Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром)

Секвенирование - это определение последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК или последовательности аминокислот в молекуле белка. Компаунд-гетерозиготность - это состояние организма, при котором один и тот же локус на гомологичных хромосомах представлен разными мутантными аллелями. Мутация (патогенный вариант) - это изменение в наследственных структурах (ДНК, ген, хромосома, геном): со сдвигом рамки - приводящая к нарушению нормального отсчета кодирующих триплетов (делеции или вставки участков молекулы ДНК, размеры которых не кратны трем основаниям); обычно приводит к изменению аминокислотной последовательности белка; сплайсинговая - затрагивающая сайт сплайсинга и приводящая к неправильному вырезанию интрона либо к удалению из молекулы РНК информационно значимой экзонной последовательности. Неонатальный скрининг на 17OHP - позволяет диагностировать классические формы дефицита 21-гидроксилазы. На втором этапе скрининга (ретестирование) предпочтительно определение мультистероидного спектра методом тандемной масс-спектрометрии. В РФ неонатальный скрининг на выявление дефицита 21-гидроксилазы проводится согласно приказу Минздравсоцразвития РФ от 22.03.2006 г. № 185. Скрининг начинается в родильном доме: у каждого новорождённого берется несколько капель крови на специальный тест-бланк, который направляется в специализированную лабораторию для проведения исследования. У доношенных детей кровь для исследования берут на 4 день жизни, у недоношенных — на 7 день жизни. Используются разные пороговые уровни 17OHP в зависимости от массы тела при рождении, которые определены для каждой лаборатории. Сведения о положительном результате скрининга сообщаются в поликлинику по месту жительства ребенка, после чего происходит повторный забор крови для ретестирования. Интроитопластика - формирование преддверия входа во влагалище.

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) – это группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся дефектом одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в синтезе кортизола в коре надпочечников.

Причиной развития любой формы ВДКН являются патогенные варианты генов, отвечающих за синтез ферментов или транспортных белков, участвующих в биосинтезе кортизола. ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы обусловлена патогенными вариантами в гене CYP21 ( CYP21A2 ), находящемся в HLA-комплексе на коротком плече 6-й хромосомы (6р21.3). Описано более 200 патогенных вариантов CYP21A2 . Большинство (75-80 %) из них приходится на точечные микроконверсии между геном CYP21 и гомологичным ему псевдогеном CYP21P ( CYP21A1P , CYP21A ), в то время как всего 20-25 % приходится на крупные мутации – делеции и конверсии, приводящие к более тяжелым формам ВДКН. Кроме того, существуют более редкие спорадические патогенные варианты. В большинстве случаев дефицита 21-гидроксилазы отмечается наличие фенотип-генотипической корреляции. Так, патогенные варианты, сопровождающиеся сохранением более 5 % активности фермента, приводят к неклассической форме заболевания; крупные делеции и сплайсинг-мутации, при которых активность фермента снижена до 0-2 % - к классическим формам. Однако необходимо помнить, что одни и те же патогенные варианты могут приводить к разным фенотипическим проявлениям (табл. 1) [1,2,3,4]. Таблица 1. Фенотипическая корреляция наиболее частых патогенных вариантов гена CYP21 при различных формах ВДКН. Сольтеряющая форма Вирильная форма Неклассическая форма I172N I2spl E3del R356W Q318X Кластер Е6 L306insT CYP21A2/CYP21A1P ↔ I172N P453S ↔ P30L ↔ V281L P453S P30L P105L R339H V304M G375S В случае компаунд-гетерозиготных состояний клиническая картина чаще определяется более «легким» патогенным вариантом. В отличие от детского возраста, у взрослых несколько более высока чувствительность минералокортикоидных рецепторов, поэтому те патогенные варианты, что в детстве чаще давали клиническую картину, характерную для сольтеряющей формы, у взрослых могут проявляться в виде простой вирильной формы (табл. 2). Таблица 2. Фенотипические проявления различных генотипов у взрослых пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы в РФ [4]. Патогенный вариант Клинические признаки заболевания (%) I2spl/I2spl Сольтеряющая 85 % Вирильная 15 % I172N/I172N Сольтеряющая 21 % Вирильная 78 % E3del/E3del Сольтеряющая 100 % R356W/R356W Сольтеряющая 100 % Гипертоническая форма ВДКН развивается вследствие патогенных вариантов гена CYP11B , локализованном на 8 хромосоме (8q21-q22). В организме человека функционируют 2 изоформы фермента, обладающие 93 % идентичностью. 11β-гидроксилаза 1 типа ( CYP11В1 ) вырабатывается в пучковой зоне коры надпочечников, отвечает за биосинтез кортизола и регулируется АКТГ по механизму отрицательной обратной связи. Именно дефицит фермента 11β-гидроксилазы 1 типа приводит к развитию гипертонической формы ВДКН. Наиболее частый патогенный вариант в гене CYP11B1 ― R448H. Изолированный дефект второй изоформы 11β-гидроксилазы (альдостерон-синтетазы) к ВДКН не относится. Нарушение синтеза кортизола вследствие недостаточности фермента 21-гидроксилазы ведет к тому, что по механизму отрицательной обратной связи избыток АКТГ стимулирует корковый слой надпочечников, что вызывает ее гиперплазию. При этом из-за существующего ферментативного блока на пути стероидогенеза накапливаются предшественники кортизола и андрогенов, пути образования которых не заблокированы (рис.1а,1б,1в) [1,2,4]. Рисунок 1а. Схема стероидогенеза Примечания. P450scc ( CYP11A1 ) – 20,22-десмолаза,...

