Нарушение обмена фосфора (Гипофосфатазия)

Ферментная заместительная терапия – лечение, заключающееся во введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с наследственным дефектом метаболизма.

Гипофосфатазия (ГФФ) ― прогрессирующее наследственное метаболическое заболевание, вызванное дефицитом тканенеспецифической щелочной фосфатазы (ТНЩФ) в результате мутации в гене ALPL . Болезнь может проявиться внутриутробно, в детстве или во взрослом возрасте. Ранний возраст дебюта обычно связан с более тяжелым, а поздний - с легким течением заболевания. Снижение активности ТНЩФ в первую очередь проявляется нарушением минерализации костей и развитием рахитических изменений. ГФФ характеризуется широкой вариабельностью клинических проявлений и прогноза для пациента - от легкого течения с незначительным поражением костей или исключительно зубочелюстной системы, до тяжелых форм с выраженными деформациями скелета, поражением нервной системы, легких, почек, приводящих к инвалидизации и смерти, в том числе внутриутробной [1].

Гипофосфатазия (ГФФ) развивается в результате мутации в гене ALPL , кодирующем фермент ТНЩФ. Ген ALPL располагается на коротком плече хромосомы 1(1p36.12), включает 12 экзонов; известно более 400 мутаций. Большинство дефектов представлено миссенс-мутациями, но встречаются также делеции и инсерции, мутации со сдвигом рамки считывания (in-frame) и интронные мутации. Тяжелые формы ГФФ возникают, как правило, при наличии гомозиготной или компаунд-гетерозиготной мутации в гене ALPL (OMIM 171760). Легкие формы ГФФ возникают вследствие гетерозиготной мутации данного гена. Это определенные мутации, для которых доказано значительное влияние на функцию белка. ТНЩФ экспрессируется на поверхности клеток как гомодимер, поэтому некоторые гетерозиготные мутации могут приводить к доминантно-негативному эффекту, снижая активность всего гомодимера. Наличие мутации даже в одном аллеле может провоцировать развитие болезни. Подавляющее большинство гетерозиготных носителей не имеют симптомов болезни. Наиболее изученная функция ТНЩФ заключается в обеспечении процесса формирования гидроксиапатита – основного минерального компонента костной ткани. ТНЩФ катализирует отщепление фосфата от ряда субстратов, функционально наиболее важными из которых являются неорганический пирофосфат и пиридоксаль-5-фосфат. ТНЩФ генерирует аденозин из аденозинмонофосфата в нейронах дорсальных корешковых ганглиев [1]. Аденозин имеет антиноцицептивное действие, играет ключевую роль в передаче сигналов боли. Дефицит аденозина провоцирует сильные боли в костях и мышцах у пациентов с ГФФ (роль других субстратов в патогенезе не изучена). При отщеплении фосфатной группы от неорганического пирофосфата при участии ТНЩФ, высвобождающийся фосфат связывается с кальцием с формированием кристаллов гидроксиапатита, необходимых для увеличения минеральной плотности костной ткани. При ГФФ неорганический пирофосфат не расщепляется, его концентрация во внеклеточной жидкости значительно увеличивается, а кристаллы гидроксиапатита не образуются. Это приводит к нарушению формирования костной ткани и скелетным деформациям. Накапливающийся в плазме и тканях неорганический пирофосфат, в свою очередь, является сильным ингибитором минерализации, что еще более усугубляет нарушение процесса формирования костей. Кроме того, неорганический пирофосфат соединяясь с аморфным фосфатом кальция, образует кристаллы пирофосфата кальция, которые могут откладываться в почечной ткани (вызывая нефрокальциноз) или суставах (являясь причиной кристаллического артрита и псевдоподагры). Гипоминерализация костей грудной клетки приводит к интранатальному нарушению развития легких (вторичной гипоплазии), что обусловливает развитие дыхательной недостаточности, определяя прогноз у новорожденных и детей грудного возраста. Другой важной функцией ТНЩФ является регулирование поступления витамина В6 в головной мозг путем отщепления фосфата от пиридоксаль-5-фосфата. Это способствует проникновению пиридоксаля через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему, где происходит повторное присоединение фосфата к пиридоксалю с образованием пиридоксаль-5-фосфата. Последний является кофактором многих нейротрансмиттеров, например, серотоннина, допамина, гамма-аминомасляной кислоты и др., его дефицит в центральной нервной системе приводит к развитию судорог, которые купируются введением #пиридоксина. Наличие судорог при ГФФ является...

