Врожденная дисфункция коры надпочечников(Адреногенитальный синдром)

Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром, врожденная гиперплазия надпочечников) – группа заболеваний с аутосомно-­рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников. Преждевременное адренархе – изолированное появление лобкового оволосения у детей до 8 лет. Гонадотропин-зависимое преждевременное половое развитие – появление вторичных половых признаков у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет, обусловленное преждевременной активацией гипоталамо-гипофизарной системы. Определение широкого спектра стероидов методом ТМС – количественное определение основных стероидных гормонов и их метаболитов в сыворотке крови методом тандемной хромато-масс-спектрометрией (LC-MS/MS). Уровень достоверности доказательств – степень уверенности в том, что найденный эффект от применения медицинского вмешательства является истинным. Уровень убедительности рекомендаций – степень уверенности в достоверности эффекта вмешательства и в том, что следование рекомендациям принесет больше пользы, чем вреда в конкретной ситуации. Сложившаяся клиническая практика – (англ. good practice point, GPP) используется для тезисов-рекомендаций, относящихся к сбору жалоб и анамнеза пациента, физикальному осмотру пациента, а также характеризующих организацию медицинской помощи (организацию медицинского процесса) в случае, если отсутствуют доказательства, полученные на основании результатов систематического поиска и отбора клинических исследований.

Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром, врожденная надпочечниковая гиперплазия) – группа заболеваний с аутосомно-­рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников [1,3,78].

В основе всех форм ВДКН лежат патологические вариантные замены в генах, отвечающих за синтез ферментов или коферментов стероидогенеза, а также гена STAR , кодирующего белок, который участвует в транспорте холестерина внутрь митохондрий [30,33,34,36,38,50,56,92]. Для всех форм ВДКН доказан аутосомно-рецессивный тип наследования, т.е. для проявления заболевания необходимо наличие мутаций на обоих аллелях. Также при всех формах заболевания имеется генотип-фенотипическая корреляция, при которой выраженность клинических проявлений напрямую зависит от степени нарушения функции фермента. Таким образом, описаны классические формы заболевания с дебютом клинической картины в ранний неонатальный период, и неклассические стертые формы заболевания, когда клиническая картина развивается в более позднем детском возрасте, в период пубертата или даже у молодых взрослых [34,83,89]. При наличии компаунд-гетерозиготных мутаций, клиническую картину определяет менее «тяжелая» мутация. При всех формах ВДКН отмечается дефицит кортизола, что по механизму отрицательной обратной связи приводит к повышению уровня АКТГ и гиперплазии надпочечников. В результате стимуляции надпочечников происходит избыточное накопление стероидов, предшествующих ферментативному блоку. Клиническая картина каждой формы ВДКН обусловлена дефицитом гормонов, синтез которых невозможен при данном ферментативном блоке, и избытком предшественников.

E25 - Адреногенитальные расстройства E25.0 - Врожденные адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов E25.8 - Другие адреногенитальные нарушения E25.9 - Адреногенитальное нарушение неуточненное

На сегодняшний день известно 7 форм врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН): Липоидная гиперплазия коры надпочечников (мутации гена, кодирующего белок StAR); Дефицит 20,22-десмолазы (11а-гидроксилазы); Дефицит 17а-гидроксилазы/17,20-лиазы; Дефицит 3в-гидроксистероиддегидрогеназы; Дефицит 21-гидроксилазы; Дефицит 11в-гидроксилазы; Дефицит оксидоредуктазы. Внутри каждой формы выделяют классические и неклассические варианты, в зависимости от тяжести и сроков клинических проявлений. Деление на классическую и неклассическую форму обусловлено разной степенью снижения активности фермента, что определяется конкретной мутацией. При дефиците 21-гидроксилазы выделяют 3 клинические формы: две классические - сольтеряющую, вирильную и неклассическую форму заболевания. При нулевой активности фермента определяется тотальный дефицит глюко- и минералокортикоидов, что приводит к сольтеряющему состоянию в период новорожденности и выраженной вирилизации наружных гениталий у девочек. При остаточной активности фермента от 1 до 10 % развивается вирильная форма заболевания без нарушения минералокортикоидной функции, но приводящая к внутриутробной вирилизации плода. При активности фермента более 10% вирилизация проявляется только после рождения в виде преждевременного адренархе в 4-5 лет, ускорения роста и костного возраста [7,18,78].