Адреногенитальные расстройства (E25): E25.0 - Врожденные адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов; E25.8 - Другие адреногенитальные нарушения; E25.9 - Адреногенитальное нарушение неуточненное.

В настоящее время описано 7 форм ВДКН: липоидная гиперплазия коры надпочечников (дефицит StAR-протеина); дефицит 20,22-десмолазы; дефицит 17α-гидроксилазы /17,20-лиазы; дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы; дефицит 21-гидроксилазы; дефицит 11β-гидроксилазы; дефицит оксидоредуктазы. Наиболее частая форма ВДКН, встречающаяся более чем в 90 % случаев, обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы. В свою очередь, ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы подразделяется на неклассическую и классические (вирильная и сольтеряющая) формы.

Критерии установления диагноза классических форм дефицита 21-гидроксилазы: диагноз устанавливается с рождения на основании результатов лабораторных исследований: неонатального скрининга (определение 17-гидроксипрогестерона (17ОНР) у новорожденных), в последующем подтвержденного повторным лабораторным обследование с определением в крови повышенного уровня 17ОНP, дополнительно тестостерона, андростендиона, при сольтеряющей форме заболевания – повышенным уровнем ренина и рениновой активности плазмы крови, гиперкалиемии, гипонатриемии; результатами генетического обследования (выявление мутаций в гене CYP21A2 ); данными физикального обследования: нарушение формирования наружных половых органов у новорожденных женского пола, признаков преждевременного полового развития у детей обоих полов. В недиагностированных случаях классических форм ВДКН пациентки с женским кариотипом имеют мужской фенотип, принципы лабораторной и генетической диагностики заболевания у взрослых такие же, как в детском возрасте [1,2,4-16]. Критерии установления диагноза неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы: диагноз устанавливается на основании анамнестических данных: пациентки предъявляют жалобы на нарушения менструального цикла, привычное невынашивание или бесплодие, избыточный рост волос в андрогензависимых зонах; данных физикального обследования: у женщин выявляются признаки гирсутизма, акне; лабораторного и генетического обследований: повышения уровня 17ОНР, выявление мутаций в гене CYP21A2 . У мужчин прицельная диагностика заболевания не проводится, вследствие отсутствия клинических проявлений. Исключение составляют пациенты с бесплодием, TART, опухолями надпочечников и с результатами генетического обследования, которые являются промежуточными между классическими и неклассическими фенотипами [17,19,21,24-31,53,56,62]. Критерии установления диагноза гипертонической формы ВДКН вследствие дефицита 11β-гидроксилазы: диагноз устанавливается с рождения на основании определения 11-дезоксикортизола, генетического обследования: исследование мутаций в гене CYP11B1 . Как правило, при этой форме заболевания определяется повышение 17ОНР, поэтому по результатам неонатального скрининга и последующего лабораторного обследования пациентам устанавливается первоначально диагноз вирильной формы дефицита 21 гидроксилазы, однако в последующем, учитывая клиническую картину заболевания: выявления...

