Недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (3-метилкротонилглицинурия, метилкротонил КоА карбоксилазная недостаточность)

Метаболический криз — критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обуславливающими усиление процессов клеточного катаболизма с накоплением токсичных производных и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, приступами рвоты, судорогами. Неонатальный скрининг — проведение массового обследования новорожденных детей на наиболее распространенные врожденные и наследственные заболевания в целях предотвращения развития тяжелых форм заболеваний до развития клинических симптомов и своевременного лечения.

Недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы — это наследственное состояние, обусловленное биаллельными патогенными вариантами в генах MCCC1 (MCCA) или MCCC2 (MCCB) , кодирующих соответственно альфа- и бета-субъединицы митохондриального фермента 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (МКК). МКК — одна из четырех биотинзависимых карбоксилаз, которая катализирует карбоксилирование 3-метилкротонил-КоА в 3-метилглутаконил-КоА в метаболизме лейцина. Недостаточность или отсутствие активности фермента МКК приводит к нарушению распада лейцина и накоплению его токсичных производных в организме [1, 2]. Синонимы: изолированная недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы, 3-метилкротонилглицинурия.

Недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (НМКК) — аутосомно-рецессивное состояние, характеризующееся нарушением метаболизма лейцина и обусловленное гомозиготными или компаунд-гетерозиготными мутациями генов MCCC1 (MCCA) или MCCC2 (MCCB), кодирующих альфа- и бета-субъединицы митохондриального фермента 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (МКК). Заболевание было впервые описано в 1970 году у девочки 4,5 месяцев, у которой отмечались нарушение вскармливания, мышечная гипотония, задержка моторного развития, мышечная атрофия и высокая концентрация 3-гидроксиизовалериановой кислоты и 3-метилкротонитлглицина в моче [3]. В дальнейшем было выявлено много случаев бессимптомного течения заболевания при наличии соответствующих биохимических и молекулярно-генетических изменений. МКК принадлежит к семейству биотин-содержащих карбоксилаз. МКК состоит из двух гетеросубъединиц — альфа и бета (α и β), которые формируют додекамер α6β6 весом 845 кДа [2]. Ген MCCC1 (MCCA) , кодирующий биотин-содержащую альфа-субъединицу МКК, состоит из 19 экзонов и картирован на длинном плече 3 хромосомы (3q25-q27); ген MCCC2 , кодирующий бета-субъединицу МКК, состоит из 17 экзонов и расположен на длинном плече 5 хромосомы (5q12-q13) [1]. Альфа-субъединица содержит домен биотинкарбоксилазы, домен белка-транспортера биотинкарбоксилазы, ковалентно связанный с биотином, и сайт связывания субстратов (бикарбоната и АТФ). Бета-субъединица содержит домен карбоксилтрансферазы и связывает 3-метилкротонил-КоА [2, 4-6]. При снижении активности МКК возникает нарушение на четвертом этапе катаболизма лейцина — не происходит карбоксилирования 3-метилкротонил-КоА в 3-метилглутаконил-КоА (рис. 1). Активность мутантного фермента не стимулируется биотином, что отличает НМКК от множественной карбоксилазной недостаточности. В результате снижения активности МКК происходит накопление органических кислот в моче (3-гидроксиизовалериановая кислота и 3-метилкротонитлглицин) [2], а также повышение концентрации ацилкарнитинов крови (3-гидроксиизовалерилкарнитин, соотношение 3-гидроксиизовалерилкарнитина к пропионилкарнитину и иногда 3-метилкротонилкарнитин) [7]. Оказывая токсическое воздействие на ткани, в первую очередь на центральную нервную систему и печень, у пациентов развиваются гипогликемия, гипераммониемия, недостаточность свободного карнитина, задержка развития, судороги [6]. Рисунок 1. Катаболизм L-лейцина. При снижении активности 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (МКК) возникает нарушение на четвертом этапе катаболизма лейцина (красная черта), не происходит карбоксилирования 3-метилкротонил-КоА в 3-метилглутаконил-КоА. В результате повышается уровень 3-гидроксиизовалериановой кислоты и 3-гидроксиизовалерилкарнитина в моче. Известны дефициты всех ферментов, указанных курсивом. Согласно данным ClinVar, в настоящее время известно по меньшей мере о 126 патогенных вариантах гена MCCC1 и 78 патогенных вариантах гена MCCC2 , ассоциированных со снижением активности фермента и повышением концентрации метаболитов в крови и/или моче. Заболевание генетически и фенотипически гетерогенно. В настоящее время не установлено корреляций между генотипом и клинической картиной НМКК [7], поскольку известные патогенные варианты не были связаны исключительно ни с легкой/ бессимптомной формой, ни с более тяжелой формой НМКК [1, 4, 8, 9]. Различий в фенотипе между НМКК 1 типа, вызванной мутациями в гене MCCC1, и...

