Болезнь Фабри

Ферментная заместительная терапия — лечение, заключающееся во введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с наследственным нарушением метаболизма. Лизосомные болезни накопления — группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом

Болезнь Фабри (БФ), или болезнь Андерсона-Фабри — наследственное заболевание, относящееся к группе лизосомных болезней накопления (ЛБН), обусловленное снижением или полным отсутствием активности фермента α-галактозидазы. Дефицит фермента приводит к накоплению гликофосфолипидов в лизосомах клеток различных органов, включая сердце, почки, нервную систему и эндотелий сосудов. Заболевание носит прогрессирующий мультисистемный характер, характеризуется снижением качества и продолжительности жизни. Без соответствующего лечения смертельный исход, как правило, наступает на 4–5-м десятилетии жизни от сердечно-сосудистых, цереброваскулярных осложнений или почечной недостаточности [1,4,73].

Причиной возникновения БФ являются патогенные варианты в гене GLA , который кодирует фермент α-галактозидазу (GLA; EC 3.2.1.22). Ген GLA картирован на длинном плече хромосомы Хq22.1, имеет размер около 12 тысяч пар нуклеотидов и состоит из 7 экзонов. К настоящему времени идентифицировано 1110 вариантов в гене GLA , в том числе более 1000 патогенных вариантов, изменяющих свойства и стабильность α-галактозидазы [1,4]. Большинство мутаций являются уникальными для каждой семьи. БФ наследуется по X-сцепленному типу. Первичным биохимическим дефектом при БФ является недостаточность фермента α-галактозидазы, который отщепляет терминальный остаток α-галактозы олигосахаридной цепи нейтральных гликосфинголипидов. Недостаточность фермента приводит к накоплению в лизосомах различных клеток (эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов, эпителиальные клетки большинства органов, центральной нервной системы, сердца) гликосфинголипидов.

БФ относится к ЛБН, подгруппе сфинголипидозов. С клинической точки зрения выделяют две формы БФ — классическую (дебют в любом возрасте, мультисистемное поражение) и неклассическую (позднее начало, изолированное поражение одной системы органов: головного мозга, сердца или почек) [1,4].

Критериями установления диагноза БФ у лиц мужского пола являются снижение активности активности лизосомного фермента альфа-галактозидазы в крови, повышение в крови глоботриаозилсфингозина (лизо-Гб3) в крови, выявление патогенных вариантов в гемизиготном состоянии в гене GLA. Критериями установления диагноза БФ у лиц женского пола являются повышение концентрации глоботриаозилсфингозина (лизо-Гб3) в крови, снижение активности лизосомного фермента альфа-галактозидазы в крови (выявляется у части пациентов женского пола), выявление патогенных вариантов в гетерозиготном состоянии в гене GLA. Заподозрить БФ проще при наличии классического варианта — системного заболевания с поражением почек, сердца, кожи, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, органа зрения [71]. Однако, поражение сердца или почек может быть единственным проявлением БФ. У таких пациентов отсутствуют какие-либо симптомы заболевания в детском возрасте. Диагностировать атипичные варианты БФ можно только путем скрининга групп риска. Предполагать БФ следует у всех пациентов с гипертрофией миокарда левого желудочка неясного происхождения и инсультом, развившемся в молодом возрасте (до 40 лет). Дифференциальная диагностика ангиокератом. Выявление ангиокератом является важным диагностическим «ключом» при БФ. Во время кризов, сопровождающихся лихорадкой и болями, ангиокератомы могут быть приняты за петехиальную сыпь, что приводит к установлению ошибочного диагноза менингита. Дифференциальный диагноз следует также проводить с наследственной геморрагической телеангиоэктазией Рендю-Ослера-Вебера, с ангиокератомой Фордайса, ангиокератомой Мибелли и ограниченной невиформной ангиокератомой туловища. Ангиокератомы также встречаются и при других лизосомных болезнях накопления: болезни Шиндлера, фукозидозе, ганглиозидозе, аспартатглюкозаминурии и сиалидозе. Болевой синдром. Болевой синдром при БФ часто сопровождается субфебрильной температурой и повышенным показателем СОЭ, что часто приводит к установлению «ложных» диагнозов: ревматоидного артрита, ревматической лихорадки, артритов, эритромелалгии, синдрома Рейно. Почечная патология. При изолированном поражении почек мочевой синдром может ошибочно интерпретироваться как изолированная протеинурия, малосимптомный гломерулонефрит или интерстициальный нефрит [76]. Сердечно-сосудистая система. Наблюдаются гипертрофия левого желудочка, аритмия Офтальмологические...