3.1 Консервативное лечение Лечение пациентов с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы Рекомендовано лечить взрослых пациентов с классическими формами ВДКН гидрокортизоном** или длительно действующими ГК [1-6,76-89]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: лечение классических форм ВДКН сводится к пожизненному применению глюкокортикоидов и минералокортикоидов (при сольтеряющей форме). Основная сложность лечения ВДКН заключается в том, что в настоящее время не разработаны препараты, полностью имитирующие собственную секрецию кортизола и способные в физиологических дозах полностью подавить избыточный синтез надпочечниковых андрогенов, поэтому ведение пациентов сводится к балансированию между признаками гиперкортицизма и гиперандрогении. Гидрокортизон** является наиболее физиологичным препаратом для лечения любой формы надпочечниковой недостаточности, включая ВДКН, т.к. является аналогом собственного кортизола. С учетом продолжительности его действия (около 8 часов), рекомендуется применять его 2 или, предпочтительнее, 3 раза в день в средней дозе 15-25 мг/сут. с назначением большей дозы утром. У детей гидрокортизон является единственным рекомендуемым ГК с учетом его минимального влияния на рост. У взрослых пациентов гидрокортизон также является предпочтительным ГК, однако в ряде случае (например, при низкой комплаентности, при невозможности супрессии утреннего подъема андрогенов или для лечения образований надпочечников/TART), возможно использование ГК длительного действия (преднизолон**, дексаметазон**, метилпреднизолон**). Эти препараты чаще назначаются с применением большей дозы на ночь, либо в комбинации с гидрокортизоном**. Наиболее часто используется следующая схема перевода с одного глюкокортикоидного препарата на другой: 20 мг гидрокортизона** ≈ 5 мг преднизолона** ≈ 4 мг метилпреднизолона** ≈ 0,375-0,5 мг дексаметазона** [1-6,76-89]. При сольтеряющей форме дефицита 21-гидроксилазы рекомендуется дополнительно к ГК применять МК (флудрокортизон**) [1-6,76-89]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: для компенсации минералокортикоидной функции используется флудрокортизон**. Средние дозировки и схемы применения препаратов для лечения классических форм ВДКН представлены в табл. 4 [1-6,76-89]. Таблица 4. Препараты глюко- и минералокортикоидов,...

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) Неклассическая ВДКН 17-ОН прогестерон Синактен

17ОНР - 17-гидроксипрогестерон HLA-комплекс - Human Leucocyte Antigens (система генов тканевой совместимости человека) TART - Testicular Adrenal Rest Tumors (образования в яичках из остаточной надпочечниковой ткани) АГ - Артериальная гипертензия АКТГ- Адренокортикотропный гормон АРП - Рениновая активность плазмы крови ВДКН - Врожденная дисфункция коры надпочечников ГК - Глюкокортикоиды ГФ ВДКН - Гипертоническая форма ВДКН ДОК - Дезоксикортикостерон ЖКТ - Желудочно-кишечный тракт ИМТ - Индекс массы тела КГК - Комбинированные гормональные контрацептивы ЛПВП - Липопротеиды высокой плотности МК - Минералокортикоиды нВДКН - Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников НПО - Наружные половые органы НТГ - Нарушение толерантности к глюкозе ОГТТ - Оральный глюкозотолерантный тест ОХС - Общий холестерин СД - Сахарный диабет

Распространенность классических форм дефицита 21-гидроксилазы составляет от 1:14000 до 1:18000 живых новорожденных в мире. По данным неонатального скрининга в РФ распространенность заболевания в отдельных регионах составляет от 1:5000 до 1:12000, в целом по стране – 1:9638 живых новорожденных. Неклассическая форма ВДКН встречается чаще – от 1:500 до 1:1000 среди общей популяции, а в некоторых изолированных этнических группах, характеризующихся высоким процентом близкородственных браков (например, евреи Ашкенази), распространенность может доходить до 1:50 до 1:100 [2,3,5]. На втором месте находится гипертоническая форма ВДКН (ГФ ВДКН) — дефицит 11β-гидроксилазы, которая встречается по данным литературы примерно у 1 на 100000 новорожденных, а среди евреев Марокко - 1 на 5000-7000 новорожденных. В России распространенность ГФ ВДКН не изучена. Остальные формы описаны лишь в виде отдельных клинических наблюдений и не подлежат систематизации для выработки клинических рекомендаций.