Введение: для различных форм ВДКН характерно разнообразие клинических проявлений. Симптомы заболевания определяются дефицитом одних и избытком других классов стероидов, обусловленных конкретным ферментативным блоком. Основной лабораторный метод диагностики всех форм ВДКН - это определение различных кортикостероидов в сыворотке крови. При классических вариантах заболевания стероидные соединения, предшествующие ферментативному блоку, повышены в десятки раз, что не вызывает затруднений в постановке диагноза. Следует помнить, что все стероидные соединения имеют схожую химическую структуру, что обуславливает значительный перекрест между ними при определении их концентрации иммуноферментным или радиоиммунологическим методом. В настоящее время максимальной информативностью обладает метод мультистероидного анализа с предшествующим разделением всех стероидов с помощью хроматографии или масс- спектрометрии. При использовании данного метода можно не только определить точную концентрацию стероидных соединений, но и оценить соотношение предшественников и продуктов различных ферментов. В таблице 1 представлены клинические особенности и гормональные маркеры каждой из форм ВДКН.

3.1 Консервативное лечение Введение: основой терапии при всех формах ВДКН является назначение глюкокортикоидов, которые позволяют заместить дефицит кортизола и тем самым подавить избыточную секрецию АКТГ. В результате снижается продукция надпочечниками тех стероидов, которые в избытке синтезируются при данном ферментативном блоке. Рекомендуется всем детям с установленным диагнозом классической формы врожденной дисфункции коры надпочечников назначение гидрокортизона** в таблетированной форме [22,76,86]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4) Не рекомендуется у детей в период активного роста использовать глюкокортикоиды (преднизолон**, метилпреднизолон**, дексаметазон** и т.п.) пролонгированного действия [21,35]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4) Комментарии: существуют различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: гидрокортизон**, преднизолон**, кортизон, дексаметазон**. Синтетические глюкокортикоиды пролонгированного действия (преднизолон**, дексаметазон**) оказывают негативное влияние на процессы роста. Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные формы гидрокортизона** . Первоначальная суточная доза гидрокортизона**, необходимая для подавления избыточной секреции АКТГ у детей первого года жизни, может достигать 20 мг/м 2 . У детей старше года суточная доза гидрокортизона** в среднем должна составлять 10-15 мг/м 2 . Препарат дается три раза в сутки в равных дозах каждые 8 часов. Рекомендуется при невозможности компенсации заболевания на фоне приема гидрокортизона** у детей подросткового возраста с закрытыми или близкими к закрытию зонами роста использование глюкокортикоидов (код АТХ H02AB) (преднизолон** или дексаметазон**) с пролонгируемым действием [17,29,35]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4) Комментарии: у детей с зонами роста, близкими к закрытию, возможно применение глюкокортикоидов пролонгированного действия, оказывающих более выраженный АКТГ-подавляющий эффект. Суточная доза этих препаратов должна соответствовать эквивалентной дозе гидрокортизона** 10-15 мг/м 2 в день (преднизолон** - 5-7,5 мг/сут. в 2 приема, дексаметазон** - 0,25-0,5 мг/сут. в 1-2 приема). Для максимального подавления секреции АКТГ...

АД – артериальное давление АГ – артериальная гипертензия АКТГ – адренокортикотропный гормон ВДКН – врожденная дисфункция коры надпочечников АГС – адреногенитальный синдром 21-ДОК – 21-дезоксикортизол ТМС – тандемная масс-спектрометрия УЗИ – ультразвуковое исследование ЧСС – частота сердечных сокращений МК – минералокортикоиды ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение 11-ДОК – 11-дезоксикортизол 17-OHP – 17-гидроксипрогестерон ДГЭА – дегидроэпиандростерон ДГЭАс – дегидроэпиандростерона сульфат SD – коэффициент стандартного отклонения ПС – половые стероиды КТ – компьютерная томография МРТ – магнитно-резонансная томография

