Изовалериановая ацидемия/ацидурия

Метаболический криз – критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обуславливающими усиление процессов клеточного катаболизма с образованием токсичных производных лейцина и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, атаксией, приступами рвоты, тонико-клоническими судорогами. Гемодиализ – метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови осуществляется через искусственную мембрану с применением аппарата «искусственная почка». Перитонеальный диализ – метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного и балансов, при этом очищение крови производится за счёт смены специальных растворов в брюшной полости, а в качестве мембраны выступает брюшина пациента.

Изовалериановая ацидемия (ацидурия) ИвА – наследственное метаболическое заболевание из группы органических ацидемий, обусловленное мутацией гена IVD , кодирующего фермент изовалерил-КоА дегидрогеназу, что приводит к недостаточности или отсутствию его активности и нарушению распада лейцина [1].

Изовалериановая ацидемия – аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена митохондриального фермента изовалерил-КоА-дегидрогеназы (IVD), приводящее к его недостаточности в печени, почках, скелетных мышцах, фибробластах. Локализация гена IVD - 15q14-q15 [2, 3, 4]. Описано более 70 мутаций гена IVD , ведущих к развитию заболевания [3, 5, 6]. Недостаточность фермента ведет к нарушению синтеза 3-метилкротонил-КоА из изовалерил-КоА (продукты катаболизма лейцина), накоплению в тканях и биологических жидкостях органических кислот производных изовалерил-КоА (изовалериановой, 3-гидроксиизовалериановой, 4-гидроксиизовалериановой кислот, изовалерилкарнитина (С5), изовалерилглицин и др.), что оказывает токсическое действие, главным образом, на центральную нервную систему (ЦНС), печень, костный мозг, обусловливает развитие тяжелого метаболического кетоацидоза, вторичной гипераммониемии, гиперглицинемии, гипер-/гипогликемии. Следствием высокой почечной экскреции изовалерилкарнитина служит вторичная недостаточность карнитина (схема метаболических процессов при изовалериановой ацидемии представлена в приложении А3.2) [4]. В последние годы в ряде стран, после включения ИвА в программу неонатального скрининга методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС), появилась возможность диагностики бессимптомной формы ИвА. Описана наиболее часто встречаемая миссенс-мутация, 932C>T (p.A282V), характерная для бессимптомной формы. При данной мутации частично сохраняется активность фермента. Однако ее влияние на клинический исход и необходимость в терапии до сих пор дискутабельны [4, 5, 7].

Выделяют три клинические формы заболевания: острую неонатальную форму, встречается у 60-70% пациентов, хроническую интермиттирующую и бессимптомную [4, 7, 9].

Диагностика ИвА основана на анализе родословной, оценке данных анамнеза, клинических проявлений, подтверждается биохимическими методами (комплексное определение концентрации аминокислот и ацилкарнитинов в крови методом тандемной масс-спектрометрии, газовая хроматография-масс-спектрометрия) и молекулярно-генетическим исследованием гена IVD. Неонатальная и ранняя форма ИвА диагностируется на первом году жизни ребенка путем селективного скрининга, который проводится у младенцев из группы риска и при появлении клинических симптомов [14].

3.1 Консервативное лечение Терапия при ИвА направлена на предотвращение метаболической декомпенсации (метаболического криза), снижение образования изовалерил-КоА и накопления токсичных метаболитов, с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса. 3.1.1 Диетотерапия Основные принципы специализированной диетотерапии включают: ограничение белка натуральных пищевых продуктов с целью сведения к необходимому минимальному поступление в организм аминокислоты лейцина. Для детей первого полугодия жизни ограничение распространяется на материнское молоко, адаптированные молочные или соевые смеси, для детей второго полугодия жизни и старше – запрет на введение в качестве прикорма высокобелковых продуктов (мяса, рыбы, творога, яиц, молочных продуктов, бобовых и т.д.); обязательная компенсация дефицита белка за счет использования специализированных смесей на основе аминокислот без лейцина, соответствующих возрастным потребностям ребенка в основных пищевых веществах и энергии. В начале лечения и в период метаболических кризов в течение 24 – 48 часов (не более!) использовать только специализированную смесь аминокислот без лейцина; обеспечение достаточной энергетической ценности рациона для поддержания процессов анаболизма и предотвращения активации катаболизма; обеспечение пациента достаточным количеством жидкости; дробные кормления без длительных перерывов во избежание голодания, особенно у детей грудного и раннего возраста; обучение родителей правилам организации диетотерапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза. Рекомендовано всем пациентом с подозрением на ИвА ограничить поступление белка (в том числе до получения лабораторных результатов, подтверждающих заболевание) с целью коррекции метаболических нарушений и предотвращения развития метаболического криза [31, 32, 39]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии : Поскольку развитие метаболического криза может привести к необратимым изменениям со стороны нервной системы, при подозрении на ИвА следует собрать биоматериал для проведения биохимического тестирования и затем перевести пациента на вскармливание с низким содержанием белка (минимальный безопасный уровень белка представлен в приложении А3.4 таблицы №1-3) при этом обеспечить достаточное количество калорий с целью предотвращения катаболизма (минимальный...

