Периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли (TRAPS) (Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках)

Аутовоспалительные синдромы – группа наследственных преимущественно моногенных заболеваний, характеризующихся не провоцируемыми приступами воспаления и проявляющихся лихорадкой и клинической симптоматикой, напоминающей ревматическую (артриты, сыпи, серозиты, поражение ЦНС и др.,) при отсутствии аутоиммунных и инфекционных причин. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА , англ. – ANCA) – аутоантитела к компонентам цитоплазмы нейтрофилов. Встречаются при так называемых АНЦА-ассоциированных заболеваниях, в том числе при АНЦА-ассоциированных васкулитах. Антинуклеарный фактор (АНФ) – аутоантитела, направленные против растворимых компонентов клеточного ядра (рибонуклеопротеинов), составляют целое семейство (более 200 разновидностей) антинуклеарных (антиядерных) антител (АНА). Антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду (АЦЦП, синонимы – анти-ЦЦП-АТ, анти-ЦЦП, анти-ССР ) – гетерогенная группа IgG-аутоантител, которые распознают антигенные детерминанты филаггрина и других белков, содержащих атипичную аминокислоту цитруллин. Антитела к Scl-70 – антисклеродермальные антитела к негистоновому хромосомному белку Scl-70, который представляет собой фермент топоизомеразы I с молекулярной массой 70 кДа, антитела к топоизомеразе I. Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) – группа лекарственных средств биологического происхождения, в том моноклональные антитела (химерные, гуманизированные, полностью человеческие) и рекомбинантные белки (обычно включают Fc фрагмента IgG человека), полученные с помощью методов генной инженерии, характеризующиеся селективным действием на определенные механизмы развития хронического воспаления, специфически подавляющие иммуновоспалительный процесс и замедляющие прогрессирование деструкции суставов. Идиопатический [ idiopathicus ; идио- + греч. pathos страдание, болезнь] – возникающий без видимых причин, характеризующийся неясным происхождением. Интерлейкины (ИЛ) – группа цитокинов, опосредующих активацию и взаимодействие иммунокомпетентных клеток в процессе иммунного ответа, а также регулирующих процессы миело- и эритропоэза. Молекулы главного комплекса гистосовместимости I класса (A, B, C) – представляют пептиды из цитоплазмы на поверхности клетки (включая вирусные пептиды при их наличии). Эти пептиды представляют собой фрагменты белков, разрушенных в протеасомах . Длина пептидов в среднем около 9 аминокислот. Чужеродные антигены привлекают Т-киллеры (также называемые CD8-положительными или цитотоксическими Т-клетками), которые уничтожают клетку-носитель антигена. Молекулы этого класса присутствуют на поверхности всех типов клеток, кроме эритроцитов и клеток трофобласта . Молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса (DP, DM, DOA, DOB, DQ, DR) – представляют антигены из пространства вне клетки T-лимфоцитам . Некоторые антигены стимулируют деление Т-хелперов , которые затем стимулируют B-клетки для производства антител к данному антигену. Молекулы этого класса находятся на поверхности антигенпредставляющих клеток: дендритных клеток, макрофагов, B-лимфоцитов. Молекулы главного комплекса гистосовместимости III класса кодируют компоненты системы комплемента , белков, присутствующих в крови . Ревматоидный фактор (РФ) – аутоантитела , реагирующие в качестве аутоантигена с собственными иммуноглобулинами G, подвергшимися изменениям под влиянием какого-либо агента (например, вируса )....

TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndrome, TRAPS) – наследственный моногенный периодический лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли (ФНО) TNFRSF1A и проявляющийся периодическими эпизодами лихорадки различной длительности, болезненными высыпаниями, интенсивными болями в животе и в груди, поражением глаз и др. [1–7].

Заболевание характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, обусловлено гетерозиготной мутацией гена TNFRSF1A , расположенного на коротком плече 12-й пары хромосом и кодирующего рецептор ФНО I типа (55 кДа). Патогенез TRAPS сложен и включает множество не взаимоисключающих механизмов. Возможно, что некоторые из этих механизмов специфичны для мутаций, что объясняет неоднородность патологических процессов и клинических проявлений, связанных с TRAPS. Наиболее патогенные мутации приводят к замене остатка цистеина на другую аминокислоту в доменах (CRD) внеклеточной части рецептора 1 ФНО (TNFR1), следствием чего является исчезновение дисульфидных связей, как при мутации C88Y . Более распространенные варианты мутаций, такие как R92Q и P46L , обычно связаны с более мягкими клиническими фенотипами, а также могут быть выявлены у клинически здоровых лиц [2–4,8]. Связывание TNF c TNFR1 приводит к активации сигнального пути, который регулирует экспрессию генов провоспалительных цитокинов. Мутации влияют на структуру внеклеточного домена и нарушают его способность связываться с TNF лигандом. Мутировавшие рецепторы теряют способность слущиваться с поверхности клетки и генерировать растворимые TNFR1 протеины. Скопления частиц неправильно свернутых рецепторов ФНО стимулируют сигнальный путь NF-κB; развиваются избыточная активация митоген-активируемой протеин-киназы (MAPK), увеличенная выработка активных форм кислорода); гиперпродукция ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF и хемокинов [9]. Молекулярная связь между TRAPS-синдромом и ИЛ-1 неясная: патогенез у каждой мутации может отличаться, но вероятно, ИЛ-1 выступает в качестве провоспалительного медиатора, следующего после ФНО.