Клиническая картина дефицита 21-гидроксилазы складывается из двух основных составляющих: надпочечниковой недостаточности, возникающей вследствие дефицита синтеза кортизола и альдостерона, и гиперандрогении, возникающей из-за избыточной продукции незаблокированных половых стероидов. В зависимости от степени сохранности активности фермента 21-гидроксилазы выделяют две классические формы ВДКН: сольтеряющую и вирильную. При сольтеряющей форме имеется дефицит как минералокортикоидов, так и глюкокортикоидов. Причем дефицит последних, при отсутствии компенсации, приводит к развитию смертельно-опасного состояния – сольтеряющего криза, обусловленного снижением реабсорбции натрия в канальцах почек, снижением объем циркулирующей крови, артериального давления, развитием выраженного обезвоживания. Наиболее тяжело адреналовые кризы протекают в детском возрасте, с возрастом их частота снижается, однако в стрессовых ситуациях, например, при операциях, травмах, интеркуррентных заболеваниях, они могут осложнить течение заболевания и у взрослых. При вирильной форме отмечается только дефицит кортизола, что при отсутствии лечения проявляется мышечной слабостью, утомляемостью, потемнением кожных покровов на фоне симптомов гиперандрогении. При неклассической форме заболевания ведущими жалобами пациенток являются избыточное оволосение, нарушения менструального цикла, бесплодие или невынашивание беременности [1,2,4,6].

Жалобы пациентов определяются формой заболевания (вирильная, сольтеряющая, неклассическая) [1,2,4,6]. Жалобы пациентов определяются клинической картиной дефицита 21-гидроксилазы (см п 1.5).

Физикальное обследование пациентов рекомендовано проводить по стандартным принципам пропедевтики. Необходимо провести оценку антропометрических параметров, степени гирсутизма у женщин, оценить наличие клинических признаков надпочечниковой недостаточности [1,2,4,6]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: признаки гиперандрогении у женщин с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы обычно ярко выражены и при отсутствии лечения проявляются вирилизацией наружных половых органов, аменореей, выраженной алопецией и гирсутизмом. В недиагностированных случаях ВДКН пациентки с женским кариотипом имеют мужской фенотип. У мужчин признаки надпочечниковой гиперандрогении проявляются в меньшей степени, чем в детском возрасте, к ним можно отнести акне и бесплодие. Нередко у пациентов отмечается низкий конечный рост, что может являться следствием как недостаточного (из-за избытка андрогенов), так и избыточного (из-за избытка глюкокортикоидов) лечения в детстве. Неклассическая форма ВДКН не сопровождается признаками надпочечниковой недостаточности и проявляется довольно поздно – обычно после пубертатного возраста. У мужчин это заболевание практически никогда не диагностируется и не требует лечения в связи с отсутствием характерных признаков. У женщин отмечаются признаки умеренной гиперандрогении: акне, гирсутизм, алопеция; часто наблюдается нарушение менструального цикла, бесплодие и невынашивание беременности. У пациентов с дефицитом 11β-гидроксилазы, как и при вирильной форме 21-гидроксилазы, развиваются клинические признаки, связанные с действием избытка андрогенов и дефицита кортизола. Поэтому в детском возрасте нередко пациентам ошибочно устанавливается диагноз дефицита 21-гидроксилазы, тем более что уровень 17ОНР у них обычно повышен, как и при вирильной форме. Заподозрить гипертоническую форму можно в случаях повышения артериального давления у пациентов на глюкокортикоидной терапии в отсутствие признаков передозировки терапии. АГ, которая встречается у 2/3 пациентов с дефицитом 11β-гидроксилазы, начинает проявляться в разном возрасте, чаще в детстве, может носить как умеренный, так и выраженный характер с развитием осложнений: гипертрофия левого желудочка, ретинопатия, макроваскулярные осложнения [1,2,4,6].

Диагностика классических форм дефицита 21-гидроксилазы В качестве основного метода выявления классических форм дефицита 21-гидрокислазы рекомендуется проводить всем новорожденным неонатальный скрининг с исследованием уровня 17ОНР в крови (A09.05.139) [5,7-15]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: благодаря тому, что ВДКН является генетическим, потенциально летальным и имеющим четкий диагностический маркер заболеванием, оптимальным методом выявления ВДКН во всем мире в настоящее время считается проведение неонатального скрининга. С середины 2006 г. он был внедрен и в России, что позволяет поставить диагноз и начать лечение еще в раннем детском возрасте. Поэтому диагностика классических форм во взрослом возрасте обычно уже не требуется. Однако иногда заболевание не диагностируется вовремя, и установление диагноза требуется в старшем возрасте. Обычно эта ситуация возникает у взрослых при сочетании несоответствия паспортного и генетического пола или при длительно существующей тяжелой вирилизации [5,7-15]. Рекомендуется использовать исследование уровня 17ОНР крови (A09.05.139) в ранние утренние часы как главного диагностического маркера ВДКН в тех случаях, когда диагноз ранее не был установлен в ходе неонатального скрининга [16-28]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: диагностика дефицита 21-гидроксилазы основана на определении уровня 17ОНР – предшественника кортизола, находящегося непосредственно над ферментативным блоком. При классических формах его уровень обычно значительно превышен – более 300 нмоль/л или более 100 нг/мл. Кроме того, отмечается значительное повышение уровней тестостерона, андростендиона и других предшественников половых стероидов. При таких показателях диагноз не вызывает сомнений, дополнительного подтверждения не требуется. Предпочтительный лабораторный метод определения гормональных показателей – жидкостная тандемная масс-спектрометрия, метод ИФА дает большее число ложноположительных результатов [16-28]. Диагностика неклассической формы 21-гидроксилазы Диагностику нВДКН рекомендуется проводить у женщин с признаками гирсутизма, алопеции, акне, нарушениями менструального цикла, бесплодием и/или привычным невынашиванием беременности [16-21,29-31]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)...