5.1 Профилактика В Российской Федерации проводится неонатальный скрининг. Рекомендуется прием (осмотр, консультация) первичный и повторный врача-генетика семьям после установления диагноза пациентам с ИвА с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики [66] . Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется обследование родителей пациента с целью выявления гетерозиготного носительства ранее выявленных мутаций с последующим использованием результатов обследования при проведении пренатальной диагностики и преимплантационной диагностики [66]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: Генетический риск повторного рождения ребенка с ИвА в семье составляет 25%. Рекомендуется проведение обследования на ИвА детям любого возраста из семей, имеющих пациентов с данным заболеванием (в первую очередь, братья и сестры пациента) с целью исключения ИвА [17]. Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5. Рекомендуется с целью профилактики развития метаболических кризов информирование родителей (или законных представителей) пациента с ИвА о характере заболевания, провоцирующих факторах и предвестниках криза, возможных его последствиях. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется пациентам с ИвА проводить профилактическую вакцинацию по национальному календарю прививок, включая вакцинацию против гриппа и ротавируса, с соблюдением мер предосторожности, в том числе, на фоне строгого выполнения диетических и лечебных назначений с целью формирования иммунной защиты организма от инфекций и предотвращения развития метаболических кризов [61]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: вакцинацию целесообразно проводить специалистами, имеющими опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями, или под их контролем. В поствакцинальном периоде следует пристально наблюдать за привитыми с повторным измерением температуры тела, что необходимо для незамедлительного назначения жаропонижающей терапии при диагностировании лихорадки >38,0°C, (парацетамол** или, ибупрофен**). 5.2 Диспансерное наблюдение После выписки из стационара (при ранней или неонатальной форме с дебютом в виде метаболического...

3-гидроксиизовалериановая кислота 3-гидроксимасляная кислота Гипераммониемия Гиперглицинемия Диетическое лечение Изовалериановая ацидемия Изовалерилкарнитин Изовалерил-КоА Изовалерил-КоА дегидрогеназа Изоварилглицин Лейцин Мальтодекстрин Медико-генетическое консультирование Метаболический кетоацидоз Метаболический криз Мутации в гене IVD Недостаточность карнитина Органические ацидемии Пренатальная диагностика Смесь аминокислот без лейцина

ИвА – изовалериановая ацидемия ИМТ – индекс массы тела КЩС – кислотно-щелочное состояние ТМС – тандемная масс-спектрометрия УЗИ – ультразвуковое исследование ЦНС – центральная нервная система ЭКГ – электрокардиография ЭхоКГ – эхокардиография

Заболевание встречается в различных популяциях. Частота среди новорожденных в странах Европы и США по разным данным составляет 1:60 000 - 1:150 000 [8]. В Российской Федерации частота заболевания не определена.

