сЮА – Системный юношеский артрит (юношеский артрит с системным началом) ССЛ – Семейная средиземноморская лихорадка УЗИ – Ультразвуковое исследование УП – Узелковый полиартериит ФК – Функциональный класс ФНО – Фактор некроза опухоли ХПН – Хроническая почечная недостаточность ЦМВ – Цитомегаловирус ЭГДС – Эзофагогастродуоденоскопия ЭКГ – Электрокардиография ЭхоКГ – Эхокардиография ЮА – Юношеский артрит ЮАС – Ювенильный анкилозирующий спондилоартит CINCA – Младенческое мультисистемное воспалительное заболевание EUROFEVER – Международный проект по изучению аутовоспалительных заболеваний, созданный в рамках PRINTO FCAS – Семейная холодовая крапивница FMF – Семейная средиземноморская лихорадка HLA-B27 – Антиген В27 главного комплекса гистосовместимости 1 класса Ig G, М, А – Иммуноглобулин G, М, А HIDS/MKD – Синдром гипериммуноглобулинемии D/синдром дефицита мевалонаткиназы (Hyperimmunoglobulinemia D-syndrome/ Mevalonate Kinase Deficiency syndrome) MWS – Синдром Макла-Уэллса PFAPA – Синдром PFAPA (Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis and Adenitis) Per os – Через рот,...

Сведения о распространенности CAPS в мире различны и часто недостоверны в связи с недостаточной информированностью врачей и гиподиагностикой. Распространенность CAPS в зависимости от варианта и региона проживания различается, но в целом составляет 1–3 случая на 1 000 000. По данным регистра EUROFEVER, полученным из 32 стран, в мире зарегистрировано около 150 пациентов с CAPS. В США распространенность CAPS составляет около 1:1 000 000, хотя формальных исследований не проводилось, и вероятное число не диагностированных случаев, особенно MWS, может быть большим. Во Франции частота встречаемости MWS составляет 1: 360 000. Возраст дебюта для FCAS и CINCA/NOMID очень ранний (практически с рождения), MWS может дебютировать как в детском возрасте, так и у взрослых, в 2/3 случаев – развивается у детей старшего возраста и подростков. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. Обострения напрямую связаны с воздействием холода при FCAS. Холод может являться триггером для развития воспалительных эпизодов для MWS, однако чаще такой взаимосвязи не прослеживается. CINCA/NOMID дебютирует и протекает независимо от провоцирующих факторов [3,4,6,7].

CAPS представлены тремя вариантами отличающимися по тяжести течения, прогнозу и характеру формирующихся осложнений: 1) семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейная холодовая крапивница (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome/Familial Cold Urticaria, FCAS/FCU); синдром Макла-Уэллса (Muckle-Wells Syndrome, MWS); хронический младенческий нервно-кожно-артикулярный синдром/младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (Chronic Infantile Onset Neurologic Cutaneous Articular/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease, CINCA/NOMID). В настоящее время их рассматривают как клинические варианты одной болезни с различной выраженностью признаков и степенью тяжести патологического процесса и исхода. FCAS встречается достаточно редко, протекает часто доброкачественно и не приводит к развитию серьезных жизнеугрожающих состояний. MWS и CINCA/NOMID являются наиболее тяжелыми по проявлениям, исходам и прогнозу [1–6]. Все три варианта CAPS представляют собой различные клинические варианты течения заболевания c клинической картиной разной степенью выраженности: от легкой до тяжелой. Общими симптомами являются: лихорадка, уртикароподобная сыпь, поражение опорно-двигательного аппарата, центральной и периферической нервной системы, органа зрения, развитие амилоидоза почек (у 20–40% больных) и почечной недостаточности[4,7,12]. Возможен летальный исход. 1.6.1. Клиническая картина семейного холодового аутовоспалительного синдрома Семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS) – проявляется уртикарными высыпаниями и лихорадкой, возникающими при воздействии холода. В 95% случаев заболевание дебютирует в первые 6 месяцев жизни, часто отмечается с рождения. Заболевание проявляется приступами лихорадки, сыпью по типу крапивницы и артралгиями, провоцируемыми воздействием холода, ветра или резкой сменой температур. Лихорадка обычно не достигает высоких значений. Кроме того, приступы лихорадки могут сопровождаться конъюнктивитом, потливостью, сонливостью, головной болью, мучительной жаждой и тошнотой. Симптомы возникают через 1–2 часа после воздействия холода, достигают пика через 6–8 часов от начала и исчезают через 24 часа. Эпизоды возникают более часто в холодное время года. Случаи амилоидоза при FCAS исключительно редки (2–4%). 1.6.2. Клиническая картина синдрома Макла-Уэллса Синдром Макла-Уэллса (MWS) является промежуточным по тяжести среди CAPS и...