В соответствии с действующей классификацией TRAPS относится к III Классу МКБ10 « Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм » с кодом МКБ 10 D 89.8 « Другие нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках »

В современной классификации моногенных (наследственных) и мультифакториальных АВЗ TRAPS представлен в рубрике «Периодические эпизоды воспаления» [11]. 1.5.1. Новые классификационные критерии Eurofever/PRINTO для TRAPS при наличии молекулярно-генетического исследования. Новые классификационные критерии Eurofever/PRINTO для TRAPS при наличии молекулярно-генетического исследования представлены в табл. 1. Таблица 1. Классификационные критерии Eurofever/PRINTO для TRAPS при наличии молекулярно-генетического исследования [12] Диагноз TRAPS устанавливается при наличии подтвержденного генотипа* TNFRSF1A и как минимум одного из критериев, перечисленных ниже: · Продолжительность приступов ≥ 7 дней · Миалгия · Мигрирующая сыпь · Периорбитальный отек · Наличие заболевания у родственников ИЛИ при отсутствии подтверждающего генотипа† TNFRSF1A и наличии как минимум двух критериев, перечисленных ниже: · Продолжительность приступов ≥ 7 дней · Миалгия · Мигрирующая сыпь · Периорбитальный отек · Наличие заболевания у родственников Пациент с подтвержденным повышением острофазовых показателей воспаления (СОЭ, или СРБ, или САА) четко коррелирующих с клиническими проявлениями атаки (1), (2) при тщательном исключении возможных маскирующих болезней (онкологические, инфекционные, аутоиммунные и другие врожденные аномалии иммунного ответа), при длительности анамнеза заболевания не менее 6 мес. может расцениваться как пациент с наследственной периодической лихорадкой. *Патогенные или вероятно патогенные варианты (гетерозиготные при аутосомно-доминантном типе наследования болезни; †Варианты неопределенной клинической значимости (VUS). Доброкачественные или вероятно доброкачественные варианты исключаются. 1.5.2. Клинические классификационные критерии TRAPS Eurofever/PRINTO.* Клинические классификационные критерии (табл. 2) оцениваются путем суммирования баллов при наличии или отсутствии клинического признака, пороговым значением для постановки диагноза является сумма более или равная 5 баллам. Таблица 2. Клинические классификационные критерии TRAPS Eurofever/PRINTO [12] Наличие: Лихорадка ≥7 дней 2 балла Лихорадка 5-6 дней 1 балл Мигрирующая сыпь 1 балл Периорбитальный отек 1 балл Миалгия 1 балл Наличие заболевания у родственников 1 балл Отсутствие: Афтозный стоматит 1 балл Фаринготонзиллит 1 балл *Данные критерии могут быть использованы в качестве возможного инструмента для...

2.1 Обследование пациентов с подозрением на периодический лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли

Рекомендуется назначение патогенетической терапии всем пациентам после проведения диагностики, в том числе дифференциальной диагностики, и установления/подтверждения диагноза TRAPS, в условиях стационара, оказывающего медицинскую помощь детям с ревматическими заболеваниями [5,16]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) 3.1. Консервативное лечение Рекомендуется назначение только НПВП (М01А) у пациентов с целью купирования лихорадки и болевого синдрома с неустановленным диагнозом TRAPS на этапе обследования [5,9,16,23,50,118–120]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –1) Рекомендуется назначение НПВП (М01А) с целью купирования лихорадки и болевого синдрома у пациентов с установленным диагнозом TRAPS [9,16,32,50]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4) Рекомендуется назначение #диклофенака** (M01AB) детям старше 6 лет в дозе 0,5–3 мг/кг/сутки или нимесулида (M01AX) детям старше 2 лет в дозе 1,5 мг/кг в 2-3 приема, (не более 5 мг/кг в сутки), детям старше 12 лет в дозе 3-5 мг/кг/сутки или #мелоксикама (M01AC) детям старше 2 лет в дозе 0,125 мг/кг в сутки, детям старше 15 лет в дозе 7,5-15 мг/сутки или ибупрофена** (М01АЕ01) детям старше 3 мес., до 30 мг/кг/сут в 3-4 приема с целью достижения противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего эффекта [5,9,16,23,50,118–123]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4) Комментарии: НПВП (М01А) назначаются в следующих дозировках: Диклофенак** (M01AB) применяется у детей с 6 лет в таблетках и суппозиториях, в виде в/м инъекций (разрешен с 18 лет) Нимесулид (M01AX) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 12 лет – в таблетках Мелоксикам (M01AC) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 15 лет в таблетках, в виде в/м инъекции разрешен с 18 лет. Ибупрофен** (М01АЕ01) применяется у детей старше 3 мес. в суспензии, старше 6 лет в таблетках, интервалы между приемами препарата 6–8 ч. Не рекомендуется проведение монотерапии НПВП длительностью более 1 мес. у всех пациентов. #Диклофенак** (M01AB), #нимесулид (M01AX), #мелоксикам (M01AC) вне возрастных показаний назначаются по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет. Не рекомендуется назначение ГКС (Н02АВ) перорально и/или внутривенно,...

