Атипичный гемолитико-уремический синдром

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – системное заболевание из группы тромботических микроангиопатий с прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента наследственной или приобретённой природы, приводящая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла. Комплемент-опосредованная тромботическая микроангиопатия – тромботическая микроангиопатия, вызванная гиперактивацией альтернативного пути комплемента вследствие нарушения регуляции, обусловленной мутациями генов белков-регуляторов или аутоантителами к фактору комплемента H – основному регуляторному протеину альтернативного пути комплемента. Синоним: аГУС. Комплемент-блокирующая терапия – терапия, направленная на подавление активности системы комплемента и способствующая тем самым прекращению процессов микроциркуляторного тромбообразования. В настоящих клинических рекомендациях – осуществляется с помощью двух препаратов – экулизумаб** и равулизумаб. Микроангиопатический гемолиз – внутрисосудистый неиммунный (Кумбс-негативный) механический гемолиз в результате повреждения эритроцитов при циркуляции в суженных сосудах микроциркуляции за счет тромбов и отека эндотелия. Тромботическая микроангиопатия – клинико-морфологический синдром, характеризующий особый тип поражения сосудов микроциркуляторного русла, в основе которого лежит повреждение эндотелия с последующим тромбообразованием. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура – системная форма тромботической микроангиопатии, обусловленная сверхкрупными мультимерами фактора фон Виллебранда вследствие приобретенного (аутоантитела) или наследственного (мутации гена) дефицита ADAMTS13. ADAMTS13 – металлопротеаза, расщепляющая сверхкрупные мультимеры фактора фон Виллебранда, диагностический маркер тромботической тромбоцитопенической пурпуры. STEC-ГУС – инфекционно-опосредованный гемолитико-уремический синдром, развивающийся вследствие инфицирования шига-токсин продуцирующими бактериями: энтерогеморрагической или энтероаггрегативной E.coli или Shigella dysenteriae I типа. Синоним: типичный гемолитико-уремический синдром. CFH (фактор Н комплемента) – основной регуляторный фактор альтернативного пути комплемента, контролирующий его активность.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – это системное заболеваниеиз группы тромботических микроангиопатий (ТМА) с прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента (АПК) наследственной или приобретенной природы, приводящая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла [1,2]. ТМА – гетерогенная группа синдромов/заболеваний, имеющих сходный клинико-морфологический фенотип [1-4]. Клинически ТМА проявляется тромбоцитопенией потребления, микроангиопатической гемолитической анемией (механический гемолиз), лихорадкой и ишемическим поражением различных органов, главным образом, почек и центральной нервной системы (ЦНС). Гистологическая картина острой ТМА представлена отеком эндотелиальных клеток с их отслойкой от базальной мембраны, расширением субэндотелиального пространства с накоплением в нем аморфного мембраноподобного материала и образованием тромбов, содержащих тромбоциты и фибрин, и нередко вызывающих полную окклюзию просвета сосуда.

аГУС обусловлен генетическими нарушениями или, реже, аутоиммунными реакциями, приводящими к патологии системы комплемента, что послужило основанием для появления термина «комплемент-опосредованная ТМА», который является синонимом термина «аГУС». В большинстве случаев аГУС ассоциирован с генетически обусловленными дефектами регуляции АПК, результатом чего является его хроническая неконтролируемая активация [1,5]. Кроме того, почти у 20% пациентов, преимущественно детей, выявляют аутоантитела к фактору Н комплемента (CFH) – основному регуляторному протеину АПК, наличие которых приводит к тем же последствиям, что и его мутации. «Антительный» аГУС склонен к частому рецидивированию [1,6,7]. У пациентов с аГУС могут быть идентифицированы следующие дефекты, приводящие к избыточной активации АПК [6-9]: Мутации генов регуляторных белков комплемента, нарушающие их функции (loss-of-function): CFH (фактор H), CFI (фактор I), MCP (мембранный кофакторный протеин), THBD (тромбомодулин). Среди всех мутаций, ассоциированных с развитием аГУС, мутации гена CFH обнаруживают наиболее часто (около 30% случаев). Мутации генов фактора В (CFB) и С3 компонента комплемента, обеспечивающие значительное нарастание их активности (gain-of-function). Антитела к CFH и ассоциированная с ними делеция в генах CFH-связанных белков – CFHR1, CFHR3 или CFHR4 [8,10]. Помимо генетического или приобретенного дефекта в системе комплемента к развитию аГУС могут приводить также мутации в генах, относящихся к свертывающей системе крови: THBD, диацилглицеролкиназы эпсилон (DGKE), плазминогена (PLG), которые включены в панель генов, исследуемых при подозрении на аГУС [127]. Идентифицировать мутации удается лишь у 50-70% пациентов с аГУС [7], а отсутствие семейной истории не исключает возможности генетической природы заболевания (пенетрантность генов составляет около 50%). Имеющиеся у пациентов с аГУС мутации приводят к нарушению защиты эндотелиальных клеток от активации комплемента вследствие дефицита или, чаще, функциональных нарушений белков-регуляторов. В норме регуляторы активности АПК и факторы, усиливающие его активность (CFB и С3), находятся в строго сбалансированном состоянии. Генетический дефект регуляторных протеинов – CFH, CFI, MCP и THBD – вызывает снижение их функциональной активности. Напротив, мутации в генах CFB и С3 усиливают их активность. Дисрегуляция комплемента ведет к непрекращающемуся расщеплению компонента С5 на мощный провоспалительный анафилаксин С5а и С5b, который инициирует образование мембраноатакующего комплекса С5b-9, обладающего протромботическим и цитолитическим действием. Таким образом, у пациентов с аГУС неконтролируемую активацию комплемента вызывают либо сниженная функция факторов, регулирующих действие АПК, либо усиление активности факторов, активирующих его. В обоих случаях развивается дисбаланс между факторами контроля и активации в сторону преобладания последних [8,11]. Результатом избыточной активации АПК на поверхности эндотелиальных клеток является нарастающее образование мембраноатакующего комплекса, вызывающее их повреждение с обнажением субэндотелиального матрикса, трансформацией атромботического фенотипа в протромботический и провоспалительный и последующим образованием тромбов [1,2,11]. Дополнительный вклад в процесс тромбообразования у пациентов с мутациями CFH может вносить также активация комплемента на поверхности тромбоцитов,...