2.1 Обследование пациентов с подозрением на криопирин-ассоциированные периодические синдромы

Рекомендуется провести анализ жалоб всем пациентам с целью выявления клинических особенностей CAPS [12,14,23]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: у пациентов/родителей могут быть жалобы на быструю утомляемость, слабость; лихорадку/озноб; увеличение лимфоузлов, сыпь по типу крапивницы, боль в суставах, в мышцах; припухлость в суставах и ограничение движений; головную боль; боль в животе; покраснение глаз; язвы в полости рта; нарушение слуха; отставание в развитии. Рекомендуется провести анализ наследственного анамнеза всем пациентам с целью выявления сходных случаев заболевания у родственников[1,6,14–16]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: при сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на наличие отягощенного семейного анамнеза (сходные случаи заболевания у родных братьев и сестер); наличие родственников с эпизодами лихорадки в анамнезе, уртикароподобной сыпи, суставных болей или артрита, тугоухости, почечной патологии и гибели от почечной недостаточности). Рекомендуется провести анализ анамнеза заболевания всем пациентам с целью выявления особенностей течения патологического процесса [12,14,23]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: необходимо выяснить возраст дебюта заболевания, что предшествовало появлению первых симптомов и дальнейшим приступам, особенности течения заболевания (характер температуры, сыпи, наличие поражения опорно-двигательного аппарата, органа зрения, тугоухости, нарушения психомоторного/физического развития); отмечались ли периодичность эпизодов, сохранение симптомов в межприступный период; а также проанализировать результаты всех обследований, выполненных с момента манифестации заболевания.

Рекомендуется проводить термометрию всем пациентам с целью оценки выраженности и характера лихорадки [12,14,23]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: при FCAS отмечаются приступы лихорадки, провоцируемые воздействием холода, ветра или резкой сменой температур; лихорадка обычно не достигает высоких значений; при синдроме Макла-Уэллса – развиваются повторяющиеся эпизоды лихорадки; при синдроме CINCA/NOMID – длительные эпизоды фебрильной лихорадки, в ряде случаев – непрерывные. Рекомендуется провести оценку общего состояния всем пациентам с целью последующего динамического мониторинга [12,14,23]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: состояние детей может быть среднетяжелым, тяжелым в зависимости от характера течения заболевания, степени поражения опорно-двигательного аппарата и/или внутренних органов, почечной недостаточности. Рекомендуется провести осмотр кожных покровов и слизистых оболочек всем пациентам с целью выявления сыпи, поражения слизистых [12,14,23]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: для FCAS характерна уртикароподобная сыпь, индуцированная воздействием холода, нередко ежедневная; для синдрома Макла-Уэллса – уртикароподобная сыпь, усиливающаяся во время атак; для синдрома CINCA/NOMID – уртикароподобная сыпь, постоянно присутствующая, усиливающаяся во время атак. Сыпь может быть носить пятнисто-папулезный, эритематозный характер, размером от мелкоточечных (2–5 мм) до крупнопятнистых (5–6 см) или сливных. сопровождается/не сопровождается зудом, как правило распространенная, локализуется практически на всех участках туловища, на лице. Сыпь бывает нестойкой или постоянно присутствует. На слизистой полости рта могут выявляться эрозии и язвочки. Рекомендуется провести осмотр и пальпацию лимфатических узлов всем пациентам с целью выявления патологических изменений [12,14,23]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: увеличение паховых, шейных лимфоузлов до 2-3 см в диаметре выявляется у пациентов с синдромом CINCA/NOMID, реже при синдроме Макла-Уэллса, практически не бывает при FCAS. Лимфатические узлы, как правило, подвижные, безболезненные, не спаянные между собой и с подлежащими тканями, мягко- или плотноэластической консистенции...