АВЗ – Аутовоспалительные заболевания АГ – Артериальная гипертензия АЛТ – Аланинаминотрансфераза АСТ – Аспартатаминотрасфераза АНФ – Антинуклеарный фактор АНЦА – Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (антитела к цитоплазме нейтрофилов) АЦЦП – Антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду БСВ – Болезнь Стилла взрослых ВАШ – Визуальная аналоговая шкала ВЗК – Воспалительные заболевания кишечника ГИБП – Генно-инженерные биологические препараты (ингибиторы интерлейкинов (L04AC), ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (L04AB)) ГКС – Глюкокортикостероиды (H02AB) ГФС – Гемофагоцитарный синдром ДНК – Дезоксирибонуклеиновая кислота ЖКТ – Желудочно-кишечный тракт ЗФМ – Затяжная фебрильная миалгия ИЛ – Интерлейкин КТ – Компьютерная томография КФК – Креатинфосфокиназа ЛФК – Лечебная физкультура МКБ – Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем МРТ – Магнитно-резонансная томография НПВП – Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (M01A)_ ОРИ – Острая респираторная инфекция ПЭТ – Позитронная эмиссионная томография РДС – Респираторный дистресс-синдром РФ – Ревматоидный фактор РФП – Радиофармпрепарат (V08) САА – Сывороточный амилоид А СОЭ – Скорость оседания эритроцитов СРБ – С-реактивный белок СШ – Синдром Шницлера сЮА – Системный юношеский артрит (юношеский артрит с системным началом) ССЛ – Семейная средиземноморская лихорадка УЗИ – Ультразвуковое исследование ФК – Функциональный класс ФНО – Фактор некроза опухоли ХПН – Хроническая почечная недостаточность ЦМВ – Цитомегаловирус ЭГДС – Эзофагогастродуоденоскопия ЭКГ – Электрокардиография ЭхоКГ – Эхокардиография ЮА – Юношеский артрит ASC – Апоптоз-ассоциированный белок CINCA – Младенческое мультисистемное воспалительное заболевание EUROFEVER – Международный проект по изучению аутовоспалительных заболеваний, созданный в рамках PRINTO FCAS – Семейная холодовая крапивница FMF – Семейная средиземноморская лихорадка HLA-B27 – Антиген В27 главного комплекса гистосовместимости 1 класса Ig G, М, А – Иммуноглобулин G, М, А HIDS/MKD – Синдром гипериммуноглобулинемии D/синдром дефицита мевалонаткиназы (Hyperimmunoglobulinemia D-syndrome/ Mevalonate Kinase Deficiency syndrome) MWS – Синдром Макла-Уэлса PFAPA – Синдром PFAPA (Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis and Adenitis) Per os – Через рот, перорально Scl-70 – Негистонный хромосомный...

Частота встречаемости TRAPS точно не установлена. Заболевание является орфанным и распространенность по некоторым данным составляет 1 : 1 000 000 [6,10]. Тем не менее, это редкое заболевание встречается в популяциях североевропейского происхождения с распространенностью 1/100 000. TRAPS не ограничивается какой-либо одной этнической группой, а фактически встречается с такой же частотой в нескольких других этносах. По данным международного регистра Eurofever/Eurotraps число больных TRAPS в 2013 г. составило 158 (105 взрослых и 53 ребенка) [2,4,6,10].

Большинство пациентов заболевают в детском возрасте (медиана – 4 года), однако имеются случаи дебюта у взрослых. У большинства пациентов отмечаются периодические атаки лихорадки, сопровождающиеся серозитом (болями в животе и/или груди), миалгиями с или без типичной мигрирующей сыпи, иногда кольцевидными высыпаниями, периорбитальным отеком, конъюнктивитом, артралгиями и артритом, повышением уровня СОЭ, СРБ. У некоторых пациентов симптомы заболевания и острофазовые маркеры имеют пролонгированный характер и сохраняются между атаками. Атаки TRAPS могут провоцироваться эмоциональными и физическими стрессами, инфекциями, травмой, гормональной перестройкой, слабостью, вакцинацией. Однако, в большинстве случаев триггерный фактор остается неизвестным. Во время приступов безболезненные кожные поражения могут развиваться на туловище или конечностях и могут мигрировать дистально проявляющееся периодическими эпизодами лихорадки значительной длительности, болезненными высыпаниями, интенсивными болями в животе и в груди, поражением глаз и др. Эти эпизоды возникают либо спонтанно, либо после незначительных триггеров (стресс, инфекция, физические упражнения и т.д.). Кожные проявления могут проявляться эритемой, отечными бляшками и крапивницей. Вовлечение глаз может проявляться в виде конъюнктивита, периорбитального отека (весьма специфичная особенность) или увеита [1–7]. Серозное воспаление (плеврит, перитонит) встречается довольно часто. Боли в животе и артралгии являются частыми симптомами. Наиболее частые клинические проявления TRAPS включают: лихорадку (96%), боль в животе (70%), миалгию (69%), артралгию (69%), эритематозную сыпь (60%), острый конъюнктивит (37%), периорбитальный отек (28%). Со временем может развиться вторичный амилоидоз с почечными и печеночными проявлениями. Частота развития амилоидоза без лечения составляет 15-25%. Наибольший риск развития амилоидоза наблюдается у пациентов с патогенными вариантами, влияющими на цистеиновые остатки или носителей p.T79M ( T50M ) варианта, в результате более длительных приступов и более выраженного воспаления. Высокий уровень АА протеина в крови – индикатор отложения амилоида [13]. Протеинурия и почечная недостаточность развиваются у 80-90% пациентов с амилоидозом, в то время как отложение амилоида в щитовидной железе, миокарде, печени и селезенке развивается реже. Амилоидное поражение почек в своем развитии проходит...