В зависимости от времени дебюта гипофосфатазии выделяют следующие формы: перинатальную (развитие симптомов внутриутробно или при рождении); младенческую, или инфантильную (до 6-месячного возраста); детскую (6 мес − 18 лет); взрослую (старше 18 лет). Как правило, форма болезни определяет и тяжесть течения ― от самого тяжелого при перинатальной форме до относительно легкого при взрослой. Отдельной формой является одонтогипофосфатазия, при которой наблюдается только поражение зубов [1].

Диагноз ГФФ устанавливается на основании совокупности клинических данных, результатов лабораторных и инструментальных исследований, а также молекулярно-генетического анализа. Критерии установления диагноза Диагноз ГФФ может быть подтвержден на основании: Характерных клинических проявлений в виде рахитических изменений скелета, неврологических, дыхательных расстройств, повреждения почек, задержки роста и развития; Стойкого снижения уровня активности щелочной фосфатазы (с учетом возраста и пола пациента) при отсутствии других возможных причин снижения активности; Характерной рентгенологической картины нарушения формирования и роста костей – расширение метафизов, неравномерность оссификации, участки просветления, проецирующиеся от зон роста в диафизы, истончение и гипоминерализация костной ткани; Дифференциальная диагностика проводится с другими дисплазиями костной ткани, а также с болезнями, протекающими с рахитическими деформациями и/или остеомаляцией.

3.1 Консервативное лечение 3.1.1 Патогенетическая терапия Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ГФФ при наличии скелетных проявлений и дебютом в перинатальный период и в детском возрасте проведение ферментной заместительной терапии асфотазой альфа [10, 20; 36, 37] Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств - 4 Комментарий: На сегодняшний день единственным патогенетическим методом лечения ГФФ является длительная ферментная заместительная терапия лекарственным препаратом асфотазой альфа, которая представляет собой человеческий рекомбинантный тканенеспецифический химерный Fc-дека-аспартатный гликопротеин щелочной фосфатазы. На фоне лечения у пациентов достигается положительная динамика по таким признакам, как уровни биохимических субстратов тканенеспецифической щелочной фосфатазы (неорганического пирофосфата и пиридоксаль-5’-фосфата), минерализация костной ткани, структура костей, рост, мышечная сила, потребность в кислородной поддержке, болевой синдром, толерантность к физическим нагрузкам. Клиническая эффективность и безопасность асфотазы альфа продемонстрирована в открытых нерандомизированных исследованиях с участием 69 пациентов (в основном с детской и инфантильной формами ГФФ). У пациентов на фоне лечения асфотазой альфа отмечена положительная рентгенологическая динамика на протяжении первых 6 мес терапии (оценки +2 — значительное улучшение; +3 — полное или почти полное восстановление); по данным биопсии кости констатирована положительная динамика показателей минерализации костной ткани (толщина остеоида, отношение объема остеоида и объема костной ткани и время задержки минерализации костной ткани, увеличение показателя роста, приближающегося к возрастной норме). При применении пациентами асфотазы альфа продемонстрирована их лучшая выживаемость по сравнению с группой исторического контроля: 95 против 42% в возрасте одного года, 84 против 27% в возрасте 5 лет соответственно (р < 0,0001, в модели Каплана–Мейера). По сравнению с группой исторического контроля, в которой выжил только 1 пациент из 20 (5%), нуждающихся в искусственной вентиляции легких, в группе, получающих терапию и нуждающихся в искусственной вентиляции легких, выжили 76% (16/21) пациентов. На фоне лечения асфотазой альфа (1 год и более ферментозаместительной терапии) у детей в возрасте от 2,5 до 7 лет отмечалась положительная динамика состояния...