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого всем пациентам с целью оценки активности заболевания и выявления патологических изменений [12,14,23,29–35]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии : при FCAS повышение уровня острофазовых маркеров (СОЭ, число лейкоцитов, тромбоцитов) наблюдается во время приступов; между приступами воспалительной активности нет; при синдроме Макла-Уэллса и CINCA/NOMID повышение уровня острофазовых маркеров воспаления может определяться на протяжении всего заболевания. Одно-, двух-, трехростковая цитопения может развиваться вследствие токсического влияния нестероидных противовоспалительных препаратов, а также при развитии вторичного гемофагоцитарного синдрома (ГФС). Картина клинического анализа крови не является специфичной для CAPS, следовательно, диагностический, дифференциально-диагностический поиск должен продолжаться. В первую очередь необходимо исключать гемобластозы, лимфопролиферативные и онкологические заболевания. Рекомендуется исследование коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) с определением протромбинового индекса, активности антитромбина III; уровня плазминогена и фибриногена, концентрации Д-димера, уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови, протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, активированного частичного тромбопластинового времени, тромбинового времени в крови, фактора фон Виллебранда всем пациентам с целью оценки состояния системы гемостаза [36–39]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: в активном периоде болезни наблюдается повышение концентрации фибриногена крови; при Д-димера, повышение уровня растворимых фибринмономерных комплексов крови, фактора фон Виллебранда. При развитии ГФС – удлинение протромбинового времени в крови или в плазме, тромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, снижение протромбинового индекса и концентрации фибриногена крови. Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического с определением уровней общего белка, альбумина, общего билирубина, свободного (неконъюгированного) и связанного (конъюгированного) билирубина, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, глюкозы, ферритина, триглицеридов, холестерина, калия, натрия, общего кальция в...

Рекомендуется проведение комплексного ультразвукового исследования (УЗИ) внутренних органов всем пациентам с целью выявления/исключения патологических изменений [14]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: исследование может выявить признаки перитонита, поражения почек, увеличение мезентериальных лимфатических узлов, печени и/или селезенки, оценить перистальтику кишечника, исключить патологию, протекающую с симптоматикой «острого живота» (мочекаменная болезнь, острый холецистит, панкреатит, аппендицит, кишечная непроходимость, перфорация, гинекологическая патология). Рекомендуется проведение эхокардиографии (ЭХО КГ) всем пациентам с клиническими признаками CAPS с целью проведения дифференциальной диагностики с острой ревматической лихорадкой, с сЮА, болезнью Кавасаки, септическим эндокардитом, другими АВЗ (рецидивирующий перикардит) [3,5,12,14,23,54,62]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5) Комментарии: при миокардите выявляется дилатация левого желудочка (ЛЖ), снижение фракции выброса левого желудочка, гипокинезия задней стенки ЛЖ и/или межжелудочковой перегородки, аортит, признаки относительной недостаточности митрального, аортального и/или трикуспидального клапанов, повышение давления в легочной артерии. Миокардит для CAPS не характерен. Эндокард и клапанный аппарат при CAPS, как правило, не поражаются. При перикардите – сепарация листков перикарда, наличие свободной жидкости в полости перикарда. При CAPS встречается редко. При септическом эндокардите выявляются вегетации на клапанах; при болезни Кавасаки – коронарит, аневризмы коронарных артерий. Рекомендуется регистрация ЭКГ всем пациентам с целью выявления/исключения патологических изменений [41]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: при наличии миокардита выявляются признаки перегрузки левых и/или правых отделов сердца. Перикардит в большинстве случаев не сопровождается снижением вольтажа зубцов, подъемом сегмента ST, инверсией зубца T на ЭКГ. Рекомендуется проведение УЗИ пораженных суставов пациентам с артралгиями/артритом с целью оценки выраженности выпота в полость сустава, состояния синовиальной оболочки, хряща [24,41]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: при CAPS признаки синовита,...