Рекомендуется проведение обследования с целью диагностики, в том числе дифференциальной диагностики, всем пациентам с подозрением на периодический лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа ФНО в условиях стационара, оказывающего медицинскую помощь детям с ревматическими заболеваниями с целью установления диагноза [5,16]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется провести анализ жалоб всем пациентам с целью выявления клинических особенностей TRAPS [1,2,12,17]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: у пациентов/родителей могут быть жалобы на быструю утомляемость, слабость, плохое самочувствие, слабость; лихорадку/озноб; сыпь на коже кольцевидной формы и/или мигрирующих болезненных пятен, чаще не сопровождающуюся зудом; боль в суставах, в мышцах; припухлость в суставах и ограничение движений; головную боль; боль в животе, сопровождающуюся тошнотой и/или рвотой; отек, покраснение глаз. Рекомендуется провести анализ наследственного анамнеза всем пациентам с целью выявления сходных случаев заболевания у родственников [1,2,12,17]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: при сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на наличие отягощенного семейного анамнеза (сходные случаи заболевания у родных братьев и сестер); наличие родственников с эпизодами лихорадки в анамнезе, высыпаний на коже; суставных болей или артрита, почечной патологии и гибели от почечной недостаточности. Рекомендуется провести анализ анамнеза заболевания всем пациентам с целью выявления особенностей течения патологического процесса [1,2,12,17]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: необходимо выяснить возраст дебюта заболевания, что предшествовало появлению первых симптомов и дальнейшим приступам, особенности течения заболевания (характер лихорадки, сыпи, наличие поражения опорно-двигательного аппарата, органа зрения; какие симптомы и в какой последовательности появлялись, как они были взаимосвязаны.); отмечались ли периодичность эпизодов, сохранение симптомов в межприступный период; а также проанализировать результаты всех обследований, выполненных с момента манифестации заболевания. Проводилось ли исключение инфекционных, аллергических,...

Рекомендуется проводить термометрию всем пациентам с целью оценки выраженности и характера лихорадки [1,2,12,17]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: лихорадка наиболее частый симптом TRAPS, наблюдается практически у всех пациентов; она носит фебрильный характер (38-40°С), приступ длится от 7 до 21 дней с интервалами от 2 недель до 21 дня, иногда реже. Рекомендуется провести оценку общего состояния всем пациентам с целью последующего динамического мониторинга [1,2,12,17]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: на высоте лихорадки общее состояние детей от среднетяжелого до тяжелого, возможно вынужденное положение в постели из-за сопутствующих болей в животе; отмечаются недомогание, слабость, быстрая утомляемость. В межприступный период пациент активен, работоспособен, иногда при нормальной температуре чувствует недомогание, усталость, слабость. Рекомендуется провести осмотр кожных покровов и слизистых оболочек всем пациентам с целью выявления сыпи, поражения слизистых [1,2,12,17]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: для TRAPS характера сыпь кольцевидной формы с фестончатыми краями, в виде болезненной эритемы, мигрирующей в течение суток, чаще без зуда, локализующаяся на конечностях, туловище, лице; также сыпь может быть макуло-папулезной, уртикарной, эризипелоидоподобной. Поражение слизистых оболочек проявляется эритематозным/экссудативным фарингитом, афтозным стоматитом. Рекомендуется провести осмотр и пальпацию лимфатических узлов всем пациентам с целью выявления патологических изменений [1,2,12,17]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: у пациентов с TRAPS лимфатические узлы, как правило, не увеличиваются. Однако в ряде случаев развивается увеличение отдельных групп лимфатических узлов; генерализованная лимфаденопатия. Лимфатические узлы подвижные, не спаянные между собой и с подлежащими тканями, мягко- или плотноэластической консистенции, безболезненные, но в ряде случаев болезненные при пальпации. Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр, перкуссию и пальпацию органов сердечно-сосудистой системы всем пациентам с целью выявления физикальных признаков ее поражения [1,2,18–22]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень...

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого всем пациентам с целью оценки активности заболевания и выявления патологических изменений [18–20,23,27]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии : при TRAPS повышение уровня острофазовых маркеров (СОЭ, число лейкоцитов, тромбоцитов) наблюдается во время приступов; между приступами воспалительной активности либо нет; либо лабораторные показатели повышены, но не в такой степени как во время приступа. Одно-, двух-, трехростковая цитопения может развиваться вследствие токсического влияния нестероидных противовоспалительных препаратов, а также при развитии вторичного гемофагоцитарного синдрома (ГФС). Картина клинического анализа крови не является специфичной для TRAPS, следовательно, диагностический, дифференциально-диагностический поиск должен продолжаться. В первую очередь необходимо исключать гемобластозы, лимфопролиферативные и онкологические заболевания. Рекомендуется исследование коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) с определением протромбинового индекса, активности антитромбина III; уровня плазминогена и фибриногена, концентрации Д-димера, уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови, протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, активированного частичного тромбопластинового времени, тромбинового времени в крови, фактора фон Виллебранда всем пациентам с целью оценки состояния системы гемостаза [28–31]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: в активном периоде болезни наблюдается повышение концентрации фибриногена крови; при Д-димера, уровня растворимых фибринмономерных комплексов крови, фактора фон Виллебранда. При развитии ГФС – удлинение протромбинового времени в крови или в плазме, тромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, снижение протромбинового индекса и концентрации фибриногена крови. Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (исследование уровня общего белка, альбумина, общего билирубина, свободного (неконъюгированного) и связанного (конъюгированного) билирубина, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, глюкозы, ферритина, триглицеридов, холестерина, калия, натрия, общего кальция в крови; активности ЛДГ, креатинкиназы, АСТ, АЛТ, ГГТ, амилазы, ЩФ в...