Для патогенетического лечения БФ разработана ферментная заместительная терапия, но всем пациентам параллельно проводится симптоматическое лечение основных осложнений заболевания. Ведение пациентов с болезнью Фабри предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием врача-невролога, врача-генетика, врача-кардиолога/врача-детского кардиолога, врача-анестезиолога-реаниматолога, врача-терапевта/врача-педиатра/врача общей практики (семейного врача), врача-нефролога, врача-пульмонолога, врача-гастроэнтеролога, врача-физиотерапевта и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания. 3.1 Патогенетическое лечение Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика (или другого специалиста, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Фабри) первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с болезнью Фабри с целью назначения патогенетического лечения и контроля его эффективности и безопасности [44, 46, 48, 62, 63]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств 5). Комментарии: назначение и корректировку патогенетического лечения осуществляет врач. Рекомендуется назначение/корректировка ферментной заместительной терапии препаратами A16AB04 агалсидазой бета** (с 8 лет) или A16AB03 агалсидазой альфа** (с 7 лет) пациентам с установленным диагнозом болезнь Фабри (всем пациентам мужского пола после верификации диагноза лабораторными методами с целью достижения наибольшей эффективности терапии; лицам женского пола с болезнью Фабри, имеющим признаки прогрессирующего поражения органов-мишеней, приводящих к снижению качества жизни: кризы Фабри и/или резистентная к стандартной терапии рецидивирующая или хроническая нейропатическая боль в кистях и стопах и/или персистирующая протеинурия и/или снижение скорости клубочковой фильтрации 40 лет: –1 мл/мин/1,73 м2/год)) не следует. Аналогично, не следует отменять лечение у пациентов на диализе, даже если они не подходят для трансплантации почки, и у пациентов со снижением когнитивных функций любой этиологии. Начало и продолжение ФЗТ у таких пациентов должно рассматриваться в индивидуальном порядке. При беременности – имеются сообщения об отсутствии нежелательных явлений в отношении женщины и внутриутробного ребенка, однако большого опыта к настоящему времени не накоплено [109,110]. 3.2 Симптоматическая терапия По симптоматической терапии БФ нет...

Диспансерное наблюдение пациентов с болезнью Фабри предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием врача-невролога, врача-генетика, врача-кардиолога/врача-детского кардиолога, врача-анестезиолога-реаниматолога, врача-терапевта/врача-педиатра/врача общей практики (семейного врача), врача-нефролога, врача-пульмонолога, врача-сурдолога-оториноларинголога, врача-гастроэнтеролога, врача-физиотерапевта и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания. Диспансерному наблюдению подлежат пациенты с болезнью Фабри как получающие патогенетическое лечение ФЗТ, так и пациенты, которые по разным причинам не получают ФЗТ (не достигли критериев для начала ФЗТ, не подтвердили своё согласие на лечение), с целью своевременного контроля состояния здоровья и коррекции терапевтической тактики [99]. Примерный план обследования пациентов с БФ приведен в Приложении A3.5, но в сроки и объём исследований лечащим врачом могут быть внесены коррективы с учетом особенностей течения заболевания у конкретного пациента. Рекомендуется пациентам с болезнью Фабри рекомендовано проведение вакцинации против гриппа, пневмококковой инфекции с целью профилактики инфекционных осложнений/снижения тяжести их проявлений [85]. Уровень убедительности рекомендации – С (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии: БФ не является противопоказанием к проведению вакцинации с использованием вакцин любого типа [86,87], а также для вакцинации против коронавирусной инфекции нового типа (COVID-19), в соответствии с инструкциями к препаратам [88,89]. Плановую иммунизацию пациенту с болезнью Фабри проводят в соответствии с национальным календарем профилактических прививок в период стабильного состояния основного заболевания на фоне поддерживающего лечения [90]. Иммунизация пациентов перед и после трансплантации почки проводится согласно общепринятым принципам. Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный (при необходимости)/диспансерный прием (осмотр, консультаций) врача-генетика всем пациентам с болезнью Фабри с подтвержденным диагнозом и/или их официальным представителям, с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики в семье, контроля эффективности и безопасности патогенетической терапии [28, 56, 62, 63]. Уровень убедительности рекомендации – С (уровень...