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского хирурга первичный всем пациентам с абдоминальной и торакальной симптоматикой с целью исключения острой хирургической патологии [3,5,12,14,23,24]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный всем пациентам с абдоминальной симптоматикой с целью решения вопроса о дальнейшем обследовании и исключения других заболеваний [3,5,12,14,23,24]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского онколога первичный пациентам, у которых по результатам обследований заподозрено онкологическое или онкогематологическое заболевание, для их исключения [51,54,69–71,74]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: проводится по результатам обследования ( КТ органов грудной полости; МРТ головного мозга органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза с внутривенным контрастированием; цитологического исследования мазка костного мозга (миелограмма), патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов; цитологического и иммуноцитохимического исследования отпечатков трепанобиоптата костного мозга; иммунофенотипирования гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге; цитологического исследования препарата тканей лимфоузла и патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала лимфоузла; ПЭТ, совмещенной с КТ с туморотропными РФП с контрастированием; ПЭТ всего тела с туморотропными РФП. Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача акушера-гинеколога первичный всем пациентам женского пола с абдоминальной симптоматикой с целью решения вопроса о дальнейшем обследовании и исключения гинекологических заболеваний [3,5,12,14,23,24]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нефролога первичный пациентам с изменениями в анализах мочи и/или с нефротическим синдромом/почечной недостаточностью с целью решения вопроса о дальнейшем обследовании и выявления/исключения нефрологической патологии/амилоидоза почек [12,14,18,21,23,25,75]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень...

Рекомендуется проведение (реализация услуг) медицинской реабилитации пациентам с системными поражениями соединительной ткани, воспалительными артропатиями, спондилопатиями с целью восстановления функциональной способности [78,79]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: проводится у всех пациентов с поражение опорно-двигательного аппарата; разрабатывается индивидуальная программа реабилитации; формулируются цели и задачи проведения реабилитационных мероприятий на основе реабилитационного диагноза и реабилитационного потенциала на день, на неделю, на весь период реабилитации; определяются двигательный режим, индивидуальные границы интенсивности применяемых воздействий на пациента, имеющего нарушения функций; разрабатывается индивидуальная программы ЛФК; определяются методы реабилитации: медикаментозные средства, кинезитерапия, механотерапия, в том числе лечебная механотерапия в воде, физиотерапия, робототехника, экзоскелеты, информационные технологии, психологическая коррекция, эрготерапия; выбираются формы медицинской реабилитации на различных этапах ее применения, в различные периоды течения заболевания (индивидуальное, групповое занятие, занятие с применением телемедицинских технологий); осуществляется консультирование законных представителей детей, нуждающихся в медицинской реабилитации, и обучение их реабилитационным методикам, разрешенным к применению в домашних условиях, и навыкам ухода за тяжелобольными детьми. Рекомендуется проведение физиотерапии всем пациентам с поражением суставов, мышечной атрофией, стероидной миопатией при достижении ремиссии [78,79]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: разрабатывается план, формулируются цель и задачи применения физиотерапии у пациента с CAPS при реализации индивидуальной программы реабилитации; методы физиотерапии: воздействие электрическим полем высокой частоты, магнитотерапия, воздействие поляризованным светом, механотерапия, термовоздействие и санаторно-курортного лечения (климато-, бальнео-пелоидотерапия) выбираются в зависимости от различных периодов течения заболевания. Рекомендуется проведение школы психологической реабилитации для пациентов с CAPS и их родственников [78–80]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: медицинская реабилитация...