N08.2* – Гломерулярные поражения при болезнях крови и иммунных нарушениях D59.3 – Гемолитико-уремический синдром M31.1 – Тромботическая микроангиопатия N17.0 – Острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом N17.1 – Острая почечная недостаточность с острым кортикальным некрозом

Исторически ТМА классифицировали как первичные и вторичные. Первичные ТМА включали в себя тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС) [18]. Частой причиной последнего является инфекция шига-токсин продуцирующей Escherihia coli (STEC), и такой вариант болезни определяется как STEC-ГУС. ТТП обусловлена приобретенным или генетическим дефицитом активности металлопротеазы ADAMTS-13 (менее 5 %), расщепляющей сверхкрупные мультимеры фактора фон Виллебранда, которые в условиях недостаточной активности фермента индуцируют образование тромбов в сосудах микроциркуляторного русла [19,20]. STEC-ГУС – наиболее частая форма ГУС, на долю которой приходится почти 90% в его структуре. Около 10% случаев ГУС, несвязанные со STEC-инфекцией, относятся к аГУС. В 80-х годах ХХ века была установлена связь аГУС с наследственными или приобретенными аномалиями АПК, которые были обнаружены в 50-60% случаев, что послужило основанием классифицировать аГУС как комплемент-опосредованный. Прочие ТМА, ассоциированные с беременностью, аутоиммунными и онкологическими заболеваниями, лекарственными средствами, злокачественной артериальной гипертонией, трансплантацией солидных органов и костного мозга составили группу вторичных ТМА [18]. В настоящее время предпринимаются попытки обновления этой классификации. В частности, решением конференции KDIGO было предложено заменить термин «аГУС» термином «первичный аГУС», обозначая им случаи с четко установленными генетическими дефектами АПК или антителами к CFH, а вторичные ТМА именовать в зависимости от вызвавшей их причины, например, «лекарственный аГУС» или «ассоциированный с беременностью аГУС» [21,22]. Другим предложением, представляющимся более обоснованным, является разделение аГУС на комплемент-опосредованный ГУС (собственно аГУС или первичный аГУС) и вторичный ГУС, под которым понимаются ситуации, обозначаемые ранее как вторичные ТМА [23,24]. В подобных случаях предполагается возможность вторичной активации комплемента как результат повреждения эндотелия, вызванного различными факторами и механизмами у пациента, не имеющего генетических аномалий системы комплемента [25]. Предлагается также новая классификация ТМА, согласно которой ТМА следует разделять на наследственные, приобретенные, ассоциированные с инфекцией и вторичные. В соответствии с этой классификацией аГУС, обусловленный антителами к CFH,...

До настоящего времени специфические диагностические маркеры аГУС отсутствуют. Диагноз аГУС – это диагноз исключения. Он устанавливается на основании характерной клинической картины после исключения других форм ТМА, как первичных, так и вторичных. В связи с тем, что все ТМА независимо от их патогенеза имеют сходные клинико-лабораторные проявления и общую гистологическую картину, чрезвычайно важной является дифференциальная диагностика между основными формами первичной ТМА – ТТП, STEC-ГУС и аГУС. У взрослых пациентов с ТМА необходимо также исключить значительное число заболеваний и состояний, при которых возможно развитие вторичных ТМА, в первую очередь, связанных с беременностью и родами, системными заболеваниями (системная красная волчанка (СКВ), антифосфолипидный синдром (АФС), склеродермия), злокачественными новообразованиями, ВИЧ-инфекцией, сепсисом, злокачественной артериальной гипертензией, лекарственной терапией, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдромом). Таким образом, диагностику аГУС можно представить как двухуровневый процесс, причем диагностические исследования обоих уровней должны осуществляться не последовательно, а одновременно. Первый уровень предназначен для верификации синдрома ТМА, второй – для верификации нозологического диагноза, и с этой целью необходима дифференциальная диагностика между первичными и вторичными ТМА и первичных ТМА (ТТП, STEC-ГУС и аГУС) между собой [1,2,15,16,35,36]. Критерии диагноза аГУС Наличие симптомокомплекса острой ТМА: тромбоцитопения, микроангиопатическая Кумбс-негативная гемолитическая анемия, острое повреждение почек Исключение первичных ТМА: ТТП и STEC-ГУС Исключение вторичных ТМА Алгоритмы направлений диффдиагностики аГУС при подозрении на ТМА представлены в разделе «Приложение Б», п.1 (ТМА) и п.2 (аГУС).