АЛТ — аланинаминотрансфераза АСТ — аспартатаминотрансфераза БФ — болезнь Фабри КТ — компьютерная томография ЛБН — лизосомные болезни накопления МРТ — магнитно-резонансная томография НПВС — нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты СКФ — скорость клубочковой фильтрации УЗИ — ультразвуковое исследование ФЗТ — ферментная заместительная терапия ХПН — хроническая почечная недостаточность ЭКГ — электрокардиография ЭНМГ — электронейромиография Эхо-КГ — эхокардиография ЭЭГ — электроэнцефалография лизо-Гб3 — лизосомальный глоботриаозилсфингозин

БФ относится к редким заболеваниям. Частота болезни в различных странах варьирует в широких пределах (от 1 на 117 000 до 1 на 476 000 живых новорожденных) [1]. Частота новых случаев БФ, оцененная на выборках новорожденных мальчиков, составила в Италии 1:3100 [2], а на Тайване 1:2400 [3]. Вероятно, более распространенным является легкое, атипичное течение БФ с признаками поражения одного органа. При проведении скрининга групп высокого риска у мужчин и женщин с ранним инсультом доля БФ составила 4,2% и 2,15%, соответственно, с гипертрофией левого желудочка неясного происхождения — 0,9-3,9% и 1,1-11,8%, с терминальной почечной недостаточностью — 0,33% и 0,10% [1,18,36,72,74,75,82].

Клинические проявления при БФ могут быть чрезвычайно разнообразными как у лиц мужского, так и женского пола даже у членов одной семьи. Выраженность клинических проявлений БФ в разном возрасте приведена в Приложении А3.1 [1,4]. Внешние особенности Мужчины с гемизиготными вариантами в гене GLA часто имеют характерный внешний вид, напоминающий больных с акромегалией — выступающие надбровные дуги и лобные бугры, выступающая нижняя челюсть, увеличенные губы, запавшая переносица. Кожные проявления Ангиокератомы представлены четко ограниченными папулами красного, темно-красного, бордового, лилового или сине-черного цвета размером 0,2-1,0 см, образующимися из скоплений отдельных кровеносных сосудов в верхних слоях дермы, и утолщением эпидермиса в виде поверхностного гиперкератоза. Очаги на начальной стадии плоские, более светлого цвета и легче поддаются сжатию. С течением времени они темнеют, становятся тверже и слегка приподняты над поверхностью кожи. Обычно они расположены симметрично в паховой области, на ягодицах, бедрах и в области пупка, на ладонях. Единичные ангиокератомы могут внешне напоминать саркому Капоши, пиогенную гранулему, пигментированный базальноклеточный и плоскоклеточный рак и в некоторых случаях меланому. Ангиокератомы проявляются в детстве и постепенно с годами увеличиваются в количестве и в размерах. Могут возникнуть также ангиоэктазии в слизистой полости рта и конъюнктиве. Известны случаи БФ без ангиокератом. Периферическая нервная система Поражение периферической нервной системы при БФ относится к тонко-волоконной полинейропатии. У пациентов с БФ в 60-80% случаев наблюдается хроническая выраженная, изнуряющая нейропатическая боль в виде трех типов хронических болевых синдромов: болезненная жгучая полинейропатия, акропарестезии и болевые кризы Фабри. Для болезненной жгучей полинейропатии типичны такие жалобы, как длительная жгучая симметричная боль в дистальных отделах конечностей (кисти, стопы) с иррадиацией в проксимальные отделы, стреляющая пронзающая боль, боль, подобная электрическому разряду, а также аллодиния — боль в ответ на неболевой стимул, она может быть как тактильной, то есть боль на прикосновение кисточкой, ваткой, так и температурной — при термическом воздействии, при повышении температуры окружающей среды, и гиперпатия — чрезмерная болевая реакция на болевой стимул. Для акропарестезии типичны спонтанные неприятные ощущения...