Согласно МКБ-10, НМКК относится к классу IV — Болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ. МКБ-10: Е71.1 — Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью. МКБ-11: 5C50.E0 — Классические органические ацидурии. OMIM: 210200 (НМКК 1 типа), 210210 (НМКК 2 типа). ORPHA code: 6

Различают НМКК 1 типа, вызванную мутациями в гене MCCC1 , и НМКК 2 типа, вызванную мутациями в гене MCCC2 . Различий в фенотипе между НМКК 1 типа и 2 типа не установлено [10].

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения. Критерии установления диагноза и состояния Диагноз НМКК устанавливается на основании совокупности анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа). Определение повышенной концентрации 3-метилкротонилглицина и 3-гидроксиизовалериановой кислоты при количественном и качественном анализе органических кислот мочи, а также повышенной концентрации ацилкарнитинов крови (С5ОН, С5:1, повышение соотношения С5ОН/С3) позволяет установить клинический диагноз. Выявление патогенных и вероятно-патогенных вариантов генов MCCC1 (MCCA) или MCCC2 (MCCB) по результатам ДНК-диагностики позволяет подтвердить диагноз на молекулярно-генетическом уровне.

Основные принципы терапии при НМКК направлены на предотвращение метаболической декомпенсации (метаболического криза), снижение образования токсичных органических кислот, предупреждении развития токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов, с обеспечением при этом процессов нормального роста и нутритивного статуса детей. 3.1 Патогенетическое лечение Необходимо избегать голодания и других провоцирующих факторов, а также проводить регулярный мониторинг концентрации свободного карнитина. Рекомендуется назначение диетотерапии пациентам с киническими симптомами НМКК с целью проведения патогенетического лечения [50]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: основными компонентами лечения пациентов с НМКК являются высокоуглеводная и низкобелковая диета с ограничением лейцина для профилактики возникновения гипогликемии и метаболического криза. Диетотерапия назначается при наличии клинических симптомов болезни. В ряде случаев, диетотерапия продолжается до подросткового и взрослого возраста. Необходимо избегать голодания и других провоцирующих факторов. Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный и повторный всем пациентам с клиническими симптомами НМКК с целью расчета диеты [50]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется назначение A16AA01 Левокарнитин в дозировке 50-200 мг/кг/сутки пациентам с клиническими симптомами НМКК, имеющим недостаток свободного карнитина, с целью предотвращения вторичного дефицита карнитина [50]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарий: дальнейшая корректировка дозы в зависимости от уровня свободного карнитина. Необходимо регулярное исследование уровня свободного L-карнитина в крови, комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии. 3.1.1 Лечение пациентов в период метаболического криза В случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно. Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию метаболического ацидоза и водно-электролитных нарушений, а также энергетическую поддержку. В случае развития...

С3 — пропионилкарнитин; С5:1 — 3-метилкротонилкарнитин; С5ОН — 3-гидроксиизовалерилкарнитин; ГХ/МС — газовая хроматография с масс-спектрометрией; КоА — коэнзим А; МКК — 3-метилкротонил-КоА карбоксилаза; НМКК — недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы; ТМС – тандемная масс-спектрометрия.

НМКК является одной из самых частых нарушений из группы органических ацидурий, выявляемых с помощью тандемной масс-спектрометрии в рамках неонатального скрининга, в Европе, Северной Америке и Австралии. В различных популяциях частота заболевания варьирует: от 1:2,615 в Германии до 1:68,333 в Китае [16-23]. В Российской Федерации частота заболевания не определена.