Целями терапии аГУС, помимо обеспечения лучшей выживаемости пациентов, являются ингибиция неконтролируемой активации комплемента, прекращение микроциркуляторного тромбообразования, купирование клинико-лабораторных проявлений ТМА, сохранение и улучшение функции пораженных органов (в том числе, предотвращение развития терминальной почечной недостаточности, избавление от потребности в диализных методах лечения, недопущение поражения других внутренних органов, кроме почек), улучшение качества жизни пациентов. Алгоритм ведения пациента с аГУС представлен в «Приложении Б», п.3. 3.1 Плазмотерапия Мы рекомендуем проведение плазмотерапии в виде плазмообмена (ПО) в качестве терапии первой линии всем пациентам с предполагаемым диагнозом аГУС в ожидании результатов обследования на STEC-ГУС и ТТП для снижения выраженности жизнеугрожающих клинических проявлений болезни [39,41,42,59,69,73-76]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 1) Комментарии: Плазмотерапию следует начинать до получения результатов обследования на STEC-ГУС и ТТП (определение активности металлопротеиназы ADAMTS-13 в плазме крови, далее – ADAMTS13), а при исключении этих диагнозов рассмотреть возможность комплемент-блокирующей терапии. Пациентам с предполагаемым диагнозом аГУС мы рекомендуем проводить плазмотерапию в виде трансфузий свежезамороженной плазмы (СЗП) только в случае невозможности немедленного начала ПО или его недоступности [39,41,42,59,69,73,74,75,77]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 1) Комментарии: у пациентов с подозрением на аГУС в момент острого эпизода ТМА эмпирическая плазмотерапия уже в течение нескольких десятилетий остается терапией первой линии, которую следует начинать как можно раньше после констатации ТМА и проводить до подтверждения диагноза, т.е. до исключения STEC-ГУС и ТТП. Используют два режима плазмотерапии – ПО, который предпочтителен, и трансфузии СЗП в случае недоступности ПО [39,41,42,69,73,74,77]. При трансфузиях СЗП в кровоток попадают функционально активные белки-регуляторы комплемента, которые устраняют дефицит собственных регуляторов – факторов CFH и CFI, а также естественный компонент плазмы – металлопротеаза ADAMTS13, ограничивающая тромбообразование в сосудах микроцируляторного русла за счет расщепления сверхкрупных мультимеров фактора фон Виллебранда [78]. При ПО, кроме того,...

Тромботическая микроангиопатия; Гемолитико-уремический синдром; Атипичный гемолитико-уремический синдром; Комплемент-опосредованная ТМА; Экулизумаб; Свежезамореженная плазма; Плазмообмен.

аГУС – атипичный гемолитико-уремический синдром АПК – альтернативный путь активации комплемента АТIII – антитромбин III (наименование услуги согласно Приказу Минздрава России от 13.10.2017 № 804н: «Определение активности антитромбина III в крови») АФС – антифосфолипидный синдром Б-ГУС – ГУС-ассоциированный с беременностью ГУС – гемолитико-уремический синдром ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание ЛДГ – лактатдегидрогеназа (наименование услуги согласно Приказу Минздрава России от 13.10.2017 № 804н: «Определение активности лактатдегидрогеназы в крови») МАГА – микроангиопатическая гемолитическая анемия МАК (С5b-9) – мембраноатакующий комплекс ОПП – острое повреждение почек ПО – плазмообмен (наименование услуги согласно Приказу Минздрава России от 13.10.2017 № 804н: «Плазмообмен») СЗП – свежезамороженная плазма СКВ – системная красная волчанка ТВ – тромбиновое время (наименование услуги согласно Приказу Минздрава России от 13.10.2017 № 804н: «Определение тромбинового времени в крови») ТМА – тромботическая микроангиопатия ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура ХБП – хроническая болезнь почек ЦНС – центральная нервная система CFH – фактор Н комплемента CKD-EPI – формула для расчета скорости клубочковой фильтрации (CKD-Epidemiology Collaboration 2009) STEC-ГУС – типичный гемолитико-уремический синдром THBD – тромбомодулин

аГУС представляет собой редкое (орфанное) заболевание, которое встречается в любом возрасте, однако чаще поражает детей и молодых взрослых. По данным разных авторов, в мире заболеваемость составляет 0,23-1,9 новых случаев на 1 млн населения в популяции в целом, распространенность – примерно 4,9 на 1 млн с колебаниями от 2,2 до 9,4 на 1 млн среди детей и подростков [16,17]. Заболеваемость и распространенность в нашей стране неизвестны. аГУС одинаково часто развивается у мужчин и женщин. При манифестации в более старшем возрасте болезнь несколько чаще поражает женщин.