Спектр возможных жалоб у пациентов с БФ может быть весьма широким и зависит от формы заболевания (классической или неклассической), пола пациента (у женщин заболевание обычно протекает в более легкой и стертой форме), возраста манифестации болезни и индивидуальных особенностей течения заболевания. Жалобы и анамнестические события: отягощенный семейный анамнез (боли в конечностях, ранние инсульты, инфаркты, хроническая почечная недостаточность (ХПН) в семье); утомляемость; депрессия; ангиокератома «ниже пояса»: на ягодицах, пояснице, половых органах, на нижних конечностях; снижение слуха, шум в ушах; головокружения; симметричные боли в кистях и стопах (мучительное чувство покалывания или ползания мурашек в конечностях, больше в кистях и стопах (акропарастезии); повышение чувствительности с локализацией в области стоп и кистей; боли в суставах конечностей, бедрах и голенях; болевые кризы (это характерное отличие от других болевых полинейропатий тонких волокон в пользу БФ); боли в животе; лихорадка неясного генеза; плохая переносимость холода и жары; гипо- или ангидроз; хроническая диарея; перенесенный инсульт/инсульты; признаки поражения почек (протеинурия, повышение уровня сывороточного креатинина); признаки поражения сердечно-сосудистой системы (боли в сердце, перебои, изменения на ЭКГ); катаракта; помутнение роговицы. Жалобы и анамнез также описаны в разделе «клиническая картина».

Выраженность клинических проявлений БФ в разном возрасте может варьировать, при физикальном осмотре могут проявляться следующие признаки БФ: грубые черты лица; ангиокератомы (внутренняя поверхность бедер, кисти, живот, слизистые ротовой полости); признаки увеличения сердца; признаки перенесенного инсульта (парезы, нарушения речи). Подробно данные физикального обследования описаны в разделе «клиническая картина».

Диагностика у лиц мужского пола Рекомендуется определение активности лизосомного фермента альфа-галактозидазы в пятнах высушенной крови методом тандемной масс-спектрометрии (комплекс исследований для диагностики болезни Фабри) всем пациентам мужского пола с клиническими признаками болезни Фабри с целью подтверждения диагноза [16, 26, 28, 29, 37]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств 3) Комментарии: у мужчин сниженная активность α-галактозидазы является достаточно информативным признаком БФ [17]. Правила забора биоматериала для проведения исследований в пятнах высушенной крови приведены в Приложении А3.6. Рекомендуется измерение концентрации лизосомального глоботриаозилсфингозина (лизо-Гб3) методом тандемной масс-спектрометрии с высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ/МС) (комплекс исследований для диагностики болезни Фабри) лицам мужского пола с клиническими признаками болезни Фабри в качестве дополнительного этапа биохимической диагностики, лицам мужского пола с болезнью Фабри, находящимся на ферментозаместительной терапии (ФЗТ) для оценки эффективности, а также лицам мужского пола, не получающим ФЗТ [10, 30, 38]. Уровень убедительности рекомендации – В (уровень достоверности доказательств 3) Комментарии : количественное определение лизоглоботриаозилсфингозина (лизо-Гб3) является подтверждающим исследованием для диагностики болезни Фабри, также используется для разрешения трудных диагностических случаев. Второе важное применение лизо-Гб3 — это мониторинг состояния и эффективности терапии пациентов с болезнью Фабри. Показано, что при адекватной ФЗТ количество субстрата в плазме крови уменьшается. Поэтому целесообразно сделать количественное определение лизо-Гб3 частью мониторинга состояния пациентов с болезнью Фабри, как находящихся на патогенетической терапии, так и живущих без ФЗТ. Однако, следует учитывать, что даже у пациентов, получающих ФЗТ, уровень этого метаболита практически никогда не достигает нормальных значений. Правила забора биоматериала для проведения исследований в пятнах высушенной крови приведены в Приложении А3.6. Рекомендуется определение мутаций в гене GLA в крови методом секвенирования по Сенгеру (комплекс исследований для диагностики болезни Фабри) всем пациентам мужского пола с клиническими признаками болезни Фабри с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне...