5.1 Профилактика Рекомендовано беременным женщинам ультразвуковое исследование плода с целью ранней диагностики ГФФ, принятия решения о дальнейшей тактике ведения беременности, родоразрешения, раннего терапевтического вмешательства и улучшения прогноза [20]. Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5 Комментарий: исследование проводится в рамках скрининга беременных, при наличии показаний – чаще, кратность исследования определяется индивидуально. При проведении ультразвукового исследования у беременных женщин возможно выявление случаев перинатальной формы ГФФ. Со 2-го триместра беременности на УЗИ могут быть выявлены характерные признаки: изменения со стороны скелета (укорочение, истончение ребер; укорочение, деформации конечностей); внутриутробная задержка роста; снижение эхогенности костей; мягкий «мембранозный» череп, отчетливо определяемый серп мозга; многоводие Рекомендовано медико-генетическое консультирование семьи с отягощенным анамнезом по ГФФ (родителям, близким родственникам) при планировании беременности с целью прогноза потомства, разъяснения генетического риска и возможностей пренатальной диагностики [20]. Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств - 5 Комментарии: в семьях с отягощенным анамнезом возможно проведение пренатальной диагностики ГФФ - молекулярно-генетическая диагностика (поиск мутаций в гене ALPL) при условии известного генотипа пробанда). Не рекомендовано пациентам с ГФФ проводить вакцинацию в день инъекции асфотазы альфа с целью точной оценки реакций на лечебный препарат/вакцину [18]. Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств - 5 Комментарии: ГФФ не является противопоказанием к проведению профилактических прививок. При необходимости вакцинации у пациентов на ежедневной терапии асфотазой альфа – следует пропустить день введения лекарственного препарата. Данная рекомендация основана на клиническом опыте сообщества экспертов. 5.2 Диспансерное наблюдение Рекомендовано всем пациентам c ГФФ проведение общего (клинического) анализа крови развернутого с целью контроля на фоне терапии асфотазой альфа [18]. Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств - 5 Комментарий: кратность исследования определяется индивидуально, в среднем, 1 раз в год. Пациентам, получающим асфотазу альфа - согласно схеме...

ГФФ – гипофосфатазия ГЭБ – гематоэнцефалический барьер ГЭР – гастроэзофагеальный рефлюкс ЖКТ – желудочно-кишечный тракт КИ – клинические исследования КС – краниосиностоз КТ – компьютерная томография МПК – минеральная плотность костей НО – несовершенный остеогенез ПТГ – паратиреоидный гормон СКФ – скорость клубочковой фильтрации ТНЩФ – тканенеспецифическая щелочная фосфатаза ФЭА - фосфоэтаноламин ЩФ - щелочная фосфатаза AIMS - Alberta Infant Motor Scale (шкала Альберта моторного развития младенцев) ВiPAP – двухфазное постоянное положительное давление в дыхательных путях Ca/Cr отношение кальций/креатинин CPAP - постоянное положительное давление в дыхательных путях GMFM - Gross Motor Function Measure (шкала глобальных моторных функций) …** – препарат входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 № 2406-р <Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи) # - применение off-label – вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний осуществляется по решению врачебной комиссии, с разрешения Локального этического комитета медицинской организации (при наличии), с условием подписанного информированного согласия родителей (законного представителя) и пациента в возрасте старше 15 лет;

Точная распространенность заболевания остается неизвестной и может варьировать в зависимости от популяции, метода оценки и формы ГФФ. Этническая группа с самым высоким уровнем заболеваемости ГФФ — это меннониты в Манитобе, Канада. Сообщается, что в этой популяции 1 из 25 человек несет мутацию ALPL и примерно у 1 из 2500 новорожденных имеется летальная форма ГФФ. Распространенность тяжелых форм ГФФ оценивается в 1 на 100 000 рождений в Канаде. Молекулярное исследование показало, что частота тяжелых форм ГФФ в Европе составляет 1 на 300 000, но умеренные формы ГФФ, по результатам того же исследования, встречаются в 50 раз чаще. Данные о распространенности в России отсутствуют, однако предполагаемая частота появления тяжелых форм — 1 на 100 000 [2, 3, 19].

Перинатальная форма (иногда называемая перинатальной летальной), характеризуется самым тяжелым течением, высокой летальностью, может диагностироваться пренатально при ультразвуковом исследовании плода или сразу после рождения. У новорожденных отмечаются: гипоминерализация скелета с укорочением конечностей и тяжелыми деформациями ребер, позвоночника, грудной клетки; гипоплазия легких, дыхательная недостаточность, необходимость кислородной поддержки; выраженная мышечная гипотония, вялое сосание; рвота, дегидратация, лихорадка, анорексия, запоры; мембранозный череп; внутричерепное кровоизлияние; судороги (витамин В6-зависимые); миелофтизная анемия (вероятно, вследствие уменьшения объема функционирующего костного мозга); задержка роста, плохая прибавка массы тела; гиперкальциурия; нефрокальциноз; переломы, возникшие внутриутробно. При инфантильной форме также отмечается тяжелое течение, характерны: выраженная гипоминерализация костной ткани; выраженные скелетные деформации, схожие с таковыми при перинатальной форме; гипоплазия легких, дыхательная недостаточность, требующая кислородной поддержки; повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, витамин В6-зависимые судороги; мышечная гипотония; гиперкальциемия и нефрокальциноз; отставание в физическом и моторном развитии; боли в мышцах и костях; У детей с перинатальной и инфантильной формами болезни неправильное формирование костей черепа зачастую приводит к краниосиностозу и повышению внутричерепного давления, что может потребовать нейрохирургического лечения. В раннем возрасте летальный исход чаще всего наступает в результате тяжелой гипоминерализации костей скелета, обусловливающей деформации грудной клетки, гипоплазию легких, дыхательную недостаточность. При детской форме отмечается более благоприятное течение. Рахитические деформации скелета (чаще по типу genu valgum) развиваются постепенно и варьируют по степени выраженности. Характерно: рахитическое поражение конечностей в виде укорочения и деформаций; краниосиностоз; повторные переломы, боли в костях и мышцах; скованность движений в суставах; задержка начала ходьбы и «утиная» походка; уменьшение грудной клетки в объеме за счет укорочения ребер; отставание физического и моторного развития; непрогрессирующая миопатия; гиперкальциемия и нефрокальциноз (реже, чем при инфантильной форме); преждевременное выпадение временных и постоянных зубов без кровотечения с...