Самой частой формой ВДКН, на которую приходится более 90 % больных, является дефицит 21-гидроксилазы. Распространенность дефицита 21-гидроксилазы в мире, рассчитанная по данным неонатального скрининга, составляет 1 случай на 14 000 живых новорожденных [65]. В России по данным неонатального скрининга частота классических форм дефицита 21-гидроксилазы составляет 1 случай на 9638 живых новорожденных [7]. Имеется разница в распространенности заболевания в регионах Российской Федерации с максимальной частотой в Уральском Федеральном округе (1:6749) и минимальной - в Северо-Западном Федеральном округе (1:14876) [5,7,8,12,16]. Распространенность неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы в мире составляет 0,1-0,2 %, среди евреев-ашкенази данная форма встречается значительно чаще - 1-2 %. Минимальная распространенность неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы, рассчитанная на основании определения гетерозиготного носительства двух наиболее частых мутаций в гене CYP21A2 по формуле Харди-Вайнберга на примере Московской области, составила 1 случай на 2206 новорожденных [4]. Второй по распространенности формой ВДКН является дефицит 11в-гидроксилазы. В мире данная форма ВДКН встречается в 10 раз реже, чем классические формы дефицита 21-гидроксилазы. Распространенность дефицита 11в-гидроксилазы в России не изучена. Остальные формы ВДКН встречаются значительно реже. Для некоторых редких форм ВДКН характерна высокая частота встречаемости в отдельных популяциях, что объясняется как частотой близкородственных браков, так и эффектом основателя. Так описана высокая распространенность дефицита Зв-гидроксистероид-дегидрогеназы, которая составляет 1 случай на 22679 живых новорожденных в Республике Осетия [13]. Учитывая подавляющее преобладание дефицита 21-гидроксилазы среди всех форм ВДКН, основная часть клинических рекомендаций относится к диагностике и лечению именно этой формы.

Характерный для всех форм ВДКН дефицит кортизола проявляется склонностью к гипогликемическому синдрому, особенно выраженной у грудных детей и в стрессовых ситуациях. Специфическим симптомом дефицита кортизола является гиперпигментация кожи вследствие высокого уровня проопиомеланокортина и его производных. В зависимости от уровня ферментативного блока все формы ВДКН можно разделить на 2 группы: при дефиците фермента на начальных этапах стероидогенеза (дефицит 11а-гидроксилазы, дефект STAR-протеина, дефицит 17а-гидроксилазы) имеется блок на пути синтеза андрогенов как в надпочечниках, так и в гонадах, что приводит к недостаточной маскулинизации наружных половых органов у плодов с кариотипом 46XY; при дефиците ферментов на более поздних этапах стероидогенеза, протекающих только в надпочечниках (дефицит 21-гидроксилазы, дефицит 11в-гидроксилазы), происходит накопление надпочечниковых андрогенов, что приводит к внутриутробной вирилизации плодов с кариотипом 46ХХ. При дефиците 3в-гидроксистероиддегидрогеназы при рождении отмечается неправильное строение наружных половых органов как при кариотипе 46ХХ, так и при кариотипе 46XY, поскольку имеется блок на пути синтеза тестостерона, что приводит к недостаточной маскулинизации у мальчиков, но накапливается в избытке слабые андрогены (ДГЭА), что вызывает небольшую вирилизацию у девочек. Также, неправильное строение наружных гениталий как у мальчиков, так и у девочек может наблюдаться при дефиците оксидоредуктазы. В постнатальном периоде формы, сопровождающиеся избытком надпочечниковых андрогенов, проявляются ускорением роста, ускорением костного возраста и преждевременным адренархе. Наоборот, при формах ВДКН с нарушением синтеза половых стероидов, в подростковом возрасте развивается гипергонадотропный гипогонадизм как у мальчиков, так и у девочек. В отношении нарушения минералокортикоидной функции надпочечников все формы ВДКН также можно разделить на 2 группы: протекающие с дефицитом минералокортикоидов (дефицит 11а-гидроксилазы, дефект STAR-протеина, дефицит 3в-гидроксистероиддегидрогеназы, дефицит 21-гидроксилазы, дефицит оксидоредуктазы), протекающие с избытком минералокортикоидов (дефицит 11в-гидроксилазы, дефицит 17а-гидроксилазы). Клиническими проявлениями дефицита минералокортикоидов являются признаки синдрома потери соли: тошнота, неукротимая рвота, снижение АД, потеря веса, жидкий стул и обезвоженность...