Пациенты с НМКК имеют вариабельный клинический фенотип, при этом подавляющее большинство пациентов не имеют симптомов, а у небольшой подгруппы наблюдаются клинические симптомы, обычно связанные с провоцирующими внешними факторами. Многие новорожденные, диагностированные в настоящее время с помощью расширенных скрининговых программ, остаются бессимптомными, что указывает на очень низкую клиническую пенетрантность заболевания [37]. У единичных пациентов может возникнуть острый метаболический кризис, обычно в возрасте от 2 до 33 месяцев после незначительной инфекции, голодания или введения богатой белком диеты. В таких редких случаях НМКК манифестирует как Рейе-подобным синдром, который провоцируется инфекционным заболеванием, вакцинацией, голоданием или введением в диету высокобелковой пищи. Основными симптомами являются отказ от еды, рвота, повышенная возбудимость, мышечная гипотония, угнетение сознания, летаргия, апноэ, опистотонус, гиперкинетические расстройства, энцефалопатия, эпилептические приступы по типу инфантильных спазмов или судороги на фоне метаболического кетоацидоза, гипогликемия, иногда в сочетании с гипераммониемией [6, 16, 24-27]. В промежутках между метаболическими кризами больные часто бессимптомны. Между эпизодами метаболического криза пациенты обычно не имеют симптомов. У некоторых пациентов в подростковом и взрослом возрасте описывают слабость и утомляемостью, но связь этих симптомов с НМКК не всегда точно установлена. НМКК, несмотря на низкую пенетрантность, в крайне редких случаях может привести к тяжелому клиническому фенотипу, напоминающему классическую органическую ацидурию. Однако ни генотип, ни биохимический фенотип не могут помочь в прогнозировании клинического течения. В редких случаях у пациентов с НМКК наблюдаются эпизоды острого нарушения мозгового кровообращения, кардиомиопатия, алопеция, нарушение функции печени, задержка физического, моторного, психоречевого развития [17, 27-29]. Известны случаи летального исхода в результате энцефалопатии, остановки сердца, апноэ, метаболического криза [6, 30-32]. При проведении компьютерной томографии (КТ)/ магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга у пациентов с клиническими симптомами НМКК выявляют атрофию серого и белого вещества головного мозга [33], истончение мозолистого тела, кальцификаты в области таламусов [34], задержку миелинизации [35], а также поражение белого...

При сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события: отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев и сестер пробанда, близкородственный брак); манифестация заболевания до 3-5 лет; остановка/ задержка/ утрата ранее приобретенных психомоторных навыков; вялость, слабость, быстрая утомляемость; угнетение сознания от сонливости до комы; судорожные приступы; нарушения вскармливания, отказ от еды; эпизоды рвоты после приема богатой белками пищи; необъяснимое беспокойство, плач, тремор конечностей, гипервозбудимость; дыхательные нарушения, включая эпизоды апноэ; волнообразное (кризовое) течение заболевания; синдром дефицита внимания и гиперактивности; кардиомиопатии и нарушения ритма сердца; мышечная диффузная гипотония. Жалобы и анамнез также описаны в разделе «Клиническая картина».

При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления НМКК: - диффузная мышечная гипотония («синдром вялого ребенка»); - задержка психомоторного развития; - судорожные приступы; - увеличение печени и селезенки (в 10% случаев).

Основные лабораторные методы подтверждения диагноза НМКК включают количественный и качественный анализ органических кислот мочи, определение ацилкарнитинов крови и молекулярно-генетические исследования генов MCCC1 и MCCC2 . Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях. Рекомендовано: комплексное определение содержания органических кислот в моче всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НМКК, с целью подтверждения диагноза биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [6, 50]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3). Комментарии: исследование проводится методом газовой хроматографии с масс-спектрометрией (ГХ/МС). Профили органических кислот в моче при НМКК характеризуются повышенной экскрецией 3-метилкротонилглицина и 3-гидроксиизовалериановой кислоты [6, 7]. Рекомендовано: комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НМКК, с целью подтверждения диагноза биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [6, 50]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3). Комментарии: характерным для НМКК является повышение в крови уровня С5ОН, увеличенное соотношение С5ОН/С3. Иногда у пациентов наблюдается высокая концентрация С5:1 и вторичная недостаточность свободного карнитина [7]. Алгоритм дифференциальной диагностики НМКК с другими заболеваниями, ассоциированными с повышенным уровнем С5ОН, приведен в Приложении Б. Рекомендовано: определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках, методом таргетного высокопроизводительного секвенирования (03.Я99.18.998.041) (молекулярно-генетическое исследование генов MCCC1 и MCCC2 ) всем пациентам с биохимическими изменениями и клиническими симптомами, характерными для НМКК, с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне [6]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: исследование проводят с целью поиска биаллельных патогенных вариантов в генах MCCC1 и MCCC2. Рекомендовано: общий (клинический) анализ крови развернутый...