При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события: отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев и сестер пробанда, близкородственный брак); задержка роста, плохая прибавка массы тела; деформации скелета; задержка психомоторного развития; снижение переносимости физических нагрузок; слабость в конечностях; изменение походки; болезненность в мышцах, костях и суставах; преждевременное выпадение зубов

При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления ГФФ: отставание физического и моторного развития; рахитические деформации скелета; деформации черепа; уменьшение грудной клетки в объеме за счет укорочения ребер; мышечная гипотония; скованность движений в суставах; задержка начала ходьбы и «утиная» походка.

В лабораторной диагностике используют определение активности ЩФ и показателей кальций-фосфорного обмена (кальций, фосфор, витамин D, паратиреоидный гормон) Рекомендовано всем пациентам при подозрении на ГФФ проведение общего (клинического) анализа крови развернутого с целью оценки формулы крови исходно и в дальнейшем в динамике на фоне терапии асфотазой альфа [18]. Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств - 5 Рекомендовано всем пациентам при подозрении на ГФФ определение активности щелочной фосфатазы в крови как основного диагностического биохимического маркера двукратно с интервалом 1 неделя [20]. Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств - 5 Комментарий: Определение активности щелочной фосфатазы в крови проводится стандартными методами. При ГФФ выявляют снижение активности щелочной фосфатазы ниже нижней границы нормы, при этом интерпретация результатов обязательно должна проводиться с учетом возраста и пола пациента, а также используемого реактива и его референсных значений [21]. Кроме того, важно исключить другие факторы, способные модулировать активность ЩФ, как в сторону снижения (гипотиреоз, интоксикация витамином D, нарушения правил забора образцов крови и др.), так и повышения (рахит, гиперпаратиреоз, болезнь Педжета, заболевания желчевыводящих путей и др.) [1]. Врач должен убедиться в корректности предоставляемых лабораторией результатов измерения активности фермента [22]. Рекомендовано всем пациентам с низким уровнем активности ЩФ проведение молекулярно–генетической диагностики (определение мутаций в гене ALPL) с целью верификации диагноза [20] Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств - 5 Комментарии: Молекулярно-генетическая диагностика помогает верифицировать диагноз, однако стандартные методы генетической диагностики имеют ограничения и у 10 % пациентов с гипофосфатазией мутации не выявляют [4]. Частых мутаций для гена ALPL не описано, поэтому необходимо проведение полного анализа гена ALPL методом прямого секвенирования. На сегодняшний день обнаружено и описано более 400 мутаций, в основном миссенс-варианты (74%) [23], ведущих к дебюту заболевания в разном возрасте и с разной степенью тяжести. Также в гене описаны крупные делеции и инсерции детекцию которых проводят с помощью MLPA (мультиплексная лигазная реакция). Заболевание может...