Клиническая картина аГУС отличается значительным полиморфизмом. Основными проявлениями болезни являются тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА) и острое повреждение почек (ОПП), составляющие классическую триаду ТМА [1,2,15]. Почти у половины пациентов с аГУС заболевание развивается после воздействия триггеров, наиболее частыми из которых служат инфекции: в первую очередь, дыхательных путей (у 18% пациентов) и желудочно-кишечного тракта (23-30% случаев). Нередко аГУС развивается или рецидивирует после перенесенных вирусных инфекций – гриппа H1N1, ветряной оспы. Важным фактором, способствующим развитию или рецидиву аГУС, является беременность, которая предшествует заболеванию у 7-17% пациентов, и трансплантация органов – у 5% пациентов [1,16]. В большинстве случаев аГУС начинается внезапно. Нередко болезнь манифестирует неспецифическими симптомами – слабостью, утомляемостью, общим недомоганием, гриппоподобным синдромом. У взрослых пациентов в 20% случаев отмечается стертое начало с медленным прогрессированием. При этом может длительно, до нескольких месяцев, персистировать анемия легкой степени при незначительной тромбоцитопении или ее отсутствии и сохранной функции почек. Возможно также развитие «неполной» ТМА без тромбоцитопении или, реже, МАГА. В ряде случаев описано развитие только почечных признаков ТМА в отсутствие гематологических нарушений [27]. У большинства пациентов клиническая картина представлена тромбоцитопенией, неиммунной МАГА и ОПП [1,2,16]: Тромбоцитопения (менее 150000/мм³ или быстрое снижение числа тромбоцитов более чем на 25% от исходного) развивается вследствие потребления тромбоцитов в процессах микроциркуляторного тромбообразования. МАГА (гемоглобин, как правило, менее 100 г/л) является результатом механического гемолиза вследствие повреждения мембран эритроцитов при контакте с тромбами и воздействии механизмов shear stress в суженных сосудах малого калибра. Наличие гемолиза подтверждает низкий уровень гаптоглобина и высокий – лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, а микроангиопатическую природу гемолиза – наличие шизоцитов (шистоцитов) в мазке периферической крови, и отрицательная реакция Кумбса. Поражение почек в большинстве случаев манифестирует ОПП с наличием олиго/анурии или без нее. У пациентов с сохраненным диурезом отмечается протеинурия разной выраженности. При постепенном развитии заболевания может...

Клинические данные, полученные при анализе жалоб и анамнеза и указывающие на вероятное наличие аГУС, приведены в разделе 1.6. Мы рекомендуем при осмотре пациентов с подозрением на аГУС с целью диагностики ренальных и экстраренальных проявлений заболевания обратить внимание на следующие жалобы: периферические отеки, уменьшение объема отделяемой мочи, изменение цвета мочи; одышка; геморрагические высыпания на коже; слабость, вялость, быстрая утомляемость, отсутствие аппетита, головокружение; головные боли, нарушение зрения разной выраженности (вплоть до полной слепоты); тошнота, рвота, боли в животе, частый жидкий стул [1,2]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: жалобы пациентов с аГУС неспецифичны. В дебюте заболевание может протекать со стертыми клиническими проявлениями [2].

Данные физикального обследования, указывающие на вероятное наличие аГУС, приведены в разделе 1.6. Мы рекомендуем при физикальном обследовании пациентов с подозрением на аГУС с целью диагностики ренальных и экстраренальных проявлений заболевания оценить наличие: повышенной температуры тела; изменения кожных покровов (бледность, желтуха, геморрагии); периферических отеков; влажных хрипов в легких; расширения границ сердца; повышенного артериального давления; тахикардии или нарушений ритма сердца [1,2,3]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии : Основной целью физикального обследования является обнаружение ренальных и экстраренальных проявлений болезни [1-3].