Клиническая картина ИвА варьирует по тяжести заболевания от бессимптомной формы до жизнеугрожающего состояния с развитием тяжелой метаболической декомпенсации [7]. ИвА может проявиться в неонатальном периоде в первые две недели жизни или в позднем младенчестве, чаще до года. Для неонатальной формы характерны быстрое, фульминантное течение, сопровождающееся симптомами угнетения ЦНС, рвотой, летаргией, быстрым развитием судорог, комой на фоне кетоацидоза [4, 10]. При хронической форме превалируют симптомы отставания в психомоторном и физическом развитии, судороги, нарушение функции почек, желудочно-кишечного тракта (панкреатит) [11,12,13], панцитопения/нейтропения/тромбоцитопения [4]. У детей, которым поставлен диагноз не в неонатальный период, отмечаются относительно неспецифические признаки болезни - задержка физического и психомоторного развития, умственная отсталость. Кроме «запаха потных ног» изовалериановой кислоты, который отсутствует, если не наблюдается метаболическая декомпенсация, мало что помогает предположить этот диагноз у пациента. Пациенты с хронической формой болезни также подвержены риску развития эпизодов метаболического ацидоза и метаболической декомпенсации, обычно из-за интеркуррентных заболеваний или другого физиологического стресса, включая голодание [15]. Эти острые состояния могут быть ошибочно диагностированы как диабетический кетоацидоз из-за гипергликемии, ацидоза и очевидного присутствия кетонов в крови и моче. Возраст кризов может быть разным, например, у 18-летнего мужчины с ИвА, во время тренировки в лагере для ВВС США развились острая тошнота, рвота и изменения психического статуса [63]. У некоторых пациентов отмечается развитие острого панкреатита, миелопролиферативного синдрома, синдрома Фанкони и сердечной аритмии [15]. При МРТ головного мозга выявляют нарушения в области бледного шара, в период метаболического криза – отек головного мозга [33]. Ранними признаками метаболического криза служат вялость, сонливость или раздражительность, отказ от еды, рвота, нарушение походки. Появляются дыхательные нарушения, тахикардия. Неврологические расстройства прогрессируют вплоть до ступора или комы, обусловливая высокую летальность. Тяжесть состояния, главным образом, определяется выраженным метаболическим кетоацидозом. Часто отмечается гипогликемия (около 50% детей), гипераммониемия, обезвоживание. Кризы обычно провоцируются...

При сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события: отягощенный семейный анамнез (наличие в семье пациента с ИвА, случаев внезапной смерти детей в раннем возрасте) внезапное ухудшение состояния на фоне полного здоровья или ОРВИ, нарушения вскармливания; частые срыгивания/рвота; угнетение сознания; вялость, слабость, сонливость; судороги; беспокойное поведение, плаксивость; повышенное потоотделение; мышечная гипотония/мышечный гипертонус; непроизвольные/насильственные движения; острый/хронический панкреатит нарушение сердечного ритма особый запах «сыра», «потных ног» от тела изменение психического статуса Начало заболевания в детском возрасте может быть связано со следующими факторами: употребление большого количества белковой пищи длительное голодание, неоправданные ограничения в диете, низкая калорийность пищевого рациона, интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания; оперативные вмешательства; физическая или психоэмоциональная нагрузка.

При осмотре необходимо обратить внимание на следующие основные клинические проявления [4,5, 9, 15, 16]: неонатальный период срыгивания/рвота, отказ от еды; задержка физического развития; задержка моторного развития; вялость, сонливость; угнетение сознания; мышечная гипотония/мышечный гипертонус; пирамидные нарушения (повышение сухожильных рефлексов); экстрапирамидные нарушения (различные типы гиперкинезов, мышечная дистония); тремор; судороги; особый запах «сыра», «потных ног» от тела дети первых лет жизни эпизодически возникающая рвота; задержка психомоторного и психоречевого развития; изменение мышечного тонуса (мышечная гипотония/мышечный гипертонус); периодическая атаксия, тремор; судороги; особый запах «сыра», «потных ног» от тела взрослые особый запах «сыра», «потных ног» от тела изменение психического статуса

Рекомендуется пациентам из группы риска и при появлении клинических симптомов ИвА проведение тандемной масс-спектрометрии, для определения содержания в плазме крови или высушенном пятне крови аминокислот и ацилкарнитинов (Комплексное определение концентрации аминокислот и ацилкарнитинов в крови методом тандемной масс-спектрометрии) с целью уточнения диагноза [7, 17, 19]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: при ИвА наблюдается повышение в крови концентрации изовалерилкарнитина (С5), часто повышены соотношение С5/С2 и иногда уровень глицина [20]. Рекомендуется пациентам из группы риска и при появлении клинических симптомов ИвА комплексное определение содержания органических кислот в моче (изовалериановая, 3-гидроксиизовалериановая кислота, 4-гидроксиизовалериановая кислота, изовалерилглицин) с целью подтверждения диагноза ИвА [18]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: заподозрить ИвА и рассмотреть вопрос о проведении ТМС следует в следующих случаях [14]: пациенты любого возраста из семей, имеющих пациентов с данным заболеванием (в первую очередь, братья и сестры пациента); дети первых недель и месяцев жизни, у которых после некоторого периода (иногда очень короткого, в течение нескольких суток) удовлетворительного состояния появились рвота, отказ от еды, летаргия, гипотония, судороги, кома, метаболический ацидоз, кетонурия; пациенты любого возраста с повторными приступами рвоты, вялости, сонливости, гипотонии, кетоацидоза; пациенты с изменением психического статуса, отстающие в психомоторном развитии, с эпилепсией, нарушением мышечного тонуса, кровоизлияниями в мозг, тубулярной дисфункцией, острым панкреатитом. В моче пациентов выявляют повышение концентрации изовалериановой кислоты, 3-гидроксиизовалериановой кислоты и изовалерилглицина. Кроме того, в моче могут присутствовать 3-гидроксимасляная, 3-гидроксиизомасляная, 2-метил-3-гидроксимасляная кислоты, отражающие состояние кетоза. Необходимо с осторожностью относиться к интерпретации данных показателей. В ряде случаев пивалоил-карнитин, производное антибиотиков и косметических средств (эмолентов), содержащих пивалиновую кислоту, может быть ошибочно принят за изовалерилкарнитин при проведении ТМС образца крови [5, 21, 22]. Также повышения концентрации органических кислот в моче (изовалериановой,...