Рекомендована всем пациентам с подозрением на ГФФ рентгенография пораженной части костного скелета (рентгенографии черепа, грудной клетки, длинных трубчатых костей верхних и нижних конечностей, включая кости кисти, коленный сустав, лучезапястный сустав и др. в зависимости от клинической ситуации) с целью оценки состояния костной ткани [20]. Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств - 5 Комментарии: Характерные рентгенографические изменения костной ткани включают деформации и укорочение трубчатых костей, остеохондральные выросты длинных трубчатых костей – шпоры Боудлера. Можно выявить расширение зон роста, неравномерность зоны временной кальцификации и расширение метафизов с чередованием участков остеопороза и остеосклероза. Так называемые «языки пламени» или просветления, которые проецируются от зон роста в диафизы, отличают гипофосфатазию от рахита и/или метафизарной остеодисплазии. Костный возраст, как правило, отстает от паспортного. При исследовании черепа выявляют гипоминерализацию костной ткани (мембранозный череп), краниосиностозы и симптом «пальцевых вдавлений» - характерный признак, наблюдаемый на рентгенограммах при повышении внутричерепного давления. У взрослых пациентов могут выявляться хондрокальциноз, псевдопереломы и псевдоподагра. Рекомендована магнитно-резонансная томография костной ткани (одна область)/ Магнитно-резонансная томография суставов (один сустав)/Магнитно-резонансная томография суставов (один сустав) с контрастированием пациентам с ГФФ при необходимости диагностики патологических переломов, отека костного мозга, контроля состояния суставов [18]. Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств - 5 Рекомендовано проведение рентгеноденситометрии для оценки минеральной плотности костной ткани всем пациентам с подозрением на ГФФ с 5-ти летнего возраста [20]. Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5 Рекомендовано проведение ультразвукового исследования почек всем пациентам с подозрением на ГФФ для выявления нефрокальциноза [18, 20]. Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5 Рекомендована электроэнцефалография пациентам с подозрением на ГФФ с наличием неврологической симптоматики для выявления эпилептической активности [27,28] Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности...

2.5.1 Консультации и наблюдение специалистов Рекомендовано ведение пациентов с ГФФ мультидисциплинарной командой специалистов с целью оказания качественной медицинской помощи [20]. Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств - 5 Комментарий: в виду того, что заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей, показаны первичные и повторные консультации врача-генетика, врача-невролога, врача-нейрохирурга, врача-эндокринолога, врача-детского эндокринолога, врача-травматолога-ортопеда, врача-стоматолога, врача-нефролога, врача-пульмонолога, врача- сурдолога - оториноларинголога, врача-офтальмолога, врача-педиатра/врача-неонатолога/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), специалиста по медицинской реабилитации (врача по медицинской реабилитации/врача физической и реабилитационной медицины/врача по лечебной физкультуре/врача-физиотерапевта или др.), а также врачей других специальностей пациентам с ГФФ, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем. Кратность консультаций определяется индивидуально с учетом возраста и тяжести заболевания. Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ГФФ и, при необходимости, родственникам/законным представителям при диагностике консультация врача-генетика с проведением медико-генетического консультирования (и проведение необходимого обследования по его рекомендации) с целью информирования о заболевании, разьяснения генетического риска при диагностике и в дальнейшем при решении вопросов деторождения [39]. Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств - 5 Рекомендовано всем пациентам с подозрением на ГФФ проведение 6-тиминутного теста ходьбы с целью оценки двигательной активности [20]. Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств - 5 Комментарий: правила проведения теста см. в Приложении А3.1 2.5.2 Дифференциальная диагностика Клинические проявления гипофосфатазии необходимо дифференцировать с другими дисплазиями костной ткани, а также с болезнями, протекающими с рахитом и/или остеомаляцией, в том числе: витамин D-дефицитный рахит; тубулопатии, протекающие с рахитическими изменениями костей (в первую очередь, гипофосфатемический рахит); почечная остеодистрофия; клейдокраниальная...

Рекомендовано пациентам с ГФФ проведение физиотерапии и лечебной физкультуры, направленных на нормализацию мышечного тонуса и укрепление мышечного каркаса, с целью минимизации риска переломов и повышения физической активности пациентов, улучшения адаптации в обществе и повышения качества их жизни [58, 59] Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств - 5 Комментарий: Методики должны выбираться индивидуально, согласно возможностям пациента, как возрастным, так и функциональным. Также должны выбираться проводимые мероприятия таким образом чтобы пациент/законные представители сохраняли приверженность к ним. Упражнения в воде обеспечивают умеренное сопротивление в условиях пониженной гравитации, что способствует укреплению мышц, минимизируя боль и снижая риск переломов. Следует избегать контактных видов спорта или других активностей с возможными рисками травматизации. Прыжки и подскоки следует рекомендовать только по решению врача на основании состояния костной ткани. Возможно применение ортопедических устройств для коррекции деформаций и костных нарушений (по показаниям). Реабилитационные курсы (массаж медицинский, лечебная физкультура, посуставная гимнастика, позовая коррекция, гидропроцедуры, психолого–педагогическая помощь) желательно проводить в условиях дневного стационара с частотой 3-4 раза в год. Медицинский (лечебный) массаж – это метод лечения и профилактики, представляющий собой совокупность приѐмов дозированного механического воздействия на различные участки поверхности тела пациента, производимые руками массажиста. Массаж усиливает обменные процессы в коже, повышает мышечный тонус. Массаж следует начинать с поглаживания, далее переходят к разминанию мышц. В местах значительного снижения плотности костей выполняется вибрация. Массаж проводится курсами ежедневно или через день. Курс лечения – от 10 до 25 процедур с перерывами от 10 дней до 2 месяцев. Лечебная физкультура - это система применения самых разнообразных средств физкультуры в целях профилактики, лечения и реабилитации. Она должна включать как ежедневную гигиеническую гимнастику (зарядку), так и лечебную гимнастику. Составляют индивидуальную программу упражнений, которые также выполняются курсами [56]. Обязательно включение в комплексную программу реабилитации работу с медицинским психологом как самим пациентам, так и членам их семей. Поскольку заболевание...