Введение: при классических формах заболевания дебют клинической картины, как правило, происходит в неонатальный период в виде неправильного строения наружных гениталий и сольтеряющего синдрома. Исключение составляют гипертонические формы ВДКН, при которых повышение артериального давления, как правило, начинается в раннем детстве. При неклассических (стертых) формах ВДКН клинические проявления могут дебютировать как в периоде детства, так и в пубертатном возрасте, а иногда диагноз устанавливается уже во взрослом состоянии. Рекомендуется всем детям с неправильным строением наружных половых органов или с несоответствием наружных половых органов кариотипу исключать врожденную дисфункцию коры надпочечников [55,70,87]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5) Рекомендуется всем детям с неправильным строением наружных половых органов уточнять результаты неонатального скрининга с целью исключения ВДКН [76,87] . Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5) Рекомендуется всем детям с признаками преждевременного адренархе (половое оволосение, возникшее до 8 лет у девочек или до 9 лет у мальчиков) проводить диагностику для исключения врожденной дисфункции коры надпочечников [18]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4) Рекомендуется всем девочкам с признаками гиперандрогении (избыточный рост волос на теле, упорная угревая сыпь, увеличение клитора) проводить диагностику для исключения врожденной дисфункции коры надпочечников [28,46]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Введение: физикальное обследование новорожденных в первую очередь подразумевает оценку строения наружных гениталий по шкале Прадера и выявление признаков сольтеряющего синдрома: обезвоживание, снижение веса, срыгивания, упорная рвота. Осмотр детей подразумевает оценку общего состояния, измерение роста и массы тела, с оценкой стандартных отклонений от популяционных норм, оценку вторичных половых признаков. Рекомендуется всем новорожденным с неправильным строением наружных половых органов проводить оценку строения гениталий по шкале Прадера с целью оценки степени вирилизации половых органов [33,78,84]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5) Комментарии: шкала Прадера представлена в Приложении Г1. Рекомендуется всем новорожденным с неправильным строением наружных половых органов проводить оценку общего состояния, цвета кожных покровов, состояния тургора тканей, уровня артериального давления и динамику веса для своевременного выявления признаков сольтеряющего синдрома [33,84,89,90]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5) Комментарии: клинические проявления синдрома потери соли в виде срыгиваний, потери веса, жидкого стула, снижения артериального давления и признаков эксикоза возникают, как правило, на 10-20 день жизни, тогда как электролитные изменения в виде гиперкалиемии и гипонатриемии можно фиксировать раньше. Рекомендуется всем детям с признаками преждевременного адренархе (половое оволосение, возникшее до 8 лет у девочек или до 9 лет у мальчиков) проводить антропометрические исследования (измерение роста и массы тела) с оценкой стандартных отклонений от популяционных норм с целью раннего выявления клинических признаков врожденной дисфункции коры надпочечников [18]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4) Комментарии: отличительной чертой врожденной дисфункции коры надпочечников от идиопатического преждевременного адренархе является ускорение роста более 2 SD и опережение костного возраста более чем на 2 года от паспортного. Рекомендуется всем детям с признаками преждевременного адренархе (половое оволосение, возникшее до 8 лет) проводить оценку по шкале Таннер с целью определения стадии полового развития [18]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4) Комментарии: шкала Таннер для оценки стадии...

2.3.1. Диагностика дефицита 21-гидроксилазы в рамках неонатального скрининга Дефицит 21-гидроксилазы подходит для программы неонатального скрининга, поскольку является частым, потенциально летальным заболеванием, имеет четкий диагностический маркер и поддается лечению. С 1977 г. сначала в штате Аляска США, а затем и в других регионах внедрен тотальный неонатальный скрининг на ВДКН. Литературные данные свидетельствуют об эффективности скрининга [26,40,65,82,85]. Неонатальная смертность от сольтеряющего криза без диагноза составляла от 4 до 10 %, неправильное определение пола у девочек - до 10 % случаев [9]. После внедрения скрининга мальчиков и девочек с ВДКН стало поровну, и частота встречаемости заболевания повысилась [26,40,82,85]. Рекомендуется всем новорожденным проведение тотального неонатального скрининга с определением 17-гидроксипрогестерона специальными наборами, стандартизированными для неонатального скрининга, для исключения дефицита 21-гидроксилазы [26,40,65,82,85]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4) Комментарии: в России неонатальный скрининг существует с середины 2006 г., в результате чего частота выявления данного заболевания выросла более чем в 2 раза. Кроме того, сократился срок постановки диагноза и степень гипонатриемии, что, по данным литературы, улучшает в дальнейшем способности детей к обучению. Процедура скрининга включала в себя забор крови у доношенных новорожденных на 4-е сутки жизни, у недоношенных на 7-10-е сутки, и определение в образцах уровня 17-ОНР с помощью специальных наборов для скрининга. В 2023 г. в программу скрининга были внесены изменения, для проведения неонатального скрининга на врожденные и (или) наследственные заболевания и расширенного неонатального скрининга на врожденные и (или) наследственные заболевания забор образцов крови осуществляют из пятки новорожденного через 3 часа после кормления, в возрасте 24 - 48 часов жизни у доношенного и на 7 сутки (144-168 часов) жизни у недоношенного новорожденного. Используются разные отсечки в зависимости от веса при рождении, которые определены для каждой лаборатории [65]. При положительном результате скрининга сведения передаются в поликлинику по месту жительства ребенка, после чего проводится повторный забор крови для ретестирования. Согласно данным литературы, для недоношенных новорожденных градация диагностического уровня...