6.1. Показания к госпитализации и выписке пациентов. Пациент с установленным диагнозом CAPS при развитии обострения/осложнений болезни, сопутствующих заболеваний, осложнений/побочных эффектов/стойкой непереносимости #канакинумаба**/анакинры** должен быть в неотложном порядке госпитализирован в ревматологическое отделение стационара, инициировавшего назначение патогенетической терапии, для обследования и коррекции терапии на любом этапе лечения. 6.1.1. Подозрение на криопирин-ассоциированные периодические синдромы а) Показания к госпитализации Для проведения диагностики, в том числе дифференциальной, и назначения патогенетической терапии всем пациентам в условиях ревматологического отделения стационара. б) Показания к выписке Завершение обследования. Назначение патогенетической терапии. Отсутствие побочных эффектов, непереносимости лекарственных препаратов. Стабилизация состояния на фоне лекарственной терапии: купирование лихорадки, других системных проявлений, снижение активности суставного синдрома. Выраженная тенденция к нормализации/нормализация лабораторных показателей активности. 6.1.2. Установленный диагноз криопирин-ассоциированного периодического синдрома, активная стадия. а) Показания к госпитализации Для проведения обследования и коррекция терапии при ее неэффективности всем пациентам ревматологического отделения стационара. б) Показания к выписке Завершение обследования. Назначение/коррекция патогенетической терапии. Отсутствие побочных эффектов, непереносимости лекарственных препаратов. Стабилизация состояния на фоне лекарственной терапии: купирование лихорадки, других системных проявлений, снижение активности суставного синдрома. Выраженная тенденция к нормализации/нормализация лабораторных показателей активности CAPS. 6.1.3. Установленный диагноз криопирин-ассоциированный периодический синдром с активным гемофагоцитарным синдромом а) Показания к госпитализации Для проведения диагностики, в том числе дифференциальная, и назначения терапии всем пациентам в условиях ревматологического отделения стационара. б) Показания к выписке Завершение обследования. Назначение патогенетической терапии ГФС. Отсутствие побочных эффектов, непереносимости лекарственных препаратов. Купирование клинических и лабораторных признаков ГФС. Отсутствие клинических и лабораторных признаков активности CAPS. 6.1.4. Установленный диагноз криопирин-ассоциированного...

Рекомендуется направлять детей в бюро медико-социальной экспертизы для оформления статуса «ребенок-инвалид» [24]. Диагноз при направлении на МСЭ устанавливается в соответствии с рекомендациями (см. пункт 1.5). Присвоение статуса «ребенок инвалид» детям проводится в соответствии со следующими нормативно-правовыми документами: Постановлением Правительства РФ от 20.02.2016 г. № 95 «О порядке и условиях признания лица инвалидом» (в ред. Постановлений Правительства РФ от 07.04.2008 № 247 , от 30.12.2009 № 1121 , от 06.02.2012 № 89 , от 16.04.2012 № 318 , от 04.09.2012 № 882 , от 06.08.2015 № 805 , от 10.08.2016 № 772 , от 24.01.2018 № 60 , от 29.03.2018 № 339 , от 21.06.2018 № 709 , от 22.03.2019 № 304 , от 16.05.2019 № 607 , от 04.06.2019 № 715 , от 27.06.2019 № 823 , от 14.11.2019 № 1454 ). Приказом Министерства труда и социального развития РФ от 27 августа 2019 г. № 585н «О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы» В соответствии с подпунктом 5.2.105 Положения о Министерстве труда и социальной защиты Российской Федерации, утвержденного постановлением Правительства Российской Федерации от 19 июня 2012 г. № 610 (Собрание законодательства Российской Федерации, 2012, № 26, ст. 3528; 2013, № 22, ст. 2809; № 36, ст. 4578; № 37, ст. 4703; № 45, ст. 5822; № 46, ст. 5952; 2014, № 21, ст. 2710; № 26, ст. 3577; № 29, ст. 4160; № 32, ст. 4499; № 36, ст. 4868; 2015, № 2, ст. 491; № 6, ст. 963; № 16, ст. 2384; 2016, № 2, ст. 325; № 4, ст. 534; № 23, ст. 3322; № 28, ст. 4741; № 29, ст. 4812; № 43, ст. 6038; № 47, ст. 6659; 2017, № 1, ст. 187; № 7, ст. 1093; № 17, ст. 2581; № 22, ст. 3149; № 28, ст. 4167; 2018, № 10, ст. 1494; № 24, ст. 3530; № 36, ст. 5634; № 46, ст. 7052; № 49, ст. 7600; № 53, ст. 8678; 2019, № 1, ст. 31; № 5, ст. 408; № 21, ст. 2563) Приложение № 2 к классификациям и критериям , используемым при осуществлении медико-социальной экспертизы федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы, утвержденным приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 27 августа 2019 г. № 585н Количественная система оценки степени выраженности стойких нарушений функций организма ребенка в возрасте до 18 лет, обусловленных заболеваниями, последствиями травм или дефектами (в процентах, применительно к...