Пока не разработаны специфические диагностические маркеры аГУС, поэтому последний является диагнозом исключения и может быть установлен только после тщательного обследования пациента, которое позволит отвергнуть диагнозы любых других первичных (STEC-ГУС, ТТП) и вторичных ТМА (ассоциированных с инфекцией, лекарственными препаратами, беременностью и родами, аутоиммунными заболеваниями, опухолями, злокачественной артериальной гипертонией, трансплантацией костного мозга и солидных органов) [4,16,25,35,37-49]. Мы рекомендуем всем пациентам с подозрением на ТМА для ее диагностики выполнять общий (клинический) анализ крови развернутый с исследованием уровня тромбоцитов в крови и исследованием уровня шизоцитов в крови, анализ крови биохимический общетерапевтический с исследованием уровня креатинина в крови, определением активности ЛДГ в крови и исследованием уровня билирубина свободного (неконъюгированного) в крови, непрямой антиглобулиновый тест (тест Кумбса), прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса), исследование уровня гаптоглобина крови [1,14-16,35,37-39,50]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: диагностика ТМА основана на наличии тромбоцитопении и МАГА в сочетании с признаками поражения почек и/или экстраренального поражения. Тромбоцитопению констатируют при количестве тромбоцитов 25% от базального уровня (если он известен). В редких случаях возможно развитие МАГА без тромбоцитопении. Наличие МАГА устанавливают на основании выявления у пациентов с анемией повышенного уровня ЛДГ и/или шизоцитоза (число шизоцитов в мазке периферической крови более 1%) [1,14-16,35,37-39]. При подозрении на ТМА необходимо определение всех трех указанных маркеров гемолиза (ЛДГ, шизоциты, гаптоглобин), поскольку в отсутствие изменений одного из них и невыполненных исследованиях двух других диагноз ТМА установить невозможно (ложноотрицательный результат!) [37]. Всем пациентам с подозрением на ТМА необходимо также выполнять непрямой антиглобулиновый тест (реакцию Кумбса) для исключения иммунной природы гемолиза. У пациентов с МАГА и тромбоцитопенией наличие ОПП или других признаков поражения почек, изолированного или в сочетании с симптомами поражения других органов служит основанием для диагностики ТМА. Мы рекомендуем пациентам с симптомокомплексом ТМА устанавливать диагноз аГУС только после исключения диагнозов...

Специфическая инструментальная диагностика для аГУС не предусмотрена. Мы рекомендуем дополнительное обследование с использованием визуализирующих методов исследования по показаниям, определяемым наличием клинических признаков поражения того или иного органа, пациентам с экстраренальными проявлениями заболевания [2,3]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Мы рекомендуем пациентам с предполагаемым или известным аГУС и признаками ренальной дисфункции с целью подтверждения диагноза ТМА в сомнительных и неясных случаях выполнять биопсию почки под контролем ультразвукового исследования с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала [26,45,49,69,70]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: биопсия почки не является обязательной для диагностики аГУС, поскольку заболевание не имеет специфических морфологических признаков, а инвазивная процедура у пациентов даже с небольшой тромбоцитопенией сопряжена с повышенным риском кровотечений [35,69]. С другой стороны, инвазивная процедура может стать стимулом дополнительной активации комплемента, что у пациентов с аГУС будет способствовать генерализации микроангиопатического тромбообразования с развитием экстраренального поражения и, в конечном итоге, полиорганной недостаточности. Решение о проведении биопсии почки и его сроках у каждого конкретного пациента является строго индивидуальным. Биопсию почки не следует выполнять пациентам с семейной формой аГУС и с рецидивами острой ТМА, поскольку в этих случаях диагноз очевиден [69]. Однако она может помочь в верификации диагноза в следующих случаях [26,45,49,69,70]: − Необходимость определения причины ОПП при сомнении в диагнозе аГУС; − Отсутствие полного лабораторного симптомокомплекса ТМА (чаще всего тромбоцитопении); − Массивная протеинурия у пациентов с гематологическими проявлениями ТМА; − Подозрение на вторичные формы ТМА; − Предполагаемая хроническая ТМА. Мы рекомендуем выполнять генетическое исследование пациентам с клинически установленным диагнозом аГУС для определения генетического варианта болезни, прогноза и тактики ведения в отдаленном периоде [42,59,69,129-137]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарии: Молекулярно-генетическое исследование должно включать исследование мутаций генов факторов Н (CFH), I (CFI), B (CFB), СЗ, тромбомодулина (THBD), мембранного кофакторного протеина (МСР), структурных белков, связанных с CFH (CFHR1-R5), а также генов, не относящихся к системе комплемента, но связанных с системой гемостаза – диацилглицеролкиназы эпсилон ((DGKE) и плазминогена (PLG) и гена ADAMTS13. Генетическое исследование не является необходимым для первичной диагностики аГУС и не...

Методы реабилитации пациентов, перенесших аГУС, не разработаны. При адекватной своевременно начатой терапии у части пациентов не только купируются гематологические проявления заболевания, но и полностью восстанавливается функция почек. В этих случаях необходимости применения методов медицинской реабилитации нет. Однако у ряда пациентов, несмотря на купирование гематологических симптомов, функция почек может не восстановиться или восстановиться не полностью, в результате чего они могут остаться диализ-зависимыми, или в исходе ОПП у них сформируется ХБП. Следует помнить, что подавляющее большинство пациентов, перенесших острый аГУС, это молодые взрослые. Именно поэтому целью их реабилитации должно стать максимальное сохранение и при возможности наращивание физической активности. В этих случаях следует применять методы реабилитации, показанные пациентам с ХБП независимо от ее причины. У пациентов с аГУС, имеющих ХБП С3б-С5Д, мы рекомендуем составление индивидуализированного плана мероприятий для поддержания или увеличения физической активности с привлечением врача лечебной физкультуры для определения объема и методики физических упражнений с учетом противопоказаний с целью улучшения общего здоровья, состояния опорно-двигательного аппарата и повышения толерантности к аэробным нагрузкам [163] Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1) Комментарии: Общая цель реабилитации состоит в том, чтобы предоставить пациентам максимальные возможности для снижения выраженности любых ограничений, налагаемых на их жизнедеятельность вследствие нарушений, вызванных ХБП. Клиницисты должны информировать пациентов с ХБП с ограничениями жизнедеятельности о пользе регулярных физических упражнений, поскольку существуют достаточные доказательства того, что регулярные физические упражнения полезны для реабилитации в отношении общего здоровья, снижения выраженности или предупреждения прогрессирования нарушений жизнедеятельности у пациентов с ХБП, включая ХБП С5Д [163]. Имеются убедительные данные о значительном благоприятном влиянии регулярных физических упражнений на физическую форму, ходьбу, сердечно-сосудистые параметры (АД и частоту сердечных сокращений), качество жизни, связанное со здоровьем, и некоторые параметры питания у взрослых с ХБП [163]. У пациентов с аГУС, имеющих ХБП С3б-С5Д и нарушениями повседневной деятельности, мы рекомендуем...