Рекомендовано пациентам с клиническими проявлениями ИвА в острый период и/или при наличии неврологической симптоматики, проведение нейросонографии, компьютерной томографии головного мозга и/или магнитно-резонансной томографии головного мозга c целью выявления кортикальной атрофии, расширения желудочков мозга, задержки миелинизации, нарушений в области базальных ганглиев, диагностики отека головного мозга [33, 34, 35]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: Наркоз и контрастирование по показаниям. Рекомендуется проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) пациентам с ИвА при наличии неврологической симптоматики для выявления эпилептиформной активности (при диагностике и далее при наличие судорожного синдрома) [59,67,68]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: в том числе ЭЭГ с видеомониторингом. Рекомендовано пациентам с клиническими проявлениями ИвА регистрация электрокардиограммы (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ) с целью исключения/подтверждения патологии сердечно-сосудистой системы [36]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарий : при метаболических нарушениях со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться кардиомиопатия, нарушения сердечного ритма. Рекомендовано пациентам с клиническими проявлениями ИвА ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) с целью исключения/подтверждения поражения поджелудочной железы [11, 12, 13]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Рекомендована пациентам с клиническими проявлениями ИвА по показаниям (при наличии клинических признаков атрофии зрительного нерва/жалоб на нарушения зрения)- офтальмоскопия с целью исключения/подтверждения атрофии зрительного нерва [3, 37, 65]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется участие в диагностике и ведении пациентов с ИвА мультидисциплинарной команды специалистов в виду того, что заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [65,72]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии : Всем пациентам с ИвА проводится прием (осмотр, консультация) врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) (первичный и повторный) при диагностике, и в динамическом наблюдении с целью оценки общего состояния, проведения терапии, участия в назначении и проведении лечебно-реабилитационных мероприятий. Всем пациентам с ИвА проводятся приемы (осмотры, консультации) врача-невролога, врача-психиатра (первичные и повторные) для уточнения тяжести поражения ЦНС, психического статуса и определения тактики лечебно-реабилитационных мероприятий [3, 4, 5, 9,15, 39]. Всем пациентам с ИвА проводятся приемы (осмотры, консультации) врача-диетолога (первичные и повторные) или врача-генетика для назначения патогенетической диетотерапии и далее при необходимости с целью коррекции диетотерапии, осуществления контроля за её соблюдением [4, 9, 31, 39]. Пациентам с подозрением на ИвА, проводится прием (осмотр, консультация) врача-генетика для установления диагноза; пациентам с установленным диагнозом ИвА и семьям, имеющим родственников с ИвА - для планирования деторождения [9, 27, 37]. При подозрении/наличии у пациента патологии органа зрения проводятся приемы (осмотры, консультации первичные и повторные) врача-офтальмолога [3, 9, 37]. При подозрении/наличии у пациента патологии сердечно-сосудистой системы проводятся приемы (осмотры, консультации первичные и повторные) врача-кардиолога/врача-детского кардиолога [40]. Для планирования индивидуальной реабилитационной программы психолого-педагогической поддержки пациентам и их семьям проводятся прием (тестирование, консультация) медицинского психолога и медицинского логопеда (логопеда-дефектолога) (первичный и повторный) [9, 39]. При необходимости в процессе диагностики и лечения участвуют другие специалисты, в т.ч., например, врач-анестезиолог-реаниматолог.

