Синдром дефицита Glut1

Кетогенная диета (КД) — метод диетотерапии, основанный на использовании рациона питания с высоким содержанием жиров и резко сниженным количеством углеводов, на фоне которого в организме активизируется выработка кетоновых тел. Glut1 (glucose transporter type 1) — белок-переносчик глюкозы, отвечающий за ее транспорт из крови в головной мозг через гематоэнцефалический барьер.

Синдром дефицита Glut1 (синонимы: недостаточность Glut1, GLUT1 DS, болезнь де Виво) — наследственное заболевание, характеризующееся развитием ранней детской энцефалопатии, фармакорезистентной эпилепсии, формированием микроцефалии, задержкой психомоторного развития, атаксией, дизартрией, пароксизмальными дискинезиями (хореоатетоз/дистония) и альтернирующей гемиплегией различной степени выраженности.

Причиной синдрома дефицита Glut1 являются мутации в гене SLC2A1 , который локализован на коротком плече хромосомы 1 — 1p34.2. Ген SLC2A1 , кодирующий белок Glut1, состоит из 10 экзонов и 9 интронов. В международной базе данных по мутациям человека HGMD (Human Gene Mutation Database — база данных мутаций в генах человека) описано более 300 различных мутаций в гене SLC2A1 [1]. Патогенные варианты представлены миссенс-мутациями, нонсенс-мутациями, небольшими внутригенными делециями/инсерциями, а также вариантами сайтов сплайсинга. Ген SLC2A1 кодирует однонаправленный белок-переносчик глюкозы (Glut1), отвечающий за её транспорт из крови в головной мозг через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). В большинстве случаев причиной заболевания является гетерозиготная мутация в гене SLC2A1 , возникшая de novo . Реже встречается передача патогенного варианта от родителя с лёгкой формой заболевания, обусловленной, вероятно, тканевым мозаицизмом [2]. Также описаны редкие случаи аутосомно-рецессивного типа наследования заболевания [3, 4]. Мутации в гене SLC2A1 влияют на функцию белка Glut1, что приводит к нарушению транспорта глюкозы в головной мозг, в результате чего он лишается основного источника энергии [5, 6]. Семейство белков Glut состоит из трёх подклассов и включает 12 разновидностей белков. Данные белки-транспортёры облегчают пассивную диффузию глюкозы через тканевые барьеры путём энергозависимых механизмов. Glut1 экспрессируется в эндотелиальных клетках сосудов, входящих в состав ГЭБ, и отвечает за проникновение глюкозы в головной мозг. Glut2 ассоциирован с синдромом Фанкони-Биккеля. Glut3 отвечает за проникновение глюкозы через мембрану нейрональной плазмы, Glut4 является инсулин-регулирующим транспортером глюкозы жировой ткани, сердечной мышцы и скелетных мышц, отвечает за инсулин опосредованный транспорт глюкозы, Glut5 экспрессируется в кишечнике, тестикулах и почках. Функция Glut7 на данный момент неизвестна. Белок Glut1 является ключевым посредником, ответственным за доставку глюкозы через ГЭБ [2]. На рисунке 1 представлены транспортеры для различных веществ через гематоэнцефалический барьер. Рисунок 1 Транспорт различных веществ через ГЭБ

Согласно МКБ-10, заболевание относится к VI классу — болезням нервной системы, эпизодическим и пароксизмальным расстройствам, другим видам генерализованной эпилепсии и эпилептических синдромов — G40.4. Пароксизмальная дискинезия и эпилепсия, вызванные физической нагрузкой, ранее известные как дистония 18 — DYT18, или DYT- SLC2A1 [12], и пароксизмальный хореоатетоз со спастичностью — DYT9 [13], теперь признаны частью фенотипического спектра синдрома дефицита Glut1.