Рекомендуется с целью диагностики осложнений ВДКН и длительной заместительной терапии ГКС у пациентов, использовать такие методы инструментальной диагностики, как: рентгеноденситометрия всем пациентам вне зависимости от степени компенсации, УЗИ/МСКТ или МРТ надпочечников при эпизодах длительной компенсации, УЗИ органов мошонки всем мужчинам, УЗИ малого таза всем женщинам (при подозрении на ОАРТ – дополнительно проведение МРТ малого таза [1,4]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: инструментальная диагностика у взрослых пациентов с ВДКН направлена на выявление вторичных образований в надпочечниках, особенно при эпизодах длительной декомпенсации в анамнезе (УЗИ, КТ надпочечников). Необходимый этап – оценка состояния репродуктивной системы, используемые скрининговые методики – УЗИ органов малого таза у женщин, органов мошонки у мужчин. При первичном обращении пациента проводится инструментальная оценка состояния минеральной плотности костной ткани (проведение рентгеноденситометрии минимум 2 отделов – поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости). Более подробно об инструментальной диагностике при ВДКН изложено в разделе «Диспансерное наблюдение» [1,4,53-75].

Предлагается пациентам с ВДКН, имеющим психосоциальные проблемы вследствие патологии полового развития, обращаться к экспертам, специализирующимся на данной нозологии [144-170]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: основной вопрос реабилитации взрослых пациентов с ВДКН связан с их психосоциальными проблемами, как при любом заболевании, связанном с патологией полового развития. В идеале, консультирование должно проводиться опытными в данной области специалистами. 46 ХХ пациентам с ВДКН и их семьям может потребоваться помощь в решении таких специфичных для патологии полового развития проблем, как: 1) медицинское обучение семьи, консультирование по вопросам психосоциального прогноза; 2) установление пола в случае выраженной вирилизации; 3) принятие решения по проведению феминизирующей пластики гениталий в раннем детстве; 4) психосоциальная экспертиза для установления пола и консультирование по вопросу смены пола в любом возрасте при наличии желания пациента как с женского на мужской, так и с мужского на женский, хотя такие ситуации крайне редки. Дополнительные вопросы, специфичные для патологии полового развития, включают подготовку к операции, оценку не типичного для данного пола поведения, социальную адаптацию, би- и гомосексуальную направленность (которая несколько выше у женщин с ВДКН, но все равно встречается редко), вопросы сексуальной функции и общего качества жизни, также, как и помощь в адаптации пациентов при проявлении любопытства со стороны родственников, сверстников или половых партнеров из-за нетипичного строения тела. Пациенты с ВДКН могут также иметь психосоциальные и психиатрические проблемы, не связанные с основным заболеванием, которые могут решаться в общем порядке психиатрами [144-170].