Методы первичной профилактики аГУС не разработаны. У пациентов с уже установленным диагнозом и получающим патогенетическую терапию следует реализовать ряд мер, направленных на предотвращение нежелательных явлений терапии, которые изложены в разделе 3.6. Принимая во внимание роль внешних факторов (в первую очередь, инфекции, а также стресс, травмы, внутривенное введение контрастных средств, осложнения беременности) в развитии острого эпизода ТМА у предрасположенных лиц, возможна профилактика рецидивов аГУС. Мы рекомендуем обучать пациентов, перенесших острый эпизод комплемент-опосредованной ТМА с очевидным или вероятным триггерным фактором, тому, как снизить риск его развития для предупреждения рецидива заболевания [39]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Мы рекомендуем осуществлять динамическое наблюдение всех пациентов, перенесших аГУС, независимо от того, получают ли они или нет комплемент-блокирующую терапию экулизумабом** или равулизумабом для своевременного выявления и лечения вероятных рецидивов болезни [2,69,91,138]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: в течение первых 4-6 месяцев пациентов необходимо обследовать каждые 2-4 недели. В последующем пациента следует наблюдать ежеквартально в течение первых 3 лет, в последствии – 1 раз в 6 мес. Мы рекомендуем индивидуализированное динамическое наблюдение всех пациентов, перенесших аГУС, с измерением артериального давления на периферических артериях (при наличии показаний – проведение суточного мониторирования артериального давления), исследованием уровня креатинина в крови с последующим расчетом скорости клубочковой фильтрации, исследованием уровня альбумина в крови, определением белка в моче, определением количества белка в суточной моче, микроскопического исследования осадка мочи, общего (клинического) анализа крови для контроля рецидивов болезни и оценки выраженности дисфункции почек [2,69]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Мы рекомендуем всем пациенткам, перенесшим аГУС и планирующим беременность, для прегравидарной подготовки предоставить информацию о возможных рисках рецидива и неблагоприятном исходе беременности, сформировать индивидуальный план ведения беременности с момента зачатия до родоразрешения, включая ранний послеродовый период [114,115,116]....

Форма – экстренная, неотложная; условия – стационар Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию: развитие тяжелых органо- и жизнеугрожающих проявлений заболевания – ОПП с потребностью в проведении заместительной почечной терапии (гемодиализ), острой сердечной и дыхательной недостаточности, тяжелого поражения желудочно-кишечного, ЦНС, органа зрения, гемолитической анемии, геморрагического синдрома с целью первичной диагностики, плазмотерапии и комплемент-блокирующей терапии; необходимость экстренного начала комплемент-блокирующей терапии у пациентов с рецидивом острой ТМА. Форма - плановая; условия - стационар, дневной стационар Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию: инициация комплемент-блокирующей терапии при нежизнеугрожающих вариантах течения заболевания; необходимость уточнения причины неэффективности комплемент-блокирующей терапии при нежизнеугрожающем течении заболевания; необходимость выполнения биопсии почки; проведение планового повторного введения комлемент-блокирующего лекарственного препарата (селективные иммунодепрессанты) (экулизумаба** или равулизумаба) в отсутствие жизнеугрожающих проявлений заболевания. Показания к выписке пациента из медицинской организации: стойкое улучшение состояния, когда пациент может без ущерба для здоровья продолжить лечение в амбулаторно-поликлиническом учреждении или домашних условиях; при необходимости перевода пациента в другую организацию здравоохранения; грубое нарушение госпитального режима; по письменному требованию пациента либо его законного представителя, если выписка не угрожает жизни пациента и не опасна для окружающих. В этом случае выписка может быть произведена только с разрешения главного врача больницы или его заместителя по лечебной работе.