Варианты течения синдрома дефицита Glut1, различающиеся возрастом дебюта и неврологическими появлениями. 1. Классическая форма синдрома дефицита Glut1 (90% случаев) Cудороги возникают в возрасте от 1 месяца до 2 лет, реже — старше 2 лет. Данная форма характеризуется задержкой психомоторного развития, пароксизмальными движениями глаз (саккадирующими движениями и опсоклонусом глазных яблок), дизартрией, формированием микроцефалии и двигательными нарушениями, включая атаксию, альтернирующую гемиплегию, гиперкинезы по типу дистонии и хореи [14, 15]; 2. Неклассическая форма синдрома дефицита Glut1 (10% случаев) Пациенты имеют более мягкие проявления, чем при классической форме. Эпилептические приступы встречаются реже, более выражены пароксизмальные дискинезии: перемежающаяся атаксия, хореоатетоз, дистония и альтернирующая гемиплегия. В настоящее время известно несколько заболеваний, вызванных дефицитом Glut1 [15, 16, 17]: Пароксизмальный хореоатетоз с эпизодической атаксией и спастичностью (наследственная дистония 9 типа — DYT9); Пароксизмальная дискинезия, вызванная физическими упражнениями, с эпилепсией или без неё (наследственная дистония 18 типа — DYT18; синдром дефицита Glut1 2 типа); Фенотип атипичной абсансной эпилепсии детского возраста; Фенотип эпилепсии с миоклонико-атоническими приступами. Некоторые клинические проявления данных заболеваний могут совпадать с наблюдаемыми при классическом синдроме дефицита Glut1 [18].

Диагноз синдром дефицита Glut1 устанавливается на основании совокупности анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторных исследований (биохимических и молекулярно-генетических). Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения.

Лечение синдрома дефицита Glut1 включает как патогенетическое лечение — диетотерапию, так и проведение симптоматической терапии, направленной на уменьшение вторичных осложнений. Ведение пациентов с синдромом дефицита Glut1 предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием врачей-неврологов, врачей-генетиков, врачей-гастроэнтерологов и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания. 3.1 Патогенетическое лечение В настоящее время единственным эффективным средством лечения пациентов с синдромом дефицита Glut1 является кетогенная диета (КД). Рекомендуется всем пациентам с синдромом дефицита Glut1 назначение КД с использованием специализированных продуктов детского диетического лечебного питания при лекарственно-резистентной эпилепсии и других состояниях, при которых показана КД, жировых эмульсий, содержащих среднецепочечные триглицериды, с целью восстановления метаболических процессов в ЦНС и уменьшения клинических проявлений заболевания [26] Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: При КД метаболизм сдвигается в сторону расщепления жиров, и головной мозг начинает использовать альтернативные источники энергии — кетоновые тела (β-гидроксибутират, ацетоацетат). Кетоновые тела поступают в мозг, используя облегченную диффузию при помощи переносчика монокарбоксилата 1 (monocarboxylate transporter 1, MCT1) и обеспечивают альтернативный энергетический метаболизм в ЦНС. КД в большинстве случаев хорошо переносится и позволяет уменьшить основные клинические проявления заболевания путём обеспечения контроля за эпилептическими приступами, редукции эпилептиформной активности на ЭЭГ, улучшения речевых, когнитивных и моторных функций. Однако приступы могут сохраняться даже на фоне соблюдения КД, а при купировании судорожного синдрома у пациентов иногда отмечается психоневрологический дефицит [54]. Неврологический исход во многом зависит от возраста, в котором начато лечение: больные, начавшие получать эффективное лечение в более раннем возрасте, имеют более благоприятный прогноз [39]. Специализированные продукты детского диетического лечебного питания при лекарственно-резистентной эпилепсии и других состояниях, при которых показана КД, могут использоваться для кормления тяжелобольных пациентов с года через рот и/или назогастральный зонд, через гастростому. Продукты и масла,...

ГЭБ — гематоэнцефалический барьер ДсНГИ — диета с низким гликемическим индексом ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ИВД — диагностика in vitro КД — кетогенная диета КТ — компьютерная томография МДА — модифицированная диета Аткинса МРТ — магнитно-резонансная томография ПЭП — противоэпилептический препарат СМЖ — спинномозговая жидкость УЗИ — ультразвуковое исследование ЦНС — центральная нервная система ЭЭГ — электроэнцефалография ВЕ (base excess) — избыток буферных оснований CNS (Columbia Neurological Score) — неврологическая шкала Колумбийского университета FDG-PET — ПЭТ с флудезоксиглюкозой [18F] Glut1 (glucose transporter type 1) — однонаправленный белок-переносчик глюкозы HGMD (Human Gene Mutation Database) — база данных мутаций в генах человека LCT (long-chain triglycerides) — длинноцепочечные триглицериды MCT (medium-chain triglycerides) — среднецепочечные триглицериды MCT1 (monocarboxylate transporter 1) — переносчик монокарбоксилата 1 MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification — мультиплексная амплификация лигированных проб RDA (recommended dietary allowances) — рекомендуемые нормы питания