Рекомендуется детям с преждевременным адренархе проведение рентгенографии кисти для определения костного возраста [3]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5) Комментарии: опережение костного возраста на 2 года и более паспортный характерно для врожденной дисфункции коры надпочечников в отличие от идиопатического преждевременного адренархе. Рекомендуется детям с преждевременным адренархе при выраженных признаках гиперандрогении и быстро прогрессирующей вирилизации с целью дифференциальной диагностики между врожденной дисфункцией коры надпочечников и объемными образованиями надпочечников проведение визуализации надпочечников с помощью ультразвукового исследования надпочечников, компьютерной томографии надпочечников, магнитно-резонансной томографии надпочечников [66,73,74]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5) Рекомендуется девочкам подросткового возраста с симптомами гиперандрогении проведение УЗИ органов малого таза с целью исключения овариального генеза гиперандрогении [10]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5) Комментарии: у девочек с нарушениями менструального цикла на фоне аменореи может определяться умеренно повышенный уровень 17-гидроксипрогестерона. Выявление на УЗИ увеличенных яичников (более 12 мл) является одним из свидетельств в пользу овариального генеза гиперандрогении. Рекомендуется пр оведение УЗИ органов малого таза и паховых каналов у новорожденных с неправильным или женским строением наружных половых органов при кариотипе 46XY для уточнения расположения тестикул [19,70]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5) Комментарии: отсутствие матки у новорожденного с кариотипом 46XY при неправильном или женском типе строения наружных гениталий может быть при врожденной дисфункции коры надпочечников (при липоидной гиперплазии надпочечников, при дефиците 11а-гидроксилазы, дефиците 17а-гидроксилазы, дефиците 3в-гидроксистероиддегидрогеназы).

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского уролога-андролога и/или врача-акушера-гинеколога для всех детей с неправильным строением наружных половых органов при врожденной дисфункции коры надпочечников с целью планирования хирургической коррекции [11,41,79,93]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Рекомендуется всем семьям с новорожденными с ВДКН и детям с ВДКН, особенно в пубертатном возрасте, прием (тестирование, консультация) медицинского психолога, знакомого с данным заболеванием с целью оказание психологической поддержки и психотерапии [48,63,72,76]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5) Комментарии: рождение ребенка с неправильным строением наружных гениталий, т.е. с неопределенностью пола, часто является стрессом для семьи, что требует квалифицированной помощи психолога. Потребность в пожизненной заместительной гормональной терапии и угроза развития острых состояний в виде кризов острой надпочечниковой недостаточности вызывают обеспокоенность как самих детей, так и их родителей. Психологическое сопровождение пациентов и членов их семей не только улучшает качество жизни пациентов, но и повышает приверженность к лечению. В подростковом возрасте у многих пациентов с ВДКН, перенесших пластическую хирургию на наружных гениталиях, возникают вопросы о половой принадлежности и о перспективах половой жизни и фертильности, что подчас требует занятий с психологом для принятия заболевания.