Организационно-технические условия оказания медицинской помощи. Вид медицинской помощи Первичная специализированная медико-санитарная помощь/Специализированная медицинская помощь Условия оказания медицинской помощи Амбулаторно/Стационарно/В дневном стационаре Форма оказания медицинской помощи Плановая Таблица 1. Критерии оценки качества первичной диагностики для установления диагноза криопирин-ассоциированные периодические синдромы № Критерии качества Уровень достоверности доказательств 1 Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый С 2 Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (определены уровни общего белка, альбумина, общего билирубина, свободного и связанного билирубина, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, глюкозы, ферритина, триглицеридов, холестерина, калия, натрия, общего кальция в крови; активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатинкиназы (КФК), аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), амилазы, щелочной фосфатазы (ЩФ), железа сыворотки крови) С 3 Выполнено исследование коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза (активность антитромбина III; уровень плазминогена и фибриногена, концентрация Д-димера, уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов в крови, протромбиновое (тромбопластиновое) время в крови или в плазме, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время в крови, фактор Виллебранда в крови) С 4 Выполнено определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК в сыворотке крови; РФ, антител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), антицентромерных антител, антител к РНК, антител к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП); антител к Sm-антигену; к SLc70, уровня С3, С4 фракции комплемента в крови С 5 Выполнено определение антистрептолизина-O в сыворотке крови С 6 Выполнено определение уровня иммуноглобулинов крови С 7 Выполнено определение СРБ в сыворотке крови С 8 Выполнено определение HLA-антигенов (антигена HLA-B27) С 9 Выполнены общий (клинический) анализ мочи, анализ мочи методом Нечипоренко, определение альбумина и количества белка в суточной моче С 10 Выполнен комплекс исследований функции почек пациентам с клиническими/лабораторными признаками поражения почек С 11 Выполнен комплекс исследований для диагностики и оценки степени тяжести почечной недостаточности пациентам с клиническими/лабораторными признаками...

Данные клинические рекомендации подготовлены профессиональными ассоциациями: Ассоциацией детских ревматологов и Ассоциацией медицинских генетиков. Утверждены рабочей группой Ассоциации детских ревматологов и Ассоциации медицинских генетиков. Рабочая группа Ассоциации детских ревматологов: Алексеева Е. И., д.м.н., профессор, чл.-корр. РАН Салугина С.О., д.м.н. Шилькрот И.Ю., к.м.н. Дворяковская Т.М., д.м.н. Федоров Е.С., к.м.н. Сурков А.Г., к.м.н. Костик М.М., д.м.н. Никишина И.П., к.м.н. Ушакова С.А., д.м.н., профессор Ульянова Е.А., к.м.н. Глазырина Г.А., к.м.н. Жолобова Е.С., д.м.н., профессор Сударева О.О., к.м.н. Игишева Л.Н., д.м.н., доцент Лигостаева Е.А., к.м.н. Малиевский В.А., д.м.н., профессор Криулин И.А., младший научный сотрудник Криулина Т. Ю., клинический аспирант Рабочая группа Ассоциации медицинских генетиков: Куцев С.И., д.м.н., профессор, чл.-корр. РАН Захарова Е.Ю., д.м.н. Поляков А.В., д.б.н. Конфликт интересов: члены рабочей группы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Целевая аудитория Врачи-педиатры Врачи-ревматологи детских ревматологических отделений Врачи-ревматологи детских ревматологических кабинетов детских поликлиник Врачи-нефрологи детских нефрологических отделений Врачи- нефрологи детских поликлиник Врачи – медицинские генетики Врачи- детские хирурги Врачи-иммунологи Медицинские психологи Студенты медицинских ВУЗов Обучающиеся в ординатуре Методы, используемые для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных. Описание методов, использованных для оценки качества и силы доказательств : доказательной базой для рекомендаций, являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE, MEDLINE и PubMed. Глубина поиска – 5 лет. Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств: консенсус экспертов; оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой. Методы, использованные для анализа доказательств: обзоры опубликованных мета-анализов; систематические обзоры с таблицами доказательств. Описание методов, использованных для анализа доказательств При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь, влияет на силу рекомендаций. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо. Любые различия в оценках обсуждались всей группой авторов в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт. Таблицы доказательств : заполнялись авторами клинических рекомендаций. Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов. Экономический анализ Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались. Метод валидации рекомендаций Внешняя экспертная оценка. Внутренняя экспертная оценка. Описание метода валидации рекомендаций Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых, прежде всего, попросили прокомментировать, насколько доступна для понимания интерпретация доказательств, лежащая в основе рекомендаций. От детских ревматологов первичного звена получены комментарии в отношении доходчивости изложения важности предлагаемых рекомендаций, как инструмента повседневной практики. Все комментарии, полученные от...