Синдром дефицита Glut1 — это панэтническое заболевание, его частота по различным исследованиям составляет от 1:83 000 до 1:100 000 новорожденных [7, 8]. Исследования показали, что синдром дефицита Glut1 является причиной 10–12% случаев эпилепсии с абсансами (типичными и атипичными), 0,7–1% — тонико-клонических приступов, 0–5% — миоклонических, атонических и миоклонико-атонических приступов, 0,6% случаев развития приступов с рефрактерным течением и 2,7% случаев эпилепсий с интеллектуальным дефицитом и/или различными двигательными расстройствами [8, 9, 10, 11].

Для классического варианта синдрома дефицита Glut1 характерна манифестация в первые месяцы жизни. Эпилептические приступы полиморфные: тонико-клонические, миоклонические, атипичные абсансы, атонические и миоклонико-атонические, могут возникать с различной частотой — от ежемесячных до ежедневных, характеризуются выраженной резистентностью к терапии противоэпилептическими препаратами. Возможны эпизоды апноэ, цианоза, пароксизмальные движения глаз. В последующем присоединяются двигательные нарушения (атаксия, дистония, нарушения мышечного тонуса по спастическому типу), формируется микроцефалия. На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) нередко выявляются генерализованные или фокальные эпилептиформные изменения. Важным патогномоничным признаком заболевания является снижение частоты эпилептических приступов и изменений при ЭЭГ после приема пищи [19]. Эпилепсия при синдроме дефицита Glut1 достигает своего пика в первые годы жизни, затем по мере роста ребенка судороги становятся менее частыми или даже исчезают у некоторых пациентов к подростковому и взрослому возрастам. Характер приступов со временем меняется: фокальные приступы чаще встречаются в младенчестве, атипичные абсансы и миоклонические приступы начинаются со второго года жизни, а генерализованные тонико-клонические приступы обычно появляются после 3-х лет [2]. Задержка развития, атаксия и микроцефалия возникают в младенчестве или раннем детстве. Дистония — единственный симптом, частота которого постоянно нарастает, проявляясь в позднем детстве или подростковом возрасте [14]. Пароксизмальные неврологические явления, как правило, начинаются в раннем детстве, по мере взросления пациентов становятся легче и реже, а в некоторых случаях они могут совсем исчезнуть [20, 21, 12, 22, 23]. У 18% пациентов с синдромом дефицита Glut1 описаны обсессивно-компульсивные расстройства [2]. При неэпилептическом течении заболевания доминируют двигательные расстройства: пароксизмальные дискинезии (хореоатетоз/дистония/тремор), атаксия, альтернирующие гемиплегии различной степени выраженности. В зависимости от сроков манифестации частота различных симптомов может варьировать (приложение Г1). В настоящее время синдром дефицита Glut1 рассматривается как заболевание с континуумом клинических фенотипов, различающихся по возрасту манифестации, тяжести клинических проявлений и скорости прогрессирования [24, 25]. Генотип-фенотипическая...