5.1 Профилактика острых состояний Введение: профилактика при врожденной дисфункции коры надпочечников направлена на предотвращение кризов острой надпочечниковой недостаточности. Рекомендуется увеличение дозы глюкокортикоидов в 2-3 раза детям с классическими формами ВДКН при присоединении интеркуррентных заболеваний с температурой тела выше 38° C, при гастроэнтеритах с обезвоживанием, при хирургическом лечении и при серьезных травмах с целью предупреждения криза острой надпочечниковой недостаточности [32,77]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4) Не рекомендуется увеличение дозы глюкокортикоидов у детей с классическими формами ВДКН при хронических психоэмоциональных и физических нагрузках с целью предупреждения передозировки глюкокортикоидов [88] . Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4) Комментарии: дети с классическими формами ВДКН имеют хроническую надпочечниковую недостаточность, следовательно, выброс достаточного количества глюкокортикоидов как реакция на стресс у них невозможен. Это диктует необходимость повышения дозы глюкокортикоидов в таких случаях, как оперативное лечение, лихорадка, обезвоживание или тяжелая травма. При интеркуррентных заболеваниях доза глюкокортикоидов увеличивается в 2 - 3 раза. При развитии адреналового криза требуется парентеральное введение глюкокортикоидов. Рекомендуется всем пациентам с подозрением на криз острой надпочечниковой недостаточности незамедлительное парентеральное введение гидрокортизона** в дозе 2 мг/кг (максимально 100 мг) (детям до 28 дней жизни – 4 мг/кг) с последующим продолжением введения гидрокортизона** и парентеральным восполнением жидкости с целью купирования криза и нормализации состояния [62,64,71,80]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5) Комментарии: произвести парентеральное болюсное введение гидрокортизона** 50-100 мг/м 2 или из расчета 2-4 мг/кг. Расчет доз также возможен в зависимости от возраста пациента: в/м или в/в болюсно до 2 лет ( 25 кг) - 100 мг гидрокортизона**. Далее продолжить введение гидрокортизона** в дозе 50-75-100 мг/м 2 /сут. либо в виде непрерывной инфузии, либо в виде четырех разделенных доз, вводимых каждые 6 часов внутривенно или внутримышечно или введение гидрокортизона** из расчета дозы гидрокортизона** 2 мг/кг каждые 6 часов. Парентеральное...

Показания для госпитализации в медицинскую организацию: Госпитализация в стационар или дневной стационар детей с неправильным строением наружных половых органов с целью уточнения причины заболевания и выбора половой принадлежности; Экстренная госпитализация детей в стационар с признаками синдрома потери соли для уточнения диагноза и проведения экстренных мероприятий по купированию криза надпочечниковой недостаточности; Экстренная госпитализация детей в стационар с установленным диагнозом врожденная дисфункция коры надпочечников при возникновении криза острой надпочечниковой недостаточности; Плановая госпитализация в стационар или дневной стационар детей с подозрением на врожденную дисфункцию коры надпочечников при отсутствии возможности проведения первичного обследования в полном объеме амбулаторно; Плановая госпитализация в специализированный стационар или дневной стационар детей с подозрением на преждевременное половое развитие при отсутствии возможности уточнения диагноза и определения тактики ведения в условиях госпитализации в текущей медицинской организации; Плановая госпитализация в стационар или дневной стационар детей с установленным диагнозом врожденной дисфункции коры надпочечников при отсутствии возможности амбулаторного обследования в полном объеме; Плановая госпитализация детей в стационар для проведения хирургического лечения (пластика наружных гениталий). Показания к выписке пациента из медицинской организации: При госпитализации новорожденного с нарушением формирования пола выписка его возможна после определения тактики в отношении выбора половой принадлежности и лечения; В случае экстренной госпитализации ребенка с кризом надпочечниковой недостаточности выписка из стационара осуществляется после купирования криза надпочечниковой недостаточности и перевода ребенка на прием таблетированных препаратов; В случае госпитализации ребенка с подозрением на врожденную дисфункцию коры надпочечников выписка пациента из стационара или дневного стационара осуществляется после уточнения диагноза и определения тактики лечения; В случае госпитализации ребенка с установленным диагнозом врожденной дисфункции коры надпочечников для динамического обследования и коррекции терапии пациент может быть выписан после завершения предусмотренного клиническими рекомендациями объема обследования и коррекции получаемой терапии. В случае госпитализации пациента с ВДКН...

Введение: как для любого моногенного заболевания, для всех форм врожденной дисфункции коры надпочечников возможно проведение пренатальной и преимплантационной диагностики в семьях, уже имеющих детей с данной патологией. Рекомендуется рассматривать пренатальную и преимплантационную диагностику с целью рождения здорового ребенка как необязательную процедуру, которая проводится только по желанию родителей в семьях, имеющих больного ребенка, и только при условии, что родители будут прерывать беременность больным плодом [60] . Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4) Комментарии: для проведения пренатальной диагностики необходимо знать генотип обоих родителей. Диагностика проводится на 9-10-й неделях гестации путем получения ДНК из ворсин хориона и определения наличия мутаций гена, ответственного за развитие данной формы ВДКН. Для ВДКН возможно проведение преимплантационной диагностики. Преимплантационное генетическое тестирование может проводиться только при применении вспомогательных репродуктивных технологий, а именно эктракорпорального оплодотворения (ЭКО) с интраплазматической инъекцией сперматозоидов. Не рекомендуется проводить пренатальную терапию врожденной дисфункции коры надпочечников, она должна рассматриваться как экспериментальная, проводимая в рамках клинических исследований в специализированных центрах, имеющих соответствующий протокол исследования и разрешение комитета по этике [52,54] . Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2) Комментарии: пренатальная терапия проводится с целью избежать или снизить степень вирилизации наружных половых органов у плода женского пола с дефицитом 21-гидроксилазы или 11в-гидроксилазы. Для терапии применяется дексаметазон**, который не инактивируется плацентарной 11в-гидроксистероиддегидрогеназой и проникает к плоду. Поскольку терапия должна начинаться с момента установления беременности, когда уровень кортизола у плода очень низкий, то в определенные периоды уровень глюкокортикоидов будет значительно превышать физиологический. Пренатальная терапия не позволяет избежать в дальнейшем пожизненной терапии и не является профилактикой сольтеряющих состояний в послеродовом периоде. Терапия показана только плодам женского пола с дефицитом 21-гидроксилазы. Дефицит 21-гидроксилазы является аутосомно-рецессивным заболеванием, и в семье, имеющей...