Наличие мутаций в генах того или иного фактора комплемента непосредственно влияет на характер течения аГУС, общий и почечный прогноз, а также определяет прогноз у пациентов с трансплантированной почкой (см. таблицу 2). Таким образом, у пациентов с аГУС прогноз варьирует в зависимости от генотипа. Так, пациенты с мутациями CFH имеют худший прогноз, а пациенты с мутациями МСР – лучший. Смертность во время первого эпизода болезни с мутациями CFH составляет 4%. Терминальной почечной недостаточности в исходе острого эпизода среди выживших достигают 48%. Не зафиксировано случаев смерти в момент острого эпизода болезни ни у одного пациента с мутациями МСР независимо от возраста. Терминальная почечная недостаточность развилась у 25% пациентов с этими мутациями [1,35,42,69]. При естественном течении аГУС заболевание отличается неблагоприятным прогнозом независимо от того, в каких регуляторных белках и компонентах комплемента идентифицированы мутации, а также в случаях, когда выявить их не удалось. Применение комплемент-блокирующей терапии кардинально изменило прогноз пациентов с аГУС. Раннее – в течение первых 7 дней от дебюта заболевания – начало лечения экулизумабом** позволяет не только купировать гематологические проявления аГУС, но и восстановить функцию почек, избавив пациентов от потребности в диализной терапии [35,39,42,69,81,93].

№ Критерии качества Оценка выполнения 1. Пациенту с симптомокомплексом ТМА диагноз аГУС установлен после исключения диагнозов STEC-ГУС и ТТП, а также вторичных ТМА Да/Нет 2. Пациенту с предполагаемым или установленным диагнозом аГУС для выявления патологической активации системы комплемента выполнено, как минимум, исследование уровня С3 фракции комплемента, исследование уровня С4 фракции комплемента в сыворотке крови Да/Нет 3. Пациенту с предполагаемым диагнозом аГУС выполнено определение содержания антител к фактору Н (CFH) для исключения или подтверждения аутоиммунного (антительного) варианта аГУС Да/Нет 4. Пациенту с клинически установленным диагнозом аГУС выполнено генетическое исследование для определения генетического варианта болезни, прогноза и тактики ведения в отдаленном периоде Да/Нет 5. Пациенту с предполагаемым диагнозом аГУС или рецидивом заболевания, если диагноз был установлен ранее, в качестве терапии первой линии проведена плазмотерапия в виде плазмообмена (или, в случае невозможности немедленного начала ПО или его недоступности, в виде трансфузий свежезамороженной плазмы) для снижения выраженности жизнеугрожающих клинических проявлений болезни Да/Нет 6. Пациенту с аутоиммунным аГУС, диагностированном на основании на основании обнаружения антител к фактору Н анти-CFH-антител проведена терапия свежезамороженной плазмой в комбинации с глюкокортикоидами или иммунодепрессантами пациентам Да/Нет 7. Пациенту с подтвержденным диагнозом аГУС с отсутствием ответа на плазмотерапию после 5 процедур полнообъемного ПО или пациентам, демонстрирующим плазмозависимость, для достижения ремиссии и улучшения прогноза заболевания прекращена плазмотерапия и начата патогенетическая комплемент-блокирующая терапия экулизумабом** или равулизумабом Да/Нет 8. Пациенту с подтвержденным аГУС назначен экулизумаб** или равулизумаб в стандартных дозировках, не зависящих от массы тела в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата для снижения выраженности клинических проявлений болезни, риска смерти и улучшения почечных исходов достижения эффекта лечения Да/Нет 9. Пациенту с аГУС за 2 недели до первого введения экулизумаба** или равулизумаба произведена вакцинация против Neisseria meningitidis вакциной для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** Да/Нет 10. Пациенту с аГУС, имеющему показание к...

Боброва Лариса Александровна – к.м.н., ассистент кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Ватазин Андрей Владимирович – д.м.н., проф., руководитель хирургического отделения трансплантации почки, зав. кафедрой трансплантологии, нефрологии и искусственных органов, Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва. Главный внештатный специалист нефролог Минздрава РФ по ЦФО. Президент Национальной Ассоциации нефрологов. Заслуженный врач РФ. Заслуженный деятель науки РФ. Демьянова Ксения Андреевна – к.м.н, ассистент кафедры внутренних болезней с курсами кардиологии и функциональной диагностики им. академика В.С. Моисеева РУДН, врач-нефролог центра помощи беременным с патологией почек и мочевыводящих путей, ГКБ им. А.К. Ерамишанцева Департамента здравоохранения г. Москвы. Добронравов Владимир Александрович (соруководитель рабочей группы) – д.м.н., проф., директор научно-исследовательского института нефрологии, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней с клиникой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университета им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург. Член Правления Национальной Ассоциации нефрологов. Драпкина Оксана Михайловна – д.м.н., проф., Член-корреспондент РАН, директор НМИЦ ТПМ, Главный внештатный специалист по терапии и общей врачебной практике Минздрава РФ, Заслуженный врач РФ. Карунная Анна Викторовна (секретарь рабочей группы) – врач-нефролог, заведующая отделением хронического гемодиализа клиники научно-исследовательского института нефрологии, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург. Член Национальной Ассоциации нефрологов. Кирсанова Татьяна Валерьевна – к.м.н., старший научный сотрудник отделения репродуктивной гематологии и клинической гемостазиологии, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова МЗ РФ. Козловская Наталья Львовна (руководитель рабочей группы) – д.м.н., профессор, руководитель центра помощи беременным с патологией почек и мочевыводящих путей, ГКБ им. А.К. Ерамишанцева Департамента здравоохранения г. Москвы, профессор кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики...