Пациентам с ГФФ, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условия, формы, предусмотренных законодательством Российской Федерации. Ведением пациентов с ГФФ обычно занимается врач-педиатр/врач-терапевт/врач-травматолог-ортопед/врач-эндокринолог/врач-детский эндокринолог/врач-нефролог. Чаще госпитализация осуществляется в педиатрическое/терапевтическое отделение или в хирургическое/травматолого-ортопедическое отделение, также лечение может проводиться в эндокринологическом, нефрологическом, пульмонологическом, неврологическом и др. в зависимости от доминирующих симптомов заболевания. Примерное количество дней нахождения в круглосуточном стационаре – 10-14 дней, в дневном стационаре – при оказании плановой медицинской помощи 5-7 дней (индивидуально – в зависимости от необходимости). При проведении ферментной заместительной терапии начало терапии рекомендовано проводить в стационаре с дальнейшим переводом на амбулаторно-поликлинический этап с динамическим наблюдением врачом-педиатром/врачом-терапевтом. Повторная госпитализация в стационар осуществляется для контроля динамики терапии, побочных эффектов терапии, лечебной физкультуры, физиотерапии, контроля состояния костной ткани и других органов и систем. Плановая вакцинация у пациентов с ГФФ проводится в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок. Необходимые осмотры врачей-специалистов, лабораторные и инструментальные обследования и рекомендуемая частота их проведения представлена в разделе 5.2 и Приложении А3.4. 6.1 Показания для плановой госпитализации проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей; необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии); состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения (хирургическая коррекция скелетных деформаций, подбор противосудорожной терапии и другие); состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения (в том числе контроль эффективности ФЗТ) отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационарозамещающих условиях; необходимость проведения различных...

7.1 Исходы и прогноз Перинатальная форма ГФФ без своевременно оказанной помощи практически всегда летальна. При инфантильной и детской формах прогноз для жизни определяется степенью поражения костей, наличием судорог и гипоплазии легких, необходимостью кислородной поддержки. Без проведения патогенетической терапии смертность среди пациентов с инфантильной формой ГФФ составляет 50% в первые 9 месяцев жизни, и в основном обусловлена дыхательной недостаточностью. В отсутствии терапии при инфантильной и детской формах прогноз в отношении инвалидизации и качества жизни неблагоприятный [47]. При наличии гиперкальциемии, осложненной нефрокальцинозом, при его прогрессировании возможно развитие почечной недостаточности. При взрослой форме ГФФ прогноз для жизни благоприятный, но при естественном течении болезни возможна инвалидизация пациента в результате нарушения функции опорно-двигательного аппарата в связи с развитием псевдоподагры, хондрокальциноза, артропатий и нарушением трудоспособности. При одонтогипофосфатазии прогноз для жизни также благоприятный.