№ Критерии качества Оценка выполнения 1. Проведено цитогенетическое исследование (кариотип) у пациентов с неправильным строением наружных половых органов при постановке диагноза да/нет 2. Исследован уровень17-гидроксипрогестерона при диагностике заболевания да/нет 3. Назначена терапия в таблетированной форме при установленном диагнозе классической формы дефицита 21-гидроксилазы да/нет 4. Проводится динамическое наблюдение за пациентами с установленным диагнозом дефицита 21-гидроксилазы первого года жизни не реже 1 раз в 3 месяца, старше 1 года жизни не реже 1 раза в 6 месяцев да/нет 5. При динамическом наблюдении за пациентами с дефицитом 21-гидроксилазы первого года жизни не реже 1 раз в 3 месяца, старше 1 года жизни не реже 1 раза в 6 месяцев проведено исследование уровня 17-гидроксипрогестерона да/нет 6. При динамическом наблюдении за пациентами с дефицитом 21-гидроксилазы (с сольтеряющей формой заболевания) первого года жизни не реже 1 раз в 3 месяца проведено исследование уровня электролитов крови (исследование уровня калия в крови, исследование уровня натрия в крови), старше 1 года жизни исследование уровня ренина плазмы не реже 1 раза в 6 месяцев да/нет

РУКОВОДИТЕЛИ: Петеркова Валентина Александровна – д.м.н., профессор, академик РАН, научный руководитель Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, заведующая кафедрой детской эндокринологии-диабетологии Института высшего и дополнительного профессионального образования ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, главный внештатный специалист детский эндокринолог Минздрава России. Безлепкина Ольга Борисовна – д.м.н., профессор, директор Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России., профессор кафедры детской эндокринологии-диабетологии Института высшего и дополнительного профессионального образования ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. АВТОРЫ ТЕКСТА: Колодкина Анна Александровна – к.м.н., заведующая отделением наследственных заболеваний и эндокринопатий раннего возраста Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, доцент кафедры детской эндокринологии-диабетологии Института высшего и дополнительного профессионального образования ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Чугунов Игорь Сергеевич – к.м.н., заведующий детским отделением опухолей эндокринной системы Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, доцент кафедры детской эндокринологии-диабетологии Института высшего и дополнительного профессионального образования ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Копылова Ирина Владимировна – к.м.н., старший научный сотрудник детского отделения опухолей эндокринной системы Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Калинченко Наталья Юрьевна – к.м.н., ведущий научный сотрудник детского отделения тиреоидологии, репродуктивного и соматического развития Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. ЭКСПЕРТЫ: Башнина Елена Борисовна – д.м.н., профессор кафедры эндокринологии имени академика В.Г. Баранова ФГОУВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова», главный внештатный специалист детский эндокринолог Северо-Западного ФО. Галкина Галина Александровна – д.м.н., профессор, заведующая детским эндокринным отделением НИИ акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, главный внештатный специалист детский эндокринолог Ростовской области и Южного ФО . Кияев Алексей...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врач-детский эндокринолог; Врач-педиатр; Врач-неонатолог; Врач-акушер-гинеколог; Врач-детский уролог-андролог. Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) B Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их...