При сборе анамнеза и жалоб важно обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события: Отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у одного из родителей пробанда, проявляющиеся в легкой степени) Задержка психомоторного развития с медленным приобретением психомоторных навыков) Судороги Нарушение речи Нарушения движений в конечностях Нарушение походки Жалобы при классическом GLUT1 (~ 90%) Приступы с началом в возрасте до двух лет (чаще всего в возрасте от 1 до 6 месяцев) Задержка психомоторного развития Пароксизмальные движения глазных яблок (опсоклонус) Дизартрия Приобретенная микроцефалия Сложные двигательные расстройства, в том числе: Атаксия Дистония Хорея Тремор Жалобы при неклассическом GLUT1 (~ 10%) Частые пароксизмальные дискинезии, в том числе: Пароксизмальная атаксия Хореоатетоз Дистония Альтернирующая гемиплегия Пароксизмальное головокружение Пароксизмальный паралич Жалобы, соответствующие клинике паркинсонизма Пароксизмальные боли в мышцах по ночам Эпизоды повторных рвот Инсультоподобные состояния Пациенты также жалуются на головную боль. Значительно реже отмечается снижение остроты зрения [49, 66]. Типично усиление клинической симптоматики в периоды гипертермии, после физической нагрузки, при голодании и интеркуррентных заболеваниях. У всех пациентов с синдромом дефицита Glut1 наблюдается прогрессирующая задержка общего развития. Нарушается интеллект, вербальные функции (дизартрия) и развиваются изменения в двигательной сфере [18, 67].

При осмотре необходимо обратить внимание на следующие основные клинические проявления синдрома дефицита Glut1: Микроцефалия (встречается у половины пациентов) Эпилептические приступы Дизартрия Атаксия Хореоатетоз Тремор Нарушения мышечного тонуса по спастическому типу Альтернирующая гемиплегия Мышечная гипотония Дистонии Пароксизмальные движения глазных яблок Головокружение Гепатоспленомегалия.

Основные лабораторные методы подтверждения диагноза включают биохимические исследования и молекулярно-генетические исследования (поиск мутаций в гене SLC2A1). Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 проводить исследование уровня глюкозы в спинномозговой жидкости с параллельным исследованием уровня глюкозы в крови с целью уточнения диагноза [2, 17, 22, 25, 50]. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарии: При синдроме дефицита Glut1 отмечается снижение уровня глюкозы в СМЖ ниже 60 мг/дл (диапазон: 16,2–52 мг/дл); в более чем 90% — ниже 40 мг/дл и приблизительно в 10% она составляет 41–52 мг/дл. Исследование проводится после четырехчасового голодания. Образец крови получают непосредственно перед проведением люмбальной пункции: концентрация глюкозы в крови должна быть нормальной для исключения гипогликемии как причины гипогликорахии. Патогномоничным для синдрома дефицита Glut1 (встречается в 90% случаев) считается содержание глюкозы в СМЖ <2,2 ммоль/л. Соотношение глюкозы в СМЖ / глюкозы в крови у пациентов обычно менее 0,4 (в диапазоне 0,19–0,59); однако это значение менее информативно, чем абсолютное значение глюкозы СМЖ. Уровни глюкозы в СМЖ 41–52 мг/дл могут наблюдаться при более мягких фенотипах [24, 62]. Значения глюкозы в СМЖ менее 60 мг/дл (3,3 ммоль/л) следует рассматривать как вероятные отклонения от нормы. Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном неклассифицированных в других рубриках методом секвенирования по Сенгеру (03.Я99.18.999.039) с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне с целью подтверждения генетической причины заболевания [68, 88, 92]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: диагноз синдром дефицита Glut1 выставляется на основании клинической картины, нормативных значений уровня глюкозы в крови, сниженного содержания глюкозы в СМЖ (<60 мг/дл) и при выявлении патогенного варианта в гене SLC2A1 в гетерозиготном состоянии. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. 84% пациентов имеют точечные мутации в гене SLC2A1, которые можно выявить преимущественно методом массового параллельного секвенирования (анализ экзома или таргетные панели генов) или методом прямого...

Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 проведение электроэнцефалографии при установлении диагноза c целью выявления эпилептиформной активности, оценки степени тяжести заболевания перед назначением и в процессе КД для контроля её эффективности [13]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: ЭЭГ должна быть проведена как минимум за 3 месяца до назначения КД, далее — после достижения устойчивого уровня кетоза, далее — 1 раз в 6 месяцев. Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 проведение электроэнцефалографии с видеомониторингом до еды, во время и после приема пищи c целью выявления эпилептиформной активности, оценки степени тяжести заболевания перед назначением и в процессе КД для контроля её эффективности при невозможности проведения стандартной (рутинной) электроэнцефалографии [73]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии : ЭЭГ с видеомониторингом должна быть проведена при невозможности проведения стандартной (рутинной) ЭЭГ как минимум за 3 месяца до начала КД, далее — после достижения устойчивого уровня кетоза, далее — 1 раз в 6 месяцев. У пациентов с Glut1 интериктальная ЭЭГ обычно в норме. По результатам ЭЭГ чаще всего определяются мультифокальные спайк-волновые разряды, полиспайк-волновые разряды и билатерально синхронные. У младенцев чаще регистрируется региональное замедление и эпилептиформные разряды. У детей в возрасте двух лет и старше наблюдается генерализованная спайк-волна с частотой 2,5-4 Гц [27, 31, 74]. Может наблюдаться любой тип приступов, чаще встречаются генерализованные тонические или клонические, абсансы, фокальные, миоклонические, атонические. Важным патогномоничным признаком заболевания является регресс эпилептических приступов и патологических изменений по ЭЭГ после приема пищи. Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ) для определения степени тяжести заболевания и дифференциальной диагностики c нейродегенеративными и другими заболеваниями [13]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: магнитно-резонансная томография проводится c целью исключения структурных аномалий головного мозга и нейрометаболических заболеваний. При...

Частота проведения обследований подробно описана в Приложении Г3. Консультации специалистов могут оказываться пациентам на разных этапах оказания медицинской помощи, в том числе в период диагностики заболевания. Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный для проведения дифференциальной диагностики, выбора тактики ДНК-диагностики и интерпретации полученных результатов молекулярно-генетических методов исследования [18]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 прием (осмотр, консультация) врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики первичный и повторный для исследования общего состояния здоровья пациентов [18]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный для исследования неврологического статуса, назначения лечения и дополнительного обследования при необходимости [18]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 и с установленным диагнозом синдром дефицита Glut1 участие в диагностике и лечении мультидисциплинарной команды специалистов ввиду того, что заболевание может поражать различные органы и системы [92]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Всем пациентам с синдромом дефицита Glut1 проводятся приемы (осмотры) врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) (первичные и повторные) при диагностике и в динамическом наблюдении с целью оценки общего состояния и эффективности проводимой терапии, участия в назначении и проведении лечебно-реабилитационных мероприятий. Всем пациентам с синдромом дефицита Glut1 проводятся приемы (осмотры, консультации) врача-невролога с соответствующей подготовкой и врача-генетика (первичные и повторные) для установления диагноза, уточнения тяжести поражения центральной нервной системы (ЦНС) и определения тактики лечебно-реабилитационных мероприятий [18]. Всем пациентам с синдромом дефицита Glut1 проводятся приемы (осмотры, консультации) врача-диетолога (первичные и повторные)...

Специфической реабилитации пациентам с дефицитом Glut1 не требуется. В круг реабилитационных мероприятий могут быть включены занятия с медицинским психологом, отдых в специализированных санаториях, а также клинико-психологическая адаптация, социально-реабилитационная работа с участием специалистов и социальных работников, курсы общего массажа медицинского. Важно предотвратить осложнения и способствовать школьной и профессиональной интеграции, общению со сверстниками. Рекомендованы пациентам с синдромом дефицита Glut1 приёмы (консультации, тестирование) (первичные и повторные) медицинского психолога, разработка индивидуальной программы дефектологической реабилитации, нейропсихологические коррекционно-восстановительные процедуры, клинико-психологическое консультирование при нарушениях психических функций, нейропсихологическая реабилитация, школа психологической профилактики/реабилитации для пациентов и родственников для коррекции психологического состояния при наличии показаний [39, 97, 98]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии : У пациентов с синдромом дефицита Glut1 наблюдается задержка психоречевого развития, поведенческие нарушения, требующие комплексного наблюдения и терапии медицинских психологов, дефектологов, врачей физической и реабилитационной медицины/врачей по медицинской реабилитации или исполняющих их функции. Психолого-педагогическая реабилитация детей подросткового возраста. Они сталкиваются с проблемами периода полового созревания, которые сопровождается стремлением к независимости, протестным поведением, а также подверженностью влияния сверстников. Это период частых отказов пациентов подростков от диетотерапии, употребления продуктов специализированного питания, а также высокого риска потери метаболического контроля и полной утраты медицинского наблюдения [97].