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри в процессе постановки диагноза с целью оценки состояния внутренних органов [64]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств 4) Рекомендуется ультразвуковое исследование почек и верхних мочевыводящих путей всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри с целью выявления парапельвикальных кист [62-64,68]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств 5) Рекомендуется проведение электронейромиографии стимуляционной одного нерва пациентам с клиническими признаками болезни Фабри в процессе постановки диагноза с целью диагностики полинейропатии при болезни Фабри [61, 63, 65]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств 4) Комментарии: По результатам стимуляционной ЭНМГ у детей и подростков отклонений, как правило, не бывает. Рекомендуется проведение электроэнцефалографии с видеомониторингом пациентам с клиническими признаками болезни Фабри в процессе постановки диагноза с целью диагностики эпилепсии [65, 66]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств 4) Комментарии: Эпилепсия у пациентов с БФ возникает чаще всего как осложнение инсульта. Рекомендуется проведение прицельной рентгенографии органов грудной клетки пациентам с клиническими признаками болезни Фабри в процессе постановки диагноза с целью оценки состояния органов грудной клетки [61, 67, 95] Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств 5) Рекомендовано проведение исследования неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (спирометрия) пациентам с клиническими признаками болезни Фабри в процессе постановки диагноза с целью оценки состояния бронхолегочной системы [61,67,94]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии : проводят, чаще всего, спирометрию, при необходимости — бронхопровокационный тест с лекарственным препаратом для оценки обратимости бронхиальной обструкции. Накопление гликосфинголипидов описано в пневмоцитах, бокаловидных клетках, в бронхиальном реснитчатом эпителии, в гладкомышечных клетках бронхов и в легочных сосудах при биопсии легкого. Также отмечено, что обструктивные нарушения вентиляции у пациентов с болезнью Фабри...

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри с целью проведения дифференциально-диагностического поиска среди других наследственных болезней и определения оптимального объема генетических исследований [26-29, 62, 63]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств 5) Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-педиатра или врача-терапевта первичный всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри с целью диагностики сопутствующей терапевтической патологии, оценки общего состояния здоровья и определения тактики дальнейшей терапии [26-29, 63]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств 5) Комментарий : так же возможно проведение приема (осмотра, консультации) врача общей практики (семейного врача). Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри с целью диагностики сопутствующей патологией органов зрения и определения тактики дальнейшей терапии [1, 15, 26-29, 42, 61-63]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств 3) Комментарии: проводят биомикроскопию переднего отдела глаза и глазного дна, определение дефектов поверхности роговицы (проба с красителем). С помощью щелевой лампы выявляют помутнение роговицы в виде завитков. Сходные изменения роговицы наблюдаются при употреблении лекарств из группы аминохинолинов или антиаритмических препаратов, класс III (амиодарона**). При обследовании глазного дна зачастую наблюдается задняя субкапсулярная катаракта и поражение сосудов сетчатки, что может привести к тяжелой потере зрения. Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный пациентам с клиническими признаками болезни Фабри с целью диагностики сопутствующей гастроэнтерологической патологии и определения тактики дальнейшей терапии [26-29, 63]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств 5) Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога/врача-детского кардиолога первичный всем пациентам с клиническими признаками болезни Фабри с целью диагностики сопутствующей кардиологической патологии и определения тактики дальнейшей терапии [9, 11, 13, 26-29, 61-63]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств 4)...

Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с болезнью Фабри, имеющим выраженный болевой синдром и склонность к психоэмоциональным расстройствам с целью оказания клинико-психологической помощи [1, 27, 55, 63]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств 5)

Пациентам с болезнью Фабри, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условия, формы, предусмотренных законодательством Российской Федерации. Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию: Проведение диагностики и лечения, требующие круглосуточного медицинского наблюдения; Состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения; Состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения (в том числе трансплантация органов, имплантация водителя ритма, кардиовертера-дефибриллятора); Отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационар замещающих условиях; Необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума). Показания к экстренной госпитализации в медицинскую организацию: Острые заболевания, обострения хронических болезней, отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии (в том числе побочные реакции, происходящее или во время инфузии или в течение дня проведения инфузии ФЗТ и другие угрожающие жизни острые состояния), а также круглосуточного медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения. Показания к выписке пациента из медицинской организации: Отсутствие угрозы жизни пациента; Отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения; Стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию; Отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию; Необходимости перевода пациента в другую больницу или учреждение социального обеспечения

Рекомендуется проведение семейного скрининга для родственников пациентов с БФ (проведение генетических исследований) с целью диагностики БФ на ранней стадии болезни [28]. Уровень убедительности рекомендации – В (уровень достоверности доказательств 4) Рекомендуется проведения скрининга групп высокого риска (ранние инсульты, почечная недостаточность, гипертрофическая кардиомиопатия) с целью выявления пациентов с БФ [7, 12, 18,76]. Уровень убедительности рекомендации – С (уровень достоверности доказательств 4)

№ Критерии качества Оценка выполнения 1. Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-педиатра или врача-терапевта первичный Да/нет 2. Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный Да/нет 3. Выполнено определение активности лизосомного фермента альфа-галактозидазы в пятнах высушенной крови методом тандемной масс-спектрометрии (комплекс исследований для диагностики болезни Фабри) всем пациентам мужского и женского пола с клиническими признаками болезни Фабри при диагностике Да/нет 4. Выполнено исследование уровня лизоглоботриазилсфингозина в пятнах высушенной крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии тандемной масс-спектрометрии (пациентам женского пола с клиническими признаками болезни Фабри) при диагностике и далее 1р/6 мес Да/нет 5. Выполнено определение мутаций в гене GLA в крови (комплекс исследований для диагностики болезни Фабри) методом секвенирования по Сенгеру Да/нет 6. Выполнено проведение общего (клинического) анализа мочи при установлении диагноза и далее не реже 1 раза в 6 месяцев Да/нет 7. Выполнено определение количества белка в суточной моче, и исследование уровня альбумина, общего белка и креатинина в крови с определением скорости клубочковой фильтрации по уровню креатинина крови расчетным методом(рСКФ), исследование альбумин-креатининового соотношения в моче (и/или соотношения белок/креатинин мочи: определение количества белка в суточной моче, исследование уровня креатинина в моче) при установлении диагноза и далее не реже 1р/6 мес Да/нет 8. Выполнено назначение/корректировка ферментной заместительной терапии препаратами A16AB04 агалсидазой бета** или A16AB03 агалсидазой альфа** пациентам с установленным диагнозом болезнь Фабри (всем пациентам мужского пола после верификации диагноза лабораторными методами с целью достижения наибольшей эффективности терапии; лицам женского пола с болезнью Фабри, имеющим признаки прогрессирующего поражения органов-мишеней, приводящих к снижению качества жизни: кризы Фабри и/или резистентная к стандартной терапии рецидивирующая или хроническая нейропатическая боль в кистях и стопах и/или персистирующая протеинурия и/или снижение скорости клубочковой фильтрации <80 мл/мин/1,73 м2 и/или поражение сердца и/или нарушения мозгового кровообращения и/или ишемические изменения головного мозга, выявленные при магнитно-резонансной томографии головного мозга) Да/нет Критерии оценки...