5.1 Профилактика и диспансерное наблюдение у взрослых пациентов с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы. Рекомендуется не реже 1 раза в год всем пациентам проводить обследование для уточнения степени компенсации заболевания. Диспансерное наблюдение проводится врачом-эндокринологом [1,2,54,55,85,171-174]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) С целью оценки степени компенсации рекомендуется проводить исследование уровней андростендиона (A09.05.146), 17ОНР (A09.05.139), тестостерона (A09.05.078) в крови всем пациентам с вирильной и сольтеряющей формами ВДКН, а также активности ренина плазмы (A09.05.120.001) или прямого ренина (A09.05.121) (только пациентам с сольтеряющей формой) [1,2,54,55,85,171-174]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: для оценки эффективности глюкокортикоидной терапии ВДКН в настоящее время наиболее часто в мире используются три показателя: андростендион, 17ОНР и тестостерон, которые необходимо исследовать рано утром натощак, до приема препаратов. Допустимо также проведение анализа через 2 ч после приема препаратов. Предпочтительный лабораторный метод определения гормональных показателей – жидкостная тандемная масс-спектрометрия, метод ИФА дает больше число ложноположительных результатов. Измерение АКТГ не является необходимым для определения диагностической или лечебной тактики у пациентов с ВДКН. В качестве нового метода оценки компенсации у пациентов, находящихся на терапии гидрокортизоном, в настоящее время изучается суточный мониторинг уровня кортизола, однако пока это не внедрено в рутинную практику [174]. У женщин с сохраненным менструальным циклом исследование желательно проводить в раннюю фолликулярную фазу, при приеме комбинированных оральных контрацептивов (КГК) – на 3-4 день цикла (до начала новой упаковки КГК для исключения перекрестной реакции), на фоне аменореи – в любой день [1,2]. У мужчин динамическое наблюдение осложняется тем, что уровень тестостерона, в основном, отражает гонадную, а не надпочечниковую продукцию и поэтому не позволяет адекватно оценить компенсацию заболевания. Мужчины с длительной декомпенсацией или объемными образованиями в яичках из остаточной надпочечниковой ткани (TART), могут иметь низкий уровень тестостерона из-за снижения функции клеток Лейдига. Поэтому главными маркерами становятся...

Показания для плановой госпитализации: 1) проведение хирургического лечения (как правило, пластические операции на наружных половых органах у женщин, реже оперативное лечение TART у мужчин, удаление вторичных новообразований надпочечников); 2) с целью коррекции терапии, комплексного скрининга осложнений, в случае невозможности оказания специализированной эндокринологической медицинской помощи в амбулаторном порядке. Показания для экстренной госпитализации: 1) адреналовый криз. Показания к выписке пациента из стационара: 1) достижение целевых уровней андрогенов, определение тактики лечения осложнений; 2) стабильное состояние здоровья пациента и его гемодинамических показателей в случае экстренной госпитализации.

Беременность при ВДКН. Наблюдение за беременными с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы. Рекомендуется при наступлении беременности продолжить терапию ГК и МК в тех же дозах, что применялись до беременности. Увеличение дозы ГК показано только при развитии признаков надпочечниковой недостаточности [172,201-207]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: частота беременностей и родов низка у женщин с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы, особенно при сольтеряющей форме, несмотря на проводимое лечение, направленное на восстановление фертильности. Основную роль при этом имеют психосоциальные факторы, плохая компенсация заболевания, а также последствия неадекватно проведенной пластики НПО. В ряде случаев даже при адекватной терапии ВДКН для наступления беременности необходимо использование вспомогательных репродуктивных технологий. Необходимо помнить о генетическом консультировании пар, если один из супругов болен ВДКН и рекомендовать генетическое исследование на выявление мутаций в гене CYP21 гидроксилазы второму супругу. Основная сложность ведения беременных с классическими формами ВДКН заключается в том, что во время беременности уровни андрогенов постепенно повышаются вследствие увеличения уровня секс-связывающего и кортизол-связывающего глобулина, поэтому не существует критериев оценки адекватности терапии. Коррекцию терапии обычно проводят эмпирически, основываясь на клинической картине, уровне АД, электролитах крови, в связи с отсутствием гормональных критериев оценки компенсации. Считается, что потребность в глюко- и минералокортикоидах во время беременности резко возрастает, особенно во II и III триместре, когда может развиться декомпенсация заболевания и ортостатическая гипотензия. Однако в недавнем исследовании было показано, что в рутинной практике дозы ГК и МК могли как повышаться, так и снижаться. Во время родов рекомендуется вводить гидрокортизон** (гидрокортизон сукцинат натрия) парентерально 50 мг внутримышечно или внутривенно, далее при необходимости введение повторяется по 50 мг каждые 4-6 часов, с последующим возвращением на пероральный прием препаратов в течение 1-2 суток. Если женщине проводилась пластика НПО, рекомендуется родоразрешение путем кесарева сечения для уменьшения травматизации в родах [94,172,201-207]. При беременности не рекомендуется применение ГК...