Таблица 2 - Критерии качества оказания специализированной медицинской помощи. № Критерии качества Оценка выполнения 1 Выполнено определение активности щелочной фосфатазы - 2-кратно с интервалом 1 неделя (при постановке диагноза) Да/Нет 2 Выполнено молекулярно-генетическое исследование (выявление мутаций в гене ALPL ) (при постановке диагноза) Да/Нет 3 Выполнено назначение ферментной заместительной терапии с применением асфотазы альфа пациентам с подтвержденным диагнозом ГФФ при наличии скелетных проявлений и дебюте в перинатальный период и в детском возрасте (при отсутствии медицинских противопоказаний) Да/Нет 4 Выполнено определение показателей кальций-фосфорного обмена (если не проводилось в предшествующие 6 месяцев) - уровень кальция в крови и моче - определение уровня неорганического фосфора в крови - исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови - исследование уровня паратиреоидного гормона в крови Да/Нет 5 Выполнена рентгенография пораженной части скелета (если не проводилось предшествующие12 месяцев) Да/Нет 6 Выполнено ультразвуковое исследование почек (если не проводилось в последние 12 месяцев) Да/Нет 7 Выполнена электроэнцефалография пациентам с наличием неврологической симптоматики (если не проводилась в последние 12 месяцев) Да/Нет 8 Выполнена нейросонография и/или компьютерная томография и/или магнитно-резонансная томография головного мозга при наличии у пациента с ГФФ краниосиностоза, неврологической симптоматики (если не проводилось в последние 24 месяцев) Да/Нет 9 Выполнено определение функции внешнего дыхания (если не проводилось последние 12 месяцев) пациентам старше 5 лет Да/Нет 10 Выполнена консультация врачом-генетиком при установлении диагноза Да/Нет 11 Выполнен 6-тиминутный тест с ходьбой (если не проводился в предшествующие 6 мес.) (при отсутствии медицинских противопоказаний) Да/Нет

Баранов А.А. - профессор, д.м.н.; почетный президент Союза педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ № 2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад.Б.В.Петровского», профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), главный внештатный специалист педиатр Минздрава России Батышева Т.Т. профессор, д.м.н., президент ассоциации детских реабилитологов России, директор ГБУЗ НПЦ детской психоневрологии ДЗМ, заведующий кафедрой неврологии, физической и реабилитационной медицины детского возраста ФНМО МИ РУДН, главный внештатный специалист детский реабилитолог Минздрава России, заслуженный врач России. Быкова О.В. – д.м.н., заведующий научно-исследовательским отделом ФГБУ Научно-практический Центр Детской психоневрологии ДЗМ, профессор кафедры неврологии, физической и реабилитационной медицины детского возраста ФНМО МИ РУДН Вашакмадзе Н.Д. - д.м.н., руководитель отдела орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ № 2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад.Б.В.Петровского»профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России Вислобокова Е.В. - ассистент кафедры детской стоматологии стоматологического факультета МГМСУ им.А.И.Евдокимова ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А. И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации Витебская А.В. - к.м.н., детский эндокринолог, доцент кафедры детских болезней Клинического института детского здоровья им Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России, Клинический институт детского здоровья им Н.Ф. Филатова, Университетская клиническая больница, отделение детской эндокринологии, Москва. Вишнёва Е.А. - д.м.н., профессор РАН, заместитель руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ № 2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад.Б.В.Петровского»по научной работе, профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России Воинова В. Ю. - д.м.н., г.н.с. «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ФГАОУ ВО РНИМУ им Н.И. Пирогова Журкова Н.В. - к.м.н., ведущий научный сотрудник НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ № 2 ФГБНУ...

Настоящие рекомендации предназначены для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи. Клинические рекомендации созданы на основании обзора литературы и современных международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению пациентов с метаболическими болезнями. Гипофосфатазия относится к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролированных исследований и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия. Оценка качества доказательств и силы рекомендаций применения медицинских технологий проводилась в соответствии с унифицированной шкалой, приведенной в таблицах 3-5. Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи общей практики (семейные врачи); Врачи-педиатры; Врачи-терапевты; Врачи-генетики; Врачи-лабораторные генетики; Врачи-неврологи; Врачи-нейрохирурги Врачи–травматологи-ортопеды Врачи-хирурги Врачи детские хирурги Врачи-кардиологи Врачи-детские кардиологи Врачи-нефрологи; Врачи-рентгенологи; Врачи-офтальмологи; Врачи функциональной диагностики; Врачи физической и реабилитационной медицины Врачи-психиатры; Врачи-оториноларингологи; Врачи-сурдологи-оториноларингологи Врачи-анестезиологи-реаниматологи Врачи ревматологи Врачи-неонатологи Врачи-пульмонологи Врачи эндокринологи Врачи-детские эндокринологи Врачи-стоматологи Врачи-детские стоматологи Медицинские психологи; Студенты медицинских ВУЗов; Обучающиеся в ординатуре и аспирантуре. Таблица 3. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа...