Рекомендуется проведение комплексного ультразвукового исследования (УЗИ) внутренних органов всем пациентам с целью выявления/исключения патологических изменений [2]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: исследование может выявить признаки перитонита, поражения почек, увеличение мезентериальных лимфатических узлов, печени и/или селезенки, оценить перистальтику кишечника, исключить патологию, протекающую с симптоматикой «острого живота» (мочекаменная болезнь, острый холецистит, панкреатит, аппендицит, кишечная непроходимость, перфорация, гинекологическая патология). Рекомендуется проведение эхокардиографии (ЭхоКГ) всем пациентам с клиническими признаками TRAPS с целью выявления поражения сердца, проведения дифференциальной диагностики с острой ревматической лихорадкой, с сЮА, болезнью Кавасаки, септическим эндокардитом, другими АВЗ (рецидивирующий перикардит) [2,18–20,23,39,61]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4) Комментарии: при миокардите выявляется дилатация левого желудочка (ЛЖ), снижение фракции выброса левого желудочка, гипокинезия задней стенки ЛЖ и/или межжелудочковой перегородки, аортит, признаки относительной недостаточности митрального, аортального и/или трикуспидального клапанов, повышение давления в легочной артерии. Миокардит для TRAPS не характерен. Эндокард и клапанный аппарат при TRAPS, как правило, не поражаются. При перикардите – сепарация листков перикарда, наличие свободной жидкости в полости перикарда. При септическом эндокардите выявляются вегетации на клапанах; при болезни Кавасаки – коронарит, аневризмы коронарных артерий. Рекомендуется регистрация ЭКГ всем пациентам с целью выявления/исключения патологических изменений [19]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: при наличии миокардита выявляются признаки перегрузки левых и/или правых отделов сердца. Перикардит в большинстве случаев не сопровождается снижением вольтажа зубцов, подъемом сегмента ST, инверсией зубца T на ЭКГ. Рекомендуется проведение УЗИ пораженных суставов пациентам с артралгиями/артритом с целью оценки выраженности выпота в полость сустава, состояния синовиальной оболочки, хряща [2,16,20,23,40,62]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: при TRAPS выявляются...

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского хирурга первичный всем пациентам с абдоминальной симптоматикой с целью исключения острой хирургической патологии [2,4,5,16,18–20,23,50]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный всем пациентам с абдоминальной симптоматикой с целью решения вопроса о дальнейшем обследовании и исключения других заболеваний [2,4,5,16,18–20,23,50]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского онколога первичный пациентам, у которых по результатам обследований заподозрено онкологическое или онкогематологическое заболевание, для их исключения [2,4,5,16,18–20,23,50,68,69]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: проводится по результатам обследования (КТ органов грудной полости; МРТ головного мозга органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза с внутривенным контрастированием; цитологического исследования мазка костного мозга (миелограмма), патологоанатомического исследования биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов; цитологического и иммуноцитохимического исследования отпечатков трепанобиоптата костного мозга; иммунофенотипирования гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге; цитологического исследования препарата тканей лимфоузла и патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала лимфоузла; ПЭТ, совмещенной с КТ с туморотропными РФП с контрастированием; ПЭТ всего тела с туморотропными РФП. Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача уролога-андролога детского первичный всем пациентам мужского пола с абдоминальной симптоматикой, болевым синдромом и воспалительными изменениями в области гонад с целью решения вопроса о дальнейшем обследовании [2,4,5,16,18–20,23,50]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача акушера-гинеколога первичный всем пациентам женского пола с абдоминальной симптоматикой, болевым синдромом в области гонад с целью решения вопроса о дальнейшем обследовании и исключения гинекологических заболеваний [2,4,5,16,18–20,23,50]. Уровень убедительности...

Рекомендуется проведение (реализация услуг) медицинской реабилитации пациентам с системными поражениями соединительной ткани, воспалительными артропатиями, спондилопатиями с целью восстановления их функциональной способности [84,117,161]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: проводится у всех пациентов с поражение опорно-двигательного аппарата; разрабатывается индивидуальная программа реабилитации; формулируются цели и задачи проведения реабилитационных мероприятий на основе реабилитационного диагноза и реабилитационного потенциала на день, на неделю, на весь период реабилитации; определяются двигательный режим, индивидуальные границы интенсивности применяемых воздействий на пациента, имеющего нарушения функций; разрабатывается индивидуальная программы ЛФК; определяются методы реабилитации: медикаментозные средства, кинезитерапия, механотерапия, в том числе лечебная механотерапия в воде, физиотерапия, робототехника, экзоскелеты, информационные технологии, психологическая коррекция, эрготерапия; выбираются формы медицинской реабилитации на различных этапах ее применения, в различные периоды течения заболевания (индивидуальное, групповое занятие, занятие с применением телемедицинских технологий); осуществляется консультирование законных представителей детей, нуждающихся в медицинской реабилитации, и обучение их реабилитационным методикам, разрешенным к применению в домашних условиях, и навыкам ухода за тяжелобольными детьми Всем пациентам с поражением суставов, мышечной атрофией, стероидной миопатией при достижении ремиссии рекомендуется проведение физиотерапии [84,117,161]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: разрабатывается план, формулируются цель и задачи применения физиотерапии у пациента с TRAPS при реализации индивидуальной программы реабилитации; методы физиотерапии: воздействие электрическим полем высокой частоты, магнитотерапия, воздействие поляризованным светом, механотерапия, термовоздействие и санаторно-курортного лечения (климато-, бальнео-пелоидотерапия) выбираются в зависимости от различных периодов течения заболевания. Рекомендуется проведение школы психологической реабилитации для пациентов с TRAPS и их родственников [84,85,117,161]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии:...