№ Критерий качества Уровень достоверности доказательств Уровень убедительности рекомендаций 1 Выполнено исследование уровня андростендиона крови всем пациентам с вирильной и сольтеряющей формой ВДКН 3 А 2 Выполнено исследование уровня 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР) крови всем пациентам с вирильной и сольтеряющей формой ВДКН 3 A 2 Выполнено исследование уровня тестостерона крови всем пациентам с вирильной и сольтеряющей формой ВДКН 3 A 3 Выполнено исследование активности ренина плазмы или прямого ренина крови при сольтеряющей форме ВДКН 3 A 4 Выполнена мультиспиральная компьютерная томография или МРТ надпочечников для определения вторичных объемных образований у пациентов с классическими формами ВДКН, у которых не удается достичь целевых показателей андрогенов, а также при эпизодах длительной декомпенсации в анамнезе у пациентов 4 A 5 Выполнено ультразвуковое исследование органов мошонки мужчин 3 A 6 Выполнено ультразвуковое исследование органов малого таза, при подозрении на OART – МРТ органов малого таза 3 A 7 Выполнено назначение и/или коррекция дозы глюкокортикоидов при классических формах ВДКН, по показаниями - нВДКН 2 A 8 Выполнено назначение и/или коррекция дозы минералокортикоидов при сольтеряющей форме ВДКН 2 A 9 Выполнена денситометрия при первичном обращении, либо при анамнестических данных о периодах передозировки ГКС или перенесенных атравматических переломах 4 В

• 1. Мокрышева Наталья Георгиевна, член-корр. РАН, д.м.н., профессор, Директор ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, член Российской ассоциации эндокринологов. 2. Мельниченко Галина Афанасьевна, академик РАН, профессор, д.м.н., заместитель директора по научной работе ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, член Российской ассоциации эндокринологов. 3. Адамян Лейла Владимировна, академик РАН, д.м.н., профессор, заместитель директора ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Заслуженный деятель науки России, заведующая кафедрой репродуктивной медицины и хирургии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, главный специалист Минздрава России по акушерству и гинекологии, Президент общества по репродуктивной медицине и хирургии Российской ассоциации гинекологов-эндоскопистов, Российской ассоциации по эндометриозу, член Российского общества акушеров-гинекологов. 4. Трошина Екатерина Анатольевна, член-корр. РАН, д.м.н., профессор, директор Института клинической эндокринологии ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. 5. Молашенко Наталья Валерьевна, к.м.н., врач-эндокринолог отдела терапевтической эндокринологии ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. 6. Сазонова Анна Игоревна, к.м.н., врач-эндокринолог терапевтического отделения ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. 7. Уварова Е.В., член-корр. РАН, профессор, д.м.н., главный внештатный специалист по гинекологии детского и юношеского возраста Минздрава России, руководитель отделения детского и подросткового возраста ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов». 8. Есаян Роза Михайловна, к.м.н., доцент, зав. терапевтическим отделением ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. 9. Андреева Е.Н., д.м.н., профессор, директор Института репродуктивной медицины, зав. отделением эндокринной гинекологии, профессор кафедры эндокринологии ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, репродуктивной медицины и хирургии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, член общества по репродуктивной медицине и хирургии, Российской...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: эндокринологи; акушер-гинекологи; терапевты. В основу клинических рекомендаций положены систематические обзоры, мета-анализы и оригинальные статьи, а также научные работы по данной проблематике в Российской Федерации и других странах. Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств: Консенсус экспертов Оценка значимости в соответствии с уровнями доказательности и классами рекомендаций (прилагаются). Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют...

Актуальные инструкции к лекарственным препаратам, упоминаемым в данных клинических рекомендациях, можно найти на сайте http://grls.rosminzdrav.ru . 1. Инструкции по применению гидрокортизона** http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=c1e77d64-929d-43b9-bd72-ef9b1be5ff72&t http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=5d9fe173-3760-410d-a134-8f95191f133d&t http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=fbcbdf31-9c97-4650-8356-e8fc336729a3&t 2. Инструкция по применению #кортизона http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=0520e9e1-c416-4083-bd98-78a453141c12&t 3. Инструкции по применению #преднизолона** http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=0bae57ed-f795-4cab-ba98-0efa31cdac0b&t http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=5bb36449-e307-43d1-ad5a-7171d992c66a&t 4. Инструкции по применению дексаметазона** http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=750062c9-62ff-45c8-aa44-98d2dba6d6f8&t http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=e5a54a56-22c9-4336-8e19-2e521f8a29cd&t 5. Инструкция по применению #флудрокортизона** http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=84721278-8107-4f05-afc2-3f24209faae2&t Связанные нормативные правовые акты: Порядок оказания медицинской помощи взрослому населению по профилю «эндокринология» (Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 12 марта 2023 г. № 104). Стандарт медицинской помощи взрослым при врожденной дисфункции коры надпочечников (адреногенитальный синдром) (Приложение к Приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 23 мая 2023 г. № 255н). Номенклатура должностей медицинских работников и фармацевтических работников (Приложение к Приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 02 мая 2023 г. № 255н № 205 н). Номенклатура медицинских услуг (Приказ Минздрава России от 13.10.2017 г. № 804н, с изменениями от 24.09.2020 г.). https://minjust.consultant.ru/documents/37309?items=1&page=1 https://minjust.consultant.ru/documents/25126 Характеристика глюко- и минералокортикоидных препаратов для лечения ВДКН Глюкокортикоиды. Механизм действия и фармакологические эффекты. Механизм действия глюкокортикоидов основан на их связывании с внутриклеточными стероидными рецепторами, при этом гормоны регулируют экспрессию широкого спектра генов на транскрипционном и пост транскрипционном...