Указания, представленные в настоящих рекомендациях, основаны на систематическом обзоре литературы, выполненном членами рабочей группы. Для изучения были отобраны все статьи, опубликованные до 2021 г. Эксперты выполнили обзор этих данных и отдельных статей с максимальным уровнем доказательности. Для оценки качества и силы рекомендации использовали уровни достоверности доказательств и убедительности рекомендаций (табл.1-3). Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: 1. Врач-нефролог. 2. Врач-гематолог. 3. Врач-терапевт. 4. Врач-терапевт участковый. 5. Врач общей практики (семейный врач). 6. Врач-акушер-гинеколог. Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики,...

• 1. Способ применения лекарственного препарата экулизумаб** Болюсный способ введения препарата строго запрещен. Применение препарата возможно только путем внутривенной инфузии в соответствии с описанием ниже. Приготовленный раствор препарата необходимо вводить посредством внутривенной инфузии длительностью 25-45 минут (35±10 минут) у взрослых пациентов. Для внутривенного введения приготовленного раствора препарата необходимо использовать специальные инфузионные системы с контролируемой доставкой. Во время введения нет необходимости защищать приготовленный раствор препарата от света. Инфузионный раствор должен использоваться сразу после приготовления. Неиспользованный раствор подлежит утилизации. После окончания введения препарата наблюдение за пациентом должно продолжаться в течение 1 часа. Если нежелательные явления развиваются во время введения препарата, скорость инфузии может быть уменьшена вплоть до полной остановки введения по усмотрению врача. При уменьшении скорости введения общее время инфузии не должно превышать 2 часа для взрослых пациентов. Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инфузии Не смешивать препарат при внутривенном введении с другим препаратом в одном шприце или флаконе! Используя стерильный шприц с иглой (не прилагаются), необходимо отобрать все содержимое флакона с препаратом и перенести рекомендуемую дозу во флакон с одним из следующих растворов для инъекций: 0,9% раствор натрия хлорида**, 0,45% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы** для получения инфузионного раствора с концентрацией 5,0 мг/мл. Объем приготовленного инфузионного раствора, содержащего препарат в концентрации 5,0 мг/мл, должен составлять: 60 мл (для дозы 300 мг), 120 мл (для дозы 600 мг), 180 мл (для дозы 900 мг) и 240 мл (для дозы 1200 мг). Приготовленный инфузионный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Температура раствора для инфузионного введения должна составлять 20-250С. Детально информация представлена в инструкции по применению лекарственного препарата (см. Государственный реестр лекарственных средств, http://grls.rosminzdrav.ru). 2. Способ применения лекарственного препарата равулизумаб Препарат должен быть подготовлен к применению квалифицированным медицинским работником с соблюдением техники асептики. Визуально проверяют раствор препарата на наличие механических включений и изменение цвета. С помощью стерильного шприца...

• 1. Алгоритм действий при подозрении на ТМА Примечание: sCr – уровень креатинина в крови; ГС – глюкокортикоиды; равулизумаб – не включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения (Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 № 2406-р (ред. от 16.04.2024) «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи») 2. Алгоритм диагностики аГУС 3. Алгоритм ведения пациента с атипичным гемолитико-уремическим синдромом

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – заболевание из группы тромботических микроангиопатий чаще наследственной, реже – приобретенной природы, связанное с неконтролируемой активацией системы комплемента, что приводит к тромбообразованию в мелких сосудах и сопровождается снижением числа тромбоцитов, развитием гемолитической анемии и поражением жизненно важных органов, в первую очередь, почек. В большинстве случаев заболевание развивается после перенесенной инфекции дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, при беременности, приеме некоторых лекарственных препаратов. Иногда развитию болезни может предшествовать тяжелая артериальная гипертония. Как правило, заболевание развивается бурно и в ряде случаев может привести к инвалидизации или даже смерти пациента. Поэтому очень важна своевременная госпитализация в стационар, где будет проводиться необходимая современная терапия и определена дальнейшая тактика лечения, поскольку после купирования острого эпизода болезни пациент нуждается в длительном наблюдении врача-нефролога (при необходимости – и других специалистов) и проведении поддерживающей терапии. Так как заболевание имеет наследственную природу, очень важно предоставить лечащему врачу информацию о болезнях родственников, в том числе о заболеваниях почек, случаях инфарктов и инсультов, внезапной смерти в семье, особенно у лиц молодого возраста. В случаях несвоевременно установленного диагноза, неэффективной терапии во время острого эпизода болезни может развиться прогрессирующая почечная недостаточность, которая приведет к необходимости проведения заместительной почечной терапии – гемодиализа и пересадки почки. При планировании трансплантации (пересадки) почки обязательно возникает необходимость в проведении генетического исследования системы комплемента (Молекулярно-генетическое исследование мутаций: факторов Н, I, В, СЗ, тромбомодулин, МСР). Его результаты нужны, чтобы оценить риск рецидива аГУС в пересаженной почке и в случае, если он высок, предпринять необходимые профилактические меры.

Специфические шкалы, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента с аГУС не разработаны.