5.1. Профилактика Первичная профилактика заключается в проведении генетического прогнозирования рождения ребенка с TRAPS. Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика повторный родителям после установления диагноза ребенку с целью медико-генетического консультирования по вопросу генетического риска рождения в этой семье детей с TRAPS [2,18–20,23,83]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: семьям с больными TRAPS детьми рекомендуется медико-генетическое консультирование с целью оценки генетического риска. Тип наследования TRAPS – аутосомно-доминантный, и заболевание может передаваться от больного члена семьи его детям, генетический риск оценивается 50% и не зависит от пола. Однако, следует учитывать, что большинство случаев – спорадические и в семье может не наблюдаться других больных. Семьям пациентам с TRAPS, детям и взрослым рекомендуется медико-генетическое консультирование с целью определения генетического риска. Как и при других аутосомно-доминантных заболеваниях, у пациента с TRAPS для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 50%. В семьях, где один из супругов болен TRAPS, возможно проведение пренатальной и преимплантационной диагностики. Для этого родителям необходимо обратиться в специализированные диагностические лаборатории и медицинские центры. Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими или биохимическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11 неделе беременности. Однако, с учетом возможностей коррекции заболевания и наличия разных по тяжести клинических форм, необходимо обсудить с семьей достаточно подробно все риски и прогнозы. Первичная профилактика включает генетическое тестирование членов семей больных подтвержденным TRAPS, тщательный контроль за появлением симптомов, лабораторной активности (СОЭ, СРБ) у асимптомных индивидуумов. Рекомендуется проведение профилактики осложнений и обострений TRAPS, побочных эффектов патогенетической терапии [2,18–20,23,83]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: рекомендуется проведение диспансерного наблюдения: физикальный осмотр специалиста (врача-педиатра, врача-ревматолога, врача-аллерголога-иммунолога и др.), который наблюдает пациента с оценкой общего состояния, мышечно-скелетных и неврологических проявлений,...

Пациент с установленным диагнозом TRAPS при развитии обострения/осложнений болезни, сопутствующих заболеваний, осложнений/побочных эффектов/стойкой непереносимости ГИБП и/или # Безвременника осеннего семян экстракта/колхицина (в случае его применения), должен быть в неотложном порядке госпитализирован в ревматологическое отделение стационара, инициировавшего назначение патогенетической терапии, для обследования и коррекции терапии на любом этапе лечения. 6.1. Показания к госпитализации и выписке пациентов. 6.1.1. Подозрение на периодический лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли. а) Показания к госпитализации Для проведения диагностики, в том числе дифференциальной, и назначения патогенетической терапии всем пациентам в условиях ревматологического отделения стационара. б) Показания к выписке Завершение обследования. Назначение патогенетической терапии. Отсутствие побочных эффектов, непереносимости лекарственных препаратов. Стабилизация состояния на фоне лекарственной терапии: купирование лихорадки, других системных проявлений, снижение активности суставного синдрома. Выраженная тенденция к нормализации/нормализация лабораторных показателей активности. 6.1.2. Установленный диагноз периодический лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли, активная стадия. а) Показания к госпитализации Для проведения обследования и коррекция терапии при ее неэффективности всем пациентам ревматологического отделения стационара. б) Показания к выписке Завершение обследования. Назначение/коррекция патогенетической терапии. Отсутствие побочных эффектов, непереносимости лекарственных препаратов. Стабилизация состояния на фоне лекарственной терапии: купирование лихорадки, других системных проявлений, снижение активности суставного синдрома. Выраженная тенденция к нормализации/нормализация лабораторных показателей активности TRAPS. 6.1.3. Установленный диагноз периодический лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли а) Показания к госпитализации Для проведения диагностики, в том числе дифференциальная, и назначения терапии всем пациентам в условиях ревматологического отделения стационара. б) Показания к выписке Завершение обследования. Назначение патогенетической терапии ГФС. Отсутствие побочных эффектов, непереносимости лекарственных...