5.1 Профилактика Рекомендуется пациентам с синдромом дефицита Glut1 или его официальным представителям прием (осмотр, консультация) врача-генетика после установления диагноза для получения информации о генетическом риске, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики [5, 14]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Пациентам с синдромом дефицита Glut1 показано медико-генетическое консультирование с целью определения генетического прогноза для семьи. В большинстве случаев заболевание возникает вследствие гетерозиготной мутации в гене SLC2A1, возникающей преимущественно de novo. Реже (примерно в 10% описанных случаев) происходит наследование по аутосомно-доминантному типу, при этом у родителя с выявленной патогенной мутацией SLC2A1, возможна лёгкая форма заболевания. Возможным объяснением более мягкого фенотипа может быть сниженная активность белкового продукта вследствие тканевого мозаицизма [2]. Имеются также сообщения о редком аутосомно-рецессивном наследовании заболевания. Рекомендуется детям с синдромом дефицита Glut1 проведение вакцинации в соответствии с национальным календарем с целью предотвращения вакциноуправляемых инфекций [105]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 4) Комментарии: противопоказания определяются индивидуально. Синдром дефицита Glut1 не является противопоказанием к проведению вакцинации другими вакцинами. 5.2 Диспансерное наблюдение Контроль за динамикой показателей исходного обследования: — для детей первого года жизни: через 1–1,5 месяца после начала терапии КД, далее через 3 мес., 6 мес, 12 мес, далее 1 раз в 6–12 мес. — для детей старше 2-х лет: через 3 мес, 6 мес, 12 мес, далее 1 раз в 6–12 мес. [69, 72]. Рекомендуется всем пациентам с синдромом дефицита Glut1 проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула) и исследование скорости оседания эритроцитов) для оценки основных параметров кроветворения и наличия воспалительных процессов перед началом КД через 3–6–12 месяцев после начала КД, далее — 1 раз в 6 месяцев [69, 70, 89]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Атипичные варианты течения в редких...

Пациентам с Glut1, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условий, форм, предусмотренных законодательством Российской Федерации. Ведением пациентов с дефицитом Glut1 обычно занимается врач-невролог, врач-диетолог, врач-гастроэнтеролог, врач-педиатр/врач-терапевт, а также други врачи-специалисты, имеющие опыт ведения пациентов с дефицитом Glut. Чаще госпитализация осуществляется в неврологическое отделение. Необходимые осмотры врачей-специалистов, лабораторные и инструментальные обследования и рекомендуемая частота их проведения представлены в разделе 5.2 Показания для плановой госпитализации: - Проведение диагностики и лечения, требующие круглосуточного медицинского наблюдения; - Состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения; - Состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения; - Необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума). Показания для неотложной / экстренной госпитализации: - Острые заболевания; - Обострения хронических болезней; - Отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии и другие угрожающие жизни острые состояния), а также круглосуточного медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения.

Препараты, которых следует избегать: Барбитураты и их производные . Как правило, дети с инфантильными приступами лечатся фенобарбиталом**, наиболее часто используемым противоэпилептическим препаратом в этой возрастной группе. Исследования in vitro показывают, что барбитураты и их производные усугубляют транспортный дефект Glut1 в эритроцитах индивидуумов с синдромом дефицита Glut1 [36]. Иногда родители сообщали, что фенобарбитал** не улучшал контроль над приступами у ребенка или, возможно, ухудшал клиническое состояние ребенка. Производные ксантина (например, кофеин), которые, как известно, ингибируют транспорт глюкозы с помощью Glut1 [86], также, как сообщается, ухудшают клиническое состояние пациентов с синдромом дефицита Glut1 [87]. Таким образом, пациентам рекомендуется избегать кофе и других напитков с кофеином.