Анисимова Инга Вадимовна — к.м.н., заведующая отделом организации медицинской помощи ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков Баранов Александр Александрович — академик РАН, профессор, д.м.н., почетный президент Союза педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 (ЦКБ РАН) ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского», профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), главный внештатный специалист педиатр Минздрава России Вашакмадзе Нато Джумберовна — д.м.н., заведующая отделом редких болезней НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского», член Союза педиатров России, профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России Вишнева Елена Александровна - д.м.н., профессор РАН, заместитель руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 (ЦКБ РАН) ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», Минобрнауки по научной работе, профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России Волгина Светлана Яковлевна — д.м.н., профессор кафедры ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России Жиров Игорь Витальевич — д.м.н., ведущий научный сотрудник отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ «НМИЦ кардиологии имени академика Е.И.Чазова» Минздрава России, профессор кафедры кардиологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России Журкова Наталия Вячеславовна - к.м.н., ведущий научный сотрудник НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», член Союза педиатров России, член Ассоциации медицинских генетиков Захарова Екатерина Юрьевна — д.м.н., заведующая лабораторией наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков, член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM) Захарова Елена Викторовна — к.м.н., заведующая отделением нефрологии № 24, врач-нефролог ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ Копишинская Светлана Васильевна — к.м.н., доцент Исследовательского...

Настоящие рекомендации предназначены для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи. Клинические рекомендации созданы на основании систематического обзора литературы 1992-2022 г. Medline (Pubmed version), Embase (Dialog version) и Cochrane Library databases, с использованием созданных протоколов по лечению БФ: Biegstraaten M. et al. Recommendations for initiation and cessation of enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: the European Fabry Working Group consensus document// Orphanet J Rare Dis. 2015. №10. P.36; Ramaswami U., Whybra C., Parini R. et al. FOS European Investigators. Clinical manifestations of Fabry disease in children: data from the Fabry Outcome Survey// Acta Paediatr. 2006.V. 95. №1. P. 86–92; El Dib R., Gomaa H., Ortiz A., Politei J., Kapoor A., Barreto F. Enzyme replacement therapy for Anderson-Fabry disease: A complementary overview of a Cochrane publication through a linear regression and a pooled analysis of proportions from cohort studies// PLoS ONE. 2017. V.12. №3. P. e0173358; Alegra T., Vairo F., de Souza M.V., Krug B.C., Schwartz I.V. Enzyme replacement therapy for Fabry disease: A systematic review and meta-analysis// Genet Mol Biol. 2012. V. 35. P. 947-54; Spada M., Baron R., Elliott P.M. et al. The effect of enzyme replacement therapy on clinical outcomes in paediatric patients with Fabry disease - A systematic literature review by a European panel of experts. Mol Genet Metab. 2019. V.126. №3. P.212-23; Germain D.P., Elliott P.M., Falissard B. et al. The effect of enzyme replacement therapy on clinical outcomes in male patients with Fabry disease: A systematic literature review by a European panel of experts// Mol Genet Metab Rep. 2019.V.19. P.100454; Germain D.P., Arad M., Burlina A. et al. The effect of enzyme replacement therapy on clinical outcomes in female patients with Fabry disease - A systematic literature review by a European panel of experts// Mol Genet Metab. 2018. V.126. №3. P.224-35 . Шкалы оценки уровней достоверности доказательств (УДД) и оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) приведены в таблицах 1-3....