Рекомендовано проведение психологической поддержки и обучения родителей/законных представителей/пациентов правилам организации помощи и диетотерапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза с целью минимизации рисков осложнений и оказания своевременной помощи [39]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: родители/законные представители/пациенты должны быть информированы о характере и тяжести заболевания, последствиях при невыполнении врачебных назначений. У родителей/законных представителей/пациентов всегда должна быть памятка с указанием неотложных мероприятий в период угрозы и развития метаболического криза.

Неонатальная и ранняя форма ИвА диагностируется на первом году жизни ребенка путем селективного скрининга, который проводится у младенцев из группы риска и при появлении клинических симптомов [14]. Дети с ИвА часто попадают в отделение патологии детей раннего возраста, инфекционное отделение или реанимацию в состоянии метаболического криза, развившегося на фоне метаболического ацидоза, отека мозга, гипогликемии. Продолжительность госпитализации зависит от скорости верификации диагноза, коррекции метаболических нарушений путем проведения интенсивной терапии и начала патогенетической диетотерапии, а также от сроков появления положительной динамики со стороны центральной нервной системы и других органов, скорости восстановления показателей глюкозы крови и кислотно-щелочного состояния, ответ на лечение отмечается в течение 5-7 дней. Пребывание в стационаре в среднем составляет 21 день. Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию: проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей; необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии). Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию: острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения. Показания к выписке пациента из медицинской организации: отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения при завершение диагностических мероприятий. стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание); выполнен план обследования и лечения пациента, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению. необходимость перевода пациента в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения.

Прогноз состояния и уровня психического развития пациентов зависит от тяжести заболевания и сроков начала специализированной терапии. При ранней диагностике (до 5-недельного возраста) около 85% пациентов в старшем возрасте не имеют нарушений интеллекта и неврологических расстройств, при поздней диагностике – около 45%. Прогноз заболевания относительно благоприятный для жизни при ранней диагностике и тщательном метаболическом контроле.

Таблица 1. Критерии оценки качества первичной медико-санитарной помощи взрослым и детям при изовалериановой ацидемии/ацидурии № Критерии оценки качества Оценка выполнения 1 Выполнено комплексное определение концентрации аминокислот и ацилкарнитинов в крови методом тандемной масс-спектрометрии (при установлении диагноза) Да/Нет 2 Выполнено комплексное определение содержания органических кислот в моче (при установлении диагноза) Да/Нет 3 Выполнен комплекс исследований для диагностики органических ацидурий пациентам с выявленными изменениями по данным тандемной масс-спектрометрии (при установлении диагноза) Да/Нет 4 Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный (при установлении диагноза) Да/Нет 5 Выполнено назначение специализированного продукта лечебного питания, лишенного лейцина Да/Нет 6 Выполнено назначение левокарнитина и глицина (в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний) Да/Нет Таблица 2. Критерии оценки качества специализированной медицинской помощи взрослым и детям при изовалериановой ацидемии/ацидурии 1 Проведено лечение левокарнитином и глицином (в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний) Да/Нет 2 Выполнено назначение специализированного продукта лечебного питания, лишенного лейцина Да/Нет

Анисимова И.В. — к.м.н., заведующая отделом организации медицинской помощи, врач-генетик ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков Байдакова Г. В. — к.б.н., заведующая Центром коллективного пользования "Метаболом", в.н.с. лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков. Баранов А.А. — академик РАН, профессор, д.м.н.; Почетный президент Союза педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. академика Б.В. Петровского», профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), главный внештатный специалист педиатр Минздрава России. Боровик Т.Э. — профессор, д.м.н., заведующая лабораторией питания здорового и больного ребенка ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). Бушуева Т.В. — д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории питания здорового и больного ребенка ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). Вашакмадзе Н.Д. — д.м.н., руководитель отдела орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. академика Б.В. Петровского», профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Вишнёва Е.А. — д.м.н., заместитель руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. академика Б.В. Петровского» по научной работе, профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России. Глоба О.В. — к.м.н., врач-невролог-эпилептолог, врач-педиатр, ведущий научный сотрудник отделения психоневрологии и психосоматической патологии ФГАУ «Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). Гребенкин Д.И. — врач-генетик отделения медицинской генетики ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ) Журкова Н.В. — к.м.н., ведущий научный...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: врачи-педиатры; врачи-неонатологи; врачи-терапевты; врачи общей практики (семейные врачи); врачи-генетики ; врачи-диетологи; врачи-неврологи; врачи-анестезиологи-реаниматологи; врачи-офтальмологи; врачи-гастроэнтерологи; врачи-кардиологи; врачи-детские кардиологи; медицинские психологи; медицинские логопеды (логопеды-дефектологи); студенты медицинских ВУЗов, ординаторы, аспиранты. Таблица 3. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 4. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 5. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное...