№ Критерии качества Оценка выполнения 1 Выполнено исследование уровня глюкозы в спинномозговой жидкости с параллельным исследованием уровня глюкозы в крови (при установлении диагноза) Да/нет 2 Выполнено определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном неклассифицированных в других рубриках методом секвенирования по Сенгеру и/или методом множественной лиганд-зависимой амплификации зондов (при установлении диагноза) Да/нет 3 Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный (при установлении диагноза) Да/нет 4 Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный Да/нет 5 Выполнена электроэнцефалография Да/нет 7 Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики первичный Да/нет

Айвазян Сергей Оганесович — к.м.н., ведущий научный сотрудник, доцент, научный руководитель группы резистентных форм эпилепсии научного отдела ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» ДЗ г. Москвы; Медицинский центр «Невромед», Москва Анисимова Инга Вадимовна — к.м.н., заведующая отделом организации медицинской помощи-врач-генетик ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков Баранов Александр Александрович - акад. РАН, профессор, д.м.н.; почетный президент Союза педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), главный внештатный специалист педиатр Минздрава России Белоусова Елена Дмитриевна — д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, руководитель отдела психоневрологии и эпилептологии Обособленного структурного подразделения «Научно-исследовательского клинического института педиатрии имени академика Ю.А. Вельтищева» ФГАОУ ВО МЗ РФ «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Вашакмадзе Нато Джумберовна - д.м.н., руководитель отдела орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России Вишнёва Елена Александровна - д.м.н., профессор РАН, заместитель руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», Минобрнауки по научной работе, профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России Жилина Светлана Сергеевна — к.м.н., доцент, ведущий научный сотрудник генетической группы научного отдела, врач-генетик ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» ДЗ г. Москвы; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» МЗ РФ Журкова Наталия Вячеславовна - к.м.н., ведущий научный сотрудник НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», член...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи-генетики; Врачи-диетологи; Врачи-лабораторные генетики; Врачи-неврологи; Врачи общей практики (семейные врачи); Врачи-педиатры; Врачи-терапевты; Врачи функциональной диагностики; Врачи-психиатры; Врачи-психиатры детские; Медицинские психологи; Обучающиеся в ординатуре; . Студенты медицинских ВУЗов. Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УУДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются...

Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (N 323-ФЗ от 21.11.2011). Постановление Правительства РФ от 30 июля 1994 г. N 890 "О государственной поддержке развития медицинской промышленности и улучшении обеспечения населения и учреждений здравоохранения лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения" (с изменениями и дополнениями). Приказ Министерства здравоохранения РФ «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями» от 21.04.2022 № 274н. Постановление Правительства №403 от 26.04 2012г "О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих угрожающими и хронически прогрессирующими редкими орфанными заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности и его регионального сегмента". Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 декабря 2014 г. N 834н "Об утверждении унифицированных форм медицинской документации, используемых в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, и порядков по их заполнению". Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20 декабря 2012 г. N 1177н "Об утверждении порядка дачи информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и отказа от медицинского вмешательства в отношении определенных видов медицинских вмешательств, форм информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и форм отказа от медицинского вмешательства". Приказ Минздрава России (Министерство здравоохранения РФ) от 24 ноября 2021 г. №1094н «Об утверждении Порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, Порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения, форм бланков рецептов, содержащих назначение наркотических средств или психотропных веществ, Порядка их изготовления, распределения, регистрации, учета и хранения, а также Правил оформления бланков рецептов, в том числе в форме электронных документов» Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 16 мая 2019 г. N 302н "Об утверждении Порядка прохождения несовершеннолетними диспансерного наблюдения, в том числе в период обучения и воспитания в образовательных организациях " Распоряжение Правительства РФ от 31 декабря 2018 г. № 3053-р "Об утверждении перечней медицинских изделий, имплантируемых в...