Приказ Минздравсоцразвития РФ № 185 от 22.03.2006 года «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания», Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. N 366н «Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи» Приказ Министерства здравоохранения РФ «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями» от 21.04.2022 № 274н Постановление Правительства Российской Федерации от 9 апреля 2015 года №333 «Об утверждении Правил формирования перечня специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов» Приказ Минздрава России (Министерство здравоохранения РФ) от 24 ноября 2021 г. №1094н «Об утверждении Порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, Порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения, форм бланков рецептов, содержащих назначение наркотических средств или психотропных веществ, Порядка их изготовления, распределения, регистрации, учета и хранения, а также Правил оформления бланков рецептов, в том числе в форме электронных документов» Распоряжение Правительства РФ от 31 декабря 2018 г. № 3053-р «Об утверждении перечней медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи и отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг» Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье (МКБ – 10); Приказ МЗ РФ от 20 декабря 2012г. № 1183н «Об утверждении номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников». Приказ МЗ РФ от 23 июля 2010 г. № 541н. Единый квалификационный справочник должностей руководителей, специалистов и служащих, раздел Квалификационные характеристики должностей работников в сфере здравоохранения. Федеральный закон от 25.12.2018 № 489 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации» и Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» по вопросам клинических рекомендаций». Приказ Минздрава России № 103н от 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических...

Гипофосфатазия (ГФФ) это редкое врожденное (генетическое) прогрессирующее заболевание, симптомы которого могут проявиться в любом возрасте. Распространенность ГФФ крайне низкая, по оценкам в разных странах - от 1 пациента на 100 тысяч населения до 1 на 300 тысяч. Причиной ГФФ является мутация в гене ALPL , в результате которой в организме значительно снижается активность щелочной фосфатазы – фермента, выполняющего важнейшую роль в строительстве и минерализации костей и зубов. При дефиците щелочной фосфатазы в костях нарушается усвоение минеральных веществ (кальция и фосфора), они становятся недостаточно крепкими и легко подвержены деформациям и переломам. У детей характерным проявлением ГФФ являются рахитические деформации скелета, задержка роста и развития, преждевременное выпадение зубов, а у взрослых – боль в костях, частые переломы, выраженная мышечная слабость, вплоть до необходимости использования инвалидного кресла. Но помимо скелета, ГФФ оказывает воздействие и на другие органы и системы: при низком уровне щелочной фосфатазы может нарушаться функция легких, почек и нервной системы, страдает общее развитие. Тяжесть заболевания, как правило, зависит от того, в какой момент ГФФ себя проявила - наибольшую опасность болезнь представляет для новорожденных, младенцев и детей, но и у взрослых ГФФ может приводить к тяжелым, инвалидизирующим последствиям, что негативно влияет на общее состояние, работоспособность и образ жизни пациентов. Наследование. Наследуется Гипофосфатазия по одному из двух типов: Аутосомно-рецессивный тип наследования - пациент наследует 2 гена с мутацией, по одному измененному гену от каждого из родителей. Аутосомно-доминантный тип наследования – наследуется 1 ген с мутацией (от одного из родителей), при этом типе достаточно только одной мутации, чтобы болезнь себя проявила. Не каждая мутация может оказывать такое воздействие. Это определенные мутации. Большинство носителей болезни не имеют клинических появлений Как ставится диагноз . Врачи на основании клинических симптомов могут заподозрить болезнь. В этом случае проводятся лабораторные тесты и рентгенологическое исследование костей. Одним из самых важных показателей является активность фермента щелочной фосфатазы, у всех пациентов в анализе крови этот показатель будет снижен. Также измеряется уровень минеральных веществ (кальций, фосфор), витамина Д и гормонов, ответственных за их...

Приложение Г1 Шкала субъективной оценки переносимости физической нагрузки (шкала Борга) (Borg scale) Источник : [49, 50, 51]. Тип: шкала оценки Назначение: субъективной оценка переносимости физической нагрузки Оценочный инструмент: шкала Содержание и ключ: Пациент получает инструкции по оценке одышки во время физической нагрузки: от 0 баллов - спокойное дыхание, нет ощущения одышки и далее – до 10 баллов, когда одышка максимальна. Оцените свои ощущения в настоящий момент. Баллы Ощущения одышки 0 Отсутствует 0,3 0,5 Практически нет (едва заметная) 0,7 1 Очень слабая 1,5 2,5 Легкая одышка 3 Довольно тяжелая одышка 4 5 Тяжелая одышка 6 7 Сильно выраженная тяжелая одышка 8 9 10 Очень выраженная тяжелая одышка (на пределе возможностей)