Приложение А3.1 Документы и ресурсы, использованные при подготовке клинических рекомендаций Приказ Минздравсоцразвития РФ № 185 от 22.03.2006 года «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания», Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. N 366н "Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи" Приказ Минздрава России от 21.04.2022 № 274н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями» Государственный реестр лекарственных средств: https://grls.rosminzdrav.ru Приказ МЗ РФ от 20 декабря 2012г. № 1183н «Об утверждении номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников». Приказ МЗ РФ от 23 июля 2010 г. № 541н. Единый квалификационный справочник должностей руководителей, специалистов и служащих, раздел Квалификационные характеристики должностей работников в сфере здравоохранения. Приказ Минздрава России № 103н от 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации». Приказ Минздрава России от 13.10.2017 № 804н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг". Приказ Минздрава России (Министерство здравоохранения РФ) от 24 ноября 2021 г. №1094н «Об утверждении Порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, Порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения, форм бланков рецептов, содержащих назначение наркотических средств или психотропных веществ, Порядка их изготовления, распределения, регистрации, учета и хранения, а также Правил оформления бланков рецептов, в том числе в форме электронных документов» Приказ Минздрава России 203н от 10 мая 2017г «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи» Перечень специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов на 2024 год, утвержденный распоряжением Правительства Российской Федерации 11.12.2023 № 3551-рПриказ от 14 июня 2016 года № 500 «Об организации проведения селективного скрининга» Приложение А3.2 Схема метаболических процессов при изовалериановой ацидемии Рис.1 Схема метаболического процесса при изовалериановой ацидемии. Метаболический блок выделен черным цветом....

Что такое изовалериановая ацидемия (ацидурия)? Изовалериановая ацидемия (ацидурия) – наследственное нарушение обмена аминокислот. Вызвана дефицитом митохондриального фермента изовалерил-КоА-дегидрогеназы (IVD), что приводит к накоплению производных изовалерил-КоА. Как проявляется изовалериановая ацидурия? Изовалериановая ацидурия может проявляться в разном возрасте - от младенчества до детского. При этом заболевании накапливаются токсичные вещества, которые оказывают воздействие на клетки нервной системы, поджелудочной железы и сердечной мышцы. У ребенка может наблюдаться симптомы, напоминающие отравление (интоксикацию) - частые срыгивания, рвота, отказ от еды, мышечная слабость, вялость, судороги, повышенная сонливость. Характерен, особенно в периоды метаболической декомпенсации, особый запах от тела и ушной серы, напоминающий запах сыра или пота. Наиболее опасными для жизни состояниями, ведущими при отсутствии лечения, к необратимым последствиям вплоть до летального исхода, являются «метаболические кризы». В эти периоды повышается концентрация органических кислот в крови, аммония, изменяется кислотно-щелочное состояние крови, нарушается энергетический обмен. Кризы обычно провоцируются такими неблагоприятными факторами, как нарушение диеты, пренебрежение назначениями врача, вирусные и бактериальные инфекции, стрессовые ситуации, травмы и, хирургические вмешательства, эмоциональные и физически нагрузки. Предвестниками криза является снижение эмоционального тонуса, вялость, сонливость, далее ребенок отказывается от еды, может быть рвота, возможен подъем температуры, особенно при дебюте инфекционного заболевания, возможны судороги. Неотложное лечение очень важно, так как существует высокий риск неврологических осложнений. Как наследуется изовалериановая ацидурия? Изовалериановая ацидурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что болезнь проявляется только в том случае, если оба родителя являются носителями болезни и, хотя сами они не болеют, передают ребенку два пораженных гена. Большинство семей, где есть ребенок с этим заболеванием, не сталкивались раньше с подобной проблемой. Риск повторного рождения ребенка с ИвА в семье, где уже есть дети с этим заболеванием, составляет 25% на каждую беременность. Братья и сестры ребенка с ИвА, могут также иметь это заболевание, даже если у них на момент диагностики членов семьи не было симптомов. В...