Что такое синдром дефицита Glut1? Cиндром дефицита Glut1 (синдром недостаточности транспортера глюкозы I типа) — это редкое генетическое заболевание с преимущественным поражением центральной нервной системы. Причиной заболевания является дефект в гене SLC2A1 , который отвечает за работу белка-транспортера глюкозы 1 типа (Glut1), отвечающего за поступление глюкозы из крови в головной мозг. В результате генетического дефекта функция белка нарушается и головной мозг лишается основного источника энергии. У ребенка более 85% всей глюкозы расходуется на нужды именно нервной системы. В крови при этом сохраняется нормальный уровень глюкозы, но нарушение работы переносчика глюкозы в центральную нервную систему приводит к тому, что снижается концентрация глюкозы в ликворе. Это приводит к голоданию клеток головного мозга, а значит, к развитию неврологической симптоматики — судорогам, нарушениям движений, речи и другим проявлениям. Заболевание впервые описано Де Виво в 1991 году. Как проявляется синдром дефицита Glut1? Для заболевания характерно развитие метаболической энцефалопатии, сопровождающейся эпилептическими приступами, задержкой психомоторного развития, нарушением координации (атаксией), изменением мышечного тонуса (дистонией), приобретенной микроцефалией (уменьшением темпов увеличения окружности головы) и другими неврологическими проявлениями. Однако клинические проявления заболевания вариабельны и могут отличаться даже в пределах одной семьи. Как устанавливается диагноз синдром дефицита Glut1? Диагноз заболевания устанавливается на основании клинической картины и результатов лабораторных исследований. Диагностическим критерием заболевания служит снижение глюкозы в спинномозговой жидкости ниже порогового уровня на фоне нормального уровня глюкозы в крови. Окончательный диагноз устанавливается после генетического обследования — ДНК-диагностики. Как наследуется синдром дефицита Glut1? Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу (рис. В1.1), то есть одной мутации достаточно, чтобы заболевание проявилось. У большинства пациентов с синдромом дефицита Glut1 мутации возникают de novo , т.е. впервые (не наследуются от родителей). Реже заболевание может передаться от пораженного родителя, носителя патогенной мутации, имеющего более легкую форму заболевания. Риск передачи поврежденного гена от пораженного родителя потомству составляет 50% для каждой...

Приложение Г1. Cимптомы, наблюдаемые при синдроме дефицита Glut1 Рисунок 1 Симптомы, наблюдаемые при синдроме Glut1 в зависимости от возраста [39] Рисунок 2 Неврологические проявления при синдроме дефицита Glut1 [45] Приложение Г2. Генотип-фенотипическая корреляция при синдроме дефицита Glut1 Была отмечена корреляция между конкретным типом патогенного варианта гена SLC2A1 и клинической тяжестью [18]. Пятьдесят три пациента были разделены клинически в соответствии с неврологической шкалой Колумбийского университета (CNS — Columbia Neurological Score) на четыре группы [18]: Минимальная (70–76 баллов) Легкая (60–69 баллов) Умеренная (50–59 баллов) Тяжелая (40–49 баллов) Сравнение типов гетерозиготных патогенных вариантов в гене SLC2A1 среди четырёх групп выявило следующее: Миссенс-варианты встречались преимущественно при лёгкой и умеренной тяжести неврологических нарушений. Варианты сайтов сплайсинга, нонсенс-варианты, инсерции, делеции экзонов встречались практически всегда при средней и тяжёлой степени неврологических нарушений. Полные делеции генов наблюдались при тяжёлой степени. Значимая обратная корреляция (R 2 =0,94) наблюдалась между средними значениями поглощения 3-O-метил-D-глюкозы эритроцитами и клинической тяжестью, определенной по неврологической шкале Колумбийского университета. Таким образом, поглощение глюкозы эритроцитами является показателем функционального эффекта патогенного варианта. Было идентифицировано множество патогенных вариантов [18, 69]. Было обнаружено несколько горячих точек мутаций и участков генов: Три человека (каждый из разных семей) имеют мягкий клинический фенотип (определяемый по шкале CNS) и гетерозиготный p.Arg333Trp патогенный миссенс-вариант. Двенадцать человек имеют гетерозиготный патогенный миссенс-вариант по аминокислотному остатку аргинин 126. Пятеро имели мягкий фенотип: трое членов одной семьи с патогенным вариантом p.Arg126His и два члена одной семьи с патогенным вариантом p.Arg126Cys. Пять с классическим фенотипом или неэпилептическим фенотипом имели патогенный вариант p.Arg126Cys. Два монозиготных брата-близнеца с пароксизмальным хореоатетозом со спастичностью были гетерозиготными по патогенному варианту p.Arg126Cys. Значительная часть (5/21) патогенных вариантов расположена в уязвимой области белка Glut1, который включает четвертый трансмембранный домен, кодируемый экзоном 4, что указывает на критическое...