Рекомендуется направлять детей в бюро медико-социальной экспертизы для оформления статуса «ребенок-инвалид» [16]. Диагноз при направлении на МСЭ устанавливается в соответствии с рекомендациями (см. пункт 1.5). Присвоение статуса «ребенок инвалид» детям проводится в соответствии со следующими нормативно-правовыми документами: Постановлением Правительства РФ от 20.02.2016 г. № 95 «О порядке и условиях признания лица инвалидом» (в ред. Постановлений Правительства РФ от 07.04.2008 № 247 , от 30.12.2009 № 1121 , от 06.02.2012 № 89 , от 16.04.2012 № 318 , от 04.09.2012 № 882 , от 06.08.2015 № 805 , от 10.08.2016 № 772 , от 24.01.2018 № 60 , от 29.03.2018 № 339 , от 21.06.2018 № 709 , от 22.03.2019 № 304 , от 16.05.2019 № 607 , от 04.06.2019 № 715 , от 27.06.2019 № 823 , от 14.11.2019 № 1454 ). Приказом Министерства труда и социального развития РФ от 27 августа 2019 г. № 585н «О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы» В соответствии с подпунктом 5.2.105 Положения о Министерстве труда и социальной защиты Российской Федерации, утвержденного постановлением Правительства Российской Федерации от 19 июня 2012 г. № 610 (Собрание законодательства Российской Федерации, 2012, № 26, ст. 3528; 2013, № 22, ст. 2809; № 36, ст. 4578; № 37, ст. 4703; № 45, ст. 5822; № 46, ст. 5952; 2014, № 21, ст. 2710; № 26, ст. 3577; № 29, ст. 4160; № 32, ст. 4499; № 36, ст. 4868; 2015, № 2, ст. 491; № 6, ст. 963; № 16, ст. 2384; 2016, № 2, ст. 325; № 4, ст. 534; № 23, ст. 3322; № 28, ст. 4741; № 29, ст. 4812; № 43, ст. 6038; № 47, ст. 6659; 2017, № 1, ст. 187; № 7, ст. 1093; № 17, ст. 2581; № 22, ст. 3149; № 28, ст. 4167; 2018, № 10, ст. 1494; № 24, ст. 3530; № 36, ст. 5634; № 46, ст. 7052; № 49, ст. 7600; № 53, ст. 8678; 2019, № 1, ст. 31; № 5, ст. 408; № 21, ст. 2563) Приложение № 2 к классификациям и критериям , используемым при осуществлении медико-социальной экспертизы федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы, утвержденным приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 27 августа 2019 г. № 585н. Количественная система оценки степени выраженности стойких нарушений функций организма ребенка в возрасте до 18 лет, обусловленных заболеваниями, последствиями травм или дефектами (в процентах, применительно к...

Организационно-технические условия оказания медицинской помощи. Вид медицинской помощи Первичная специализированная медико-санитарная помощь/Специализированная медицинская помощь Условия оказания медицинской помощи Амбулаторно/Стационарно/В дневном стационаре Форма оказания медицинской помощи Плановая Таблица 1. Критерии оценки качества первичной диагностики для установления диагноза периодический лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли № Критерии качества Уровень достоверности доказательств 1 Выполнена диагностика, в том числе дифференциальная диагностика, всем пациентам с подозрением на периодический лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли в условиях стационара, оказывающего медицинскую помощь детям с ревматическими заболеваниями С 2 Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый С 3 Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня общего белка, альбумина, общего билирубина, свободного (неконъюгированного) и связанного (конъюгированного) билирубина, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, глюкозы, ферритина, триглицеридов, холестерина, калия, натрия, общего кальция в крови; активности ЛДГ, креатинкиназы, АСТ, АЛТ, ГГТ, амилазы, ЩФ в крови, уровня железа сыворотки крови) С 4 Выполнено исследование коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза с определением активности антитромбина III; уровня плазминогена и фибриногена, концентрации Д-димера, уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов в крови, протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, активированного частичного тромбопластинового времени, тромбинового времени в крови, фактора Виллебранда в крови С 5 Выполнено определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК; РФ, антител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), антицентромерных антител, антител к РНК, антител к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП) в крови; антинуклеарных антител к Sm-антигену; к SLc70, в крови, уровня С3, С4 фракции комплемента в крови С 6 Выполнено определение HLA-антигенов (антигена HLA-B27) С 7 Выполнено определение антистрептолизина-O в сыворотке крови B 8 Выполнено исследование уровня иммуноглобулинов в крови B 9 Выполнено исследование уровня СРБ в сыворотке крови С 10 Выполнены общий (клинического) анализ мочи, анализ мочи по методу Нечипоренко,...

Данные клинические рекомендации подготовлены профессиональными ассоциациями: Ассоциацией детских ревматологов и Ассоциацией медицинских генетиков. Утверждены рабочей группой Ассоциации детских ревматологов и Ассоциации медицинских генетиков. Рабочая группа Ассоциации детских ревматологов: Алексеева Е.И., д.м.н., профессор, чл.-корр. РАН Салугина С.О., д.м.н. Шилькрот И.Ю., к.м.н. Дворяковская Т.М., д.м.н. Федоров Е.С., к.м.н. Сурков А.Г., к.м.н. Костик М.М., д.м.н. Никишина И.П., к.м.н. Ушакова С.А., д.м.н., профессор Ульянова Е.А., к.м.н. Глазырина Г.А., к.м.н. Жолобова Е.С., д.м.н., профессор Сударева О.О., к.м.н. Игишева Л.Н., д.м.н., доцент Лигостаева Е.А., к.м.н. Малиевский В.А., д.м.н., профессор Криулин И.А., младший научный сотрудник Криулина Т. Ю., клинический аспирант Рабочая группа Ассоциации медицинских генетиков: Куцев С.И., д.м.н., профессор, чл.-корр. РАН Захарова Е.Ю., д.м.н. Поляков А.В., д.б.н. Конфликт интересов: члены рабочей группы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Целевая аудитория Врачи-педиатры Врачи-ревматологи детских ревматологических отделений Врачи-ревматологи детских ревматологических кабинетов детских поликлиник Врачи-нефрологи детских нефрологических отделений Врачи-нефрологи детских поликлиник Врачи-медицинские генетики Врачи-детские хирурги Врачи-иммунологи Медицинские психологи Студенты медицинских ВУЗов Обучающиеся в ординатуре Методы, используемые для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных. Описание методов, использованных для оценки качества и силы доказательств : доказательной базой для рекомендаций, являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE, MEDLINE и PubMed. Глубина поиска – 5 лет. Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств: консенсус экспертов; оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой. Методы, использованные для анализа доказательств: обзоры опубликованных мета-анализов; систематические обзоры с таблицами доказательств. Описание методов, использованных для анализа доказательств При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь, влияет на силу рекомендаций. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо. Любые различия в оценках обсуждались всей группой авторов в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт. Таблицы доказательств : заполнялись авторами клинических рекомендаций. Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов. Экономический анализ Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались. Метод валидации рекомендаций Внешняя экспертная оценка. Внутренняя экспертная оценка. Описание метода валидации рекомендаций Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых, прежде всего, попросили прокомментировать, насколько доступна для понимания интерпретация доказательств, лежащая в основе рекомендаций. От детских ревматологов первичного звена получены комментарии в отношении доходчивости изложения важности предлагаемых рекомендаций, как инструмента повседневной практики. Все комментарии, полученные от...