Общая схема Алгоритм ведения взрослых пациентов с классическими формами дефицит 21-гидроксилазы Алгоритм ведения взрослых пациентов с неклассической формой дефицита 21- гидроксилазы (нВДКН)

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) – заболевание, связанное с нарушением работы надпочечников. Надпочечники (НП) – парные органы небольших размеров, расположенные близко к почкам. Состоят из 2 основных частей: внутренняя часть – мозговой слой, вырабатывает адреналин и эта функция при ВДКН не нарушена. Наружный слой – корковый слой, именно там возникают нарушения, приводящие к развитию ВДКН. В корковом слое вырабатываются гормоны (стероиды), которые поддерживают основные жизненные функции организма. Эти гормоны образуются из холестерина путем сложного, многоэтапного процесса и в конечном итоге, в корковом слое вырабатываются 3 группы гормонов: кортизол, альдостерон, мужские половые гормоны (андрогены). Кортизол регулирует работу практически всех систем организма: кровообращение, ответ на стресс (в том числе при инфекции, травме) и много другое. Альдостерон: отвечает за поддержание в организме нормального уровня таких веществ, как калий, натрий. Андрогены: вырабатываются в НП как у мужчин, так и у женщин, влияют на репродуктивное здоровье. Работа НП контролируется головным мозгом (гипофизом, гипоталамусом). Если уровень кортизола в крови недостаточен для нормальной работы организма, это «распознается» гипоталамусом, сигнал передается гипофизу и в нем начинает вырабатываться гормон кортикотропин (АКТГ), который действует на корковый слой надпочечников - происходит выброс кортизола. Когда в организме достигается нормальный уровень кортизола, стимуляция гипофиза прекращается и выработка АКТГ снижается. Если пациент принимает препараты глюкокортикостероидов (синтетический кортизол) в таблетках, инъекциях, то гипоталамус под воздействием этих препаратов, снижает выработку АКТГ гипофизом, НП не стимулируются АКТГ и синтез кортизола в организме человека снижается. Если терапия по каким-то причинам проводится длительное время в больших дозах, то синтез «своего» кортизола прекращается. Как было отмечено выше, процесс образования гормонов в НП многоэтапен и на каждом этапе работает свой фермент. Если хотя бы 1 фермент работает неправильно – развивается ВДКН. В конечном итоге, при ВДКН возникает недостаток образования в организме кортизола и, в ряде случаев, альдостерона, а андрогены синтезируются в организме в повышенном количестве. При низком уровне кортизола у пациентов с ВДКН повышается уровень АКТГ, который пытается «стимулировать» работу коры НП,...

Г.1. Модифицированная шкала Ферримана-Галлвея Название на русском языке: Шкала Ферримана-Галлвея. Оригинальное название (если есть): Ferriman gallwey score. Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Yildizetal., 2010. Тип: шкала оценки. Назначение: оценка степени выраженности оволосения. Содержание (шаблон): в каждой из изображенных андроген-зависимых зон степень оволосения оценивается от 0 до 4. Ключ (интерпретация): сумма баллов по всем областям называется гирсутным числом. Гирсутное число менее 8 – вариант нормы, 8-15- умеренный гирсутизм, более 15 – средний и выраженный гирсутизм. Пояснения: рекомендуется не прибегать к депиляции или удалять волосы с помощью воска в течение, как минимум, 4-х недель и избегать сбривания волос в течение не менее 5 дней до проведения исследования.