Приказ Минздрава России от 21 апреля 2022 г. № 274н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями» Клинические рекомендации «Гипертрофическая кардиомиопатия» ID: КР283, ( http://cr.rosminzdrav.ru/ ) Методическое руководство «Трансплантация почки» ID: МР34 ( http://cr.rosminzdrav.ru/ ) Приказ Минздрава России (Министерство здравоохранения РФ) от 24 ноября 2021 г. №1094н «Об утверждении Порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, Порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения, форм бланков рецептов, содержащих назначение наркотических средств или психотропных веществ, Порядка их изготовления, распределения, регистрации, учета и хранения, а также Правил оформления бланков рецептов, в том числе в форме электронных документов» Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье (МКБ – 10); Приказ МЗ РФ от 20 декабря 2012г. № 1183н «Об утверждении номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников». Приказ МЗ РФ от 23 июля 2010 г. № 541н. Единый квалификационный справочник должностей руководителей, специалистов и служащих, раздел Квалификационные характеристики должностей работников в сфере здравоохранения. Федеральный закон от 25.12.2018 № 489 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона "Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации" и Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" по вопросам клинических рекомендаций». Приказ Минздрава России № 103н от 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности, включаемой в клинические рекомендации информации». Приказ Минздрава России от 13.10.2017 № 804н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг". Приложение А3.1. Выраженность клинических проявлений БФ в разном возрасте Дети Подростки Взрослые Акропарестезии Акропарестезии Акропарестезии Боль в конечностях Боль в конечностях Боль в конечностях Поражения роговицы Поражения хрусталика и роговицы Поражения хрусталика и роговицы Лихорадка Лихорадка Лихорадка Тепловая и холодовая непереносимость Тепловая и холодовая непереносимость Тепловая и холодовая непереносимость...

Болезнь Фабри (БФ) или болезнь Андерсона-Фабри — редкое наследственное заболевание, которое относится к лизосомным болезням накопления. Клинические проявления. При болезни Фабри страдают практически все системы органов. У многих наблюдаются нейропатическая боль (жгучие боли в кистях и стопах, усиливающиеся в жаркую погоду, при физической нагрузке), кожные проявления (ангиокератомы), нарушение потоотделения (гипо-, ангидроз), поражение периферической и центральной нервной системы (инсульт), почек, сердца, органа зрения (вихревидная кератопатия), желудочно-кишечного тракта. При классической форме заболевание начинается в 4-12 лет и характеризуется периодическими болями преимущественно в кистях и стопах, иногда боль локализуется в животе и приступы напоминают аппендицит. Боли усиливаются при повышении температуры тела, физических нагрузках, в жаркую и холодную погоду. Боли могут протекать по типу кризов. С возрастом болевые кризы обычно уменьшаются. Одним из ярких симптомов являются ангиокератомы, которые есть практически у всех пациентов. По размеру это небольшие, с булавочную головку, образования — красного или багрового цвета, плоские или приподнятые над поверхностью кожи. Чаще всего появляются ангиокератомы в нижней части живота, распространяясь на другие участки тела. Они не причиняют особого беспокойства — только если не затрагивают всю поверхность тела. Поражение почек при БФ наблюдается практически у всех мужчин и у многих женщин после 40 лет, что приводит к почечной недостаточности и требует проведение гемодиализа. У многих пациентов с возрастом развивается гипертрофия миокарда, катаракта и нарушение слуха. Причины болезни Фабри. Болезнь обусловлена мутациями в гене GLA , который кодирует фермент α-галактозидазу (А-ГАЛ ). Этот фермент участвует в реакциях расщепления особых жиров — гликосфинголипидов. В результате недостаточности фермента происходит накопление гликосфинголипидов в различных органах и тканях. Ген GLA расположен на Х-хромосоме и заболевание имеет Х-сцепленный тип наследования. Но в отличии от многих других Х-сцепленных рецессивных заболеваний, 60-70% женщин — гетерозиготных носительниц имеют клинические проявления, причем иногда такие же тяжелые, как и у больных мужчин. Долгое время считалось, что БФ очень редкое заболевание, но скрининговое исследование в Италии показало удивительно высокую частоту этой болезни: 1:3100 новорожденных...