Схема стероидогенеза с указанием ферментов, участвующих в синтезе кортизола, дефекты которых приводят к врожденной дисфункции коры надпочечников

Что означает “Адреногенитальный синдром”? Термин “Адреногенитальный синдром” или принятое в отечественной медицине название «Врожденная дисфункция коры надпочечников» (ВДКН) говорит о нарушении функционирования надпочечников, приводящем зачастую к изменениям со стороны наружных гениталий. Надпочечники - парные органы, размерами не более фасолины, располагающиеся в непосредственной близости к почкам. Они состоят из 2 основных частей. Внутренняя часть, так называемый - мозговой слой, продуцирует адреналин. Вторая часть - наружная - носит название коркового слоя, функция которого при АГС нарушена. Какую функцию выполняет корковый слой надпочечника? Корковый слой продуцирует ряд гормонов, называющихся стероидами , которые попадают непосредственно в кровоток и играют важную роль в поддержании основных жизненных функций организма. Эти стероиды синтезируются из холестерина и делятся на 3 основные группы: кортизол, альдостерон и андрогены или, как их иначе называют, мужские половые гормоны. Кортизол регулирует работу многих систем организма, включая кровообращение и поддержание уровня глюкозы крови. Кортизол также помогает организму справляться со стрессами, такими как инфекции и травмы. Альдостерон отвечает за поддержание нужного уровня соли (натрия) в организме. Количество соли, получаемой нами за сутки с пищей, зависит от вида употребляемых продуктов, и почки препятствуют её накоплению в организме, иначе это могло бы вызвать повышение артериального давления. В то же время почки препятствуют избыточному выведению соли из организма. При недостатке соли возможно развитие симптомов обезвоживания и рвоты. Альдостерон помогает организму сохранять соль, и если человек потребляет мало соли с продуктами питания, альдостерон включается в работу. Если же наоборот в рационе присутствует много соли, корковый слой надпочечников снижает синтез альдостерона и позволяет соли выделяться с мочой. Андрогены (мужские половые гормоны) продуцируются корковым слоем надпочечников у представителей обоих полов. Помимо этого, у мужчин, андрогены синтезируются яичками. У мальчиков и девочек андрогены отвечают за появление лобкового оволосения в период полового созревания. Каким образом кора надпочечников продуцирует необходимое количество кортизола? Количество кортизола, продуцируемого надпочечниками, контролируется железой-координатором - гипофизом, которая располагается в полости черепа...

Приложение Г1. Шкала Прадера для оценки степени вирилизации наружных половых органов при врожденной дисфункции коры надпочечников Источник Prader A Der genitalbefund beim pseudohermaphroditismus femininus der kengenitalen adrenogenitalen syndroms. // Helv Paediatr Acta, 1954, N9, p.231-248. Назначение: оценка степени вирилизации наружных половых органов у девочек губ (высокая задняя спайка). 2 степень вирилизации - гипертрофия клитора и частичное сращение больших половых губ. 3 степень вирилизации - клитор гипертрофирован и сформирована его головка, сращение половых губ формирует урогенитальный синус - единое мочеполовое отверстие у основания клитора. 4 - 5 степень вирилизации - гипертрофированный клитор напоминает нормальный половой член, однако имеется его искривление (фиксация к промежности), урогенитальный синус открывается на стволе или головке полового члена (пинеальная уретра). Приложение Г2 - Шкала Таннер для оценки стадий полового развития у девочек Источник: Var Marshall W. A., Tanner J. M. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood. 1969. № 235 (44), стр. 291-303. Стадии развития молочных желез и полового оволосения у девочек по Таннер. Молочные железы: 1 стадия - молочные железы препубертатные, железистая ткань отсутствует, диаметр ареолы менее 2 см, ареолы бледно окрашены. 2 стадия - молочные железы и ареолы выступают в виде конуса без выделения их контуров, появляется пигментация ареолы. 3 стадия - ареола интенсивно окрашена, выступает в виде второго конуса над тканью молочной железы. 4 стадия - выступание ареолы и соска над грудной железой, ареола интенсивно окрашена, выступает в виде второго конуса над тканью молочной железы. 5 стадия - взрослые контуры грудной железы с выступанием только соска, контур между тканью молочной железы и ареолой сглажен. Половое оволосение: 1 стадия - оволосение отсутствует. 2 стадия - рост редких пигментированных волос на половых губах. 3 стадия - волосы становятся темнее и гуще, располагаются на лонном сочленении. 4 стадия - густые, взрослого типа волосы, не распространяющиеся на медиальную поверхность бёдер. 5 стадия - волосы взрослого типа, распространяющиеся в форме классического треугольника. Приложение Г3 - Шкала Таннер для оценки стадий полового развития у мальчиков Источник: Marshall W. A., Tanner J. M. Variations in the Pattern of Pubertal Changes in Boys....