№ МНН лекарственного средства Сроки проведения контроля эффективности терапии¹ 1 Канакинумаб** Через 3 месяца с момента начала лечения. Далее – каждые 6 мес. 2. Этанерцепт** Через 3 месяца с момента начала лечения. Далее – каждые 6 мес. 3. Тоцилизумаб** Через 3 месяца с момента начала лечения. Далее – каждые 6 мес. ¹ Коррекция терапии проводится на любом этапе лечения при ее неэффективности и/или небезопасности

Что такое периодически лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли TRAPS синдром? TRAPS является редким наследственным генетическим заболеванием, которое характеризуется повторяющимися эпизодами повышения температуры тела, мышечными и суставными болями, припуханием суставов, болью в животе, головной болью и кожной сыпью. Частота развития обострений TRAPS колеблется от одного в несколько недель до одного в несколько лет. Длительность приступов составляет от 7 до 20 дней. Симптомы заболевания в разных случаях могут различаться. На поздних стадиях заболевания может отмечаться нарушение функции почек. Подобные случаи можно наблюдать у членов одной и той же семьи. Как часто встречается это заболевание? TRAPS считается редким заболеванием и встречается с частотой 1 на 1 000 000 человек и является вторым по частоте наследственным синдромом периодической лихорадки после семейной средиземноморской лихорадки. Подавляющую часть пациентов составляют европейцы, однако в других этнических группах встречается все больше случаев. Во всем мире диагностировано более 1000 случаев TRAPS. Заболевание поражает оба пола в равной степени и начинается, как правило, в детстве, хотя были описаны также пациенты, у которых данное заболевание развилось в зрелом возрасте. Данных в пользу того, что время года или климат влияет на течение болезни, нет. Каковы причины заболевания? TRAPS является заболеванием, обусловленным мутацией гена TNFRSF1A . При TRAPS наблюдается атипичная активация иммунитета. Это происходит из-за нарушений в гене рецептора фактора некроза опухоли, участвующего в воспалительном ответе. Точный механизм изменения воспалительного ответа под влиянием мутированного гена до сих пор не установлен. Толчком к развитию приступа заболевания могут служить инфекции, травмы или психологический стресс. Диагноз TRAPS ставится на основании клинической картины и подтверждается методом генетического тестирования. Является ли это заболевание наследственным? TRAPS наследуются как аутосомно-доминантное заболевание. Это означает, что болезнь передается одним из родителей, у которого имеется заболевание и который является носителем аномальной копии гена TNFRSF1A . Родители также могут быть носителями мутации, не имея признаков заболевания. Поскольку у каждого человека имеется 2 копии всех наших генов, риск передачи мутировавшей копии гена...

Приложение Г1. Индекс активности аутовоспалительных заболеваний AIDAI Название на русском языке : Индекс активности аутовоспалительных заболеваний Оригинальное название (если есть): Auto-Inflammatory Diseases Activity Index (AIDAI) Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Piram M, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:2168-73. Тип (подчеркнуть): - индекс Каждая линия соответствует дню месяца; дневник заполняется на всем протяжении периода обострения. Симптомы оцениваются как «имеются» (1) или «отсутствуют» (0); должен использоваться отдельный дневник для каждого месяца. Если обострения не было в течение месяца, дневник остается незаполненным; отмечаются только те симптомы, которые связаны с аутовоспалительным заболеванием. Ключ (интерпретация): Общая оценка индекса AIDAI 20 мг/ммоль в первой утренней моче; и / или суточная экскреция белка >0,3 г/24 ч или отношение альбумина мочи к креатинину >15 мг/ммоль. Задержка полового созревания: Стадия Таннера ниже -2 SD для возраста или ниже 3 перцентиля для возраста или любая стадия Таннера после фармакологической индукции пубертата. Почечная недостаточность: Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м2, диализ или трансплантация. Рубцевание серозных оболочек: Симптоматические спайки или фиброз, затрагивающие перикард, плевру, брюшину и/или забрюшинное пространство, подтвержденное методами визуализации, эндоскопией или хирургией.