Сроки проведения контроля эффективности терапии CAPS № МНН лекарственного средства Сроки проведения контроля эффективности терапии¹ 1 Канакинумаб** Через 3 месяца с момента начала лечения. Далее – каждые 6 месяцев 2 Анакинра** Через 3 месяца с момента начала лечения. Далее – каждые 6 месяцев ¹ Коррекция терапии проводится на любом этапе лечения при ее неэффективности и/или небезопасности

Что такое криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS)? Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS) представляют собой группу редких аутовоспалительных заболеваний, которая включает семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS), синдром Макла-Уэллса (MWS) и хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA), известный также под названием младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID). Эти синдромы были первоначально описаны как отдельные нозологические формы, несмотря на некоторые клинические сходства: у пациентов часто присутствуют перекрестные симптомы, включая лихорадку, кожную сыпь, напоминающую крапивницу, и поражение суставов различной степени тяжести, связанное с системным воспалением. Большинство пациентов имеют симптомы с рождения, однако FCAS и MWS могут проявляться как в детском, так и в зрелом возрасте. Эти три болезни представляют собой континуум по степени тяжести: FCAS является легким заболеванием, CINCA/NOMID – наиболее тяжелым, а больные MWS имеют промежуточный фенотип. При исследовании этих патологий на молекулярном уровне были продемонстрированы мутации в одном и том же гене при всех трех заболеваниях (1,2 из информации для пациентов). Первым и основным симптомом всех CAPS является кожная сыпь. Ее, как правило, первой замечают в младенческом возрасте. Интенсивность ее различается у отдельных пациентов и зависит от активности заболевания. Кроме сыпи, все варианты CAPS имеют свои дополнительные симптомы: Как часто встречается это заболевание? КАПС – очень редкое заболевание, поражающее только несколько человек на миллион, но весьма вероятно, что эта оценка занижена. КАПС встречается по всему миру. Каковы причины заболевания? Заболевания группы КАПС носят генетический характер. Ген, отвечающий за эти 3 нозологические единицы (FCAS, MWS, CINCA/NOMID), называется NLRP3 и кодирует белок, называемый криопирином. Этот белок играет ключевую роль в развитии воспалительной реакции организма. Нарушения в этом гене влекут за собой повышенную функцию указанного белка (так называемое усиление функции) и повышение воспалительных реакций. Эти усиленные воспалительные реакции вызывают клинические симптомы, наблюдаемые при КАПС. У 40% больных CINCA/NOMID мутации в гене NLRP3 не выявляются. Существует определенная степень корреляции между генотипом и фенотипом, мутации могут быть...

Приложение Г1. Индекс активности аутовоспалительных заболеваний AIDAI Название на русском языке : Индекс активности аутовоспалительных заболеваний Оригинальное название (если есть): Auto-Inflammatory Diseases Activity Index (AIDAI) Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Piram M, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:2168-73. Тип (подчеркнуть): - индекс Каждая линия соответствует дню месяца; дневник заполняется на всем протяжении периода обострения. Симптомы оцениваются как «имеются» (1) или «отсутствуют» (0); должен использоваться отдельный дневник для каждого месяца. Если обострения не было в течение месяца, дневник остается незаполненным; отмечаются только те симптомы, которые связаны с аутовоспалительным заболеванием. Ключ (интерпретация): Общая оценка индекса AIDAI 20 мг / ммоль в первой утренней моче; и / или суточная экскреция белка > 0,3 г/24 ч или отношение альбумина мочи к креатинину >15 мг/ммоль. Задержка полового созревания: Стадия Таннера ниже -2 SD для возраста или ниже 3-го перцентиля для возраста или любая стадия Таннера после фармакологической индукции пубертата. Почечная недостаточность: Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл /мин/1,73 м2, диализ или трансплантация. Рубцевание серозных оболочек: Симптоматические спайки или фиброз, затрагивающие перикард, плевру, брюшину и/или забрюшинное пространство, подтвержденное методами визуализации, эндоскопией или хирургией.