Рекомендовано: магнитно-резонансная томография головного мозга детям с клиническими признаками, характерными для НМКК, с целью оценки состояния головного мозга и дифференциальной диагностики с другими наследственными заболеваниями [34]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: при проведении КТ/МРТ головного мозга у пациентов с НМКК выявляют атрофию серого и белого вещества головного мозга [33], истончение мозолистого тела, кальцификаты в области таламусов [34], задержку миелинизации [35], а также поражение белого вещества, напоминающее лейкодистрофию [36]. Следует отметить, что данные нарушения не являются высокоспецифичными и могут наблюдаться при других заболеваниях. Наркоз проводится по показаниям, вид определяется врачом-анестезиологом-реаниматологом и лечащим врачом в зависимости от клинического статуса (комбинированный эндотрахеальный наркоз, комбинированный ингаляционный наркоз (в том числе с применением ксенона), тотальная внутривенная анестезия). Рекомендовано: магнитно-резонансная томография головного мозга взрослым пациентам с клиническими признаками, характерными для НМКК, с целью оценки состояния головного мозга и дифференциальной диагностики с другими наследственными заболеваниями [63]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: при проведении КТ/МРТ головного мозга у пациентов с НМКК выявляют атрофию серого и белого вещества головного мозга [33], истончение мозолистого тела, кальцификаты в области таламусов [34], задержку миелинизации [35], а также поражение белого вещества, напоминающее лейкодистрофию [36]. Следует отметить, что данные нарушения не являются высокоспецифичными и могут наблюдаться при других заболеваниях. Наркоз проводится по показаниям, вид определяется врачом-анестезиологом-реаниматологом и лечащим врачом в зависимости от клинического статуса (комбинированный эндотрахеальный наркоз, комбинированный ингаляционный наркоз (в том числе с применением ксенона), тотальная внутривенная анестезия). Рекомендовано: эхокардиография; регистрация электрокардиограммы взрослым пациентам с клиническими признаками, характерными для НМКК, с целью своевременной диагностики и контроля лечения кардиомиопатии и нарушений ритма сердца [16]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: в...

Консультации и наблюдение специалистов. Для наблюдения пациентов с установленным диагнозом НМКК (наличие клинических симптомов, биохимических и молекулярно-генетических данных) необходимо применение мультидисциплинарного подхода ввиду того, что данное заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, что в свою очередь диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей. Показаны приемы (осмотр, консультация) врача-генетика, врача-невролога, врача-гастроэнтеролога, врача-педиатра/ врача-терапевта/ врача общей практики (семейного врача) первичные и повторные, а также врачей других специальностей пациентам с НМКК, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем. Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный всем пациентам с клиническими признаками НМКК и с подтвержденным лабораторными методами диагнозом НМКК с целью проведения дифференциальной диагностики, определения тактики ДНК-диагностики, интерпретации полученных результатов, проведения медико-генетического консультирования семьи, а также назначения диетотерапии и далее ее коррекции, при необходимости [55]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: консультация врача-генетика на этапе диагностики необходима для определения тактики ДНК-диагностики, корректной интерпретации результатов молекулярно-генетических исследований, определения генетических рисков в семье. Для назначения и коррекции терапии также возможны прием (осмотр, консультация) врача-педиатра или врача-диетолога первичный и повторный (при необходимости). Высокоуглеводная и низкобелковая диета с ограничением лейцина назначается только пациентам с клиническими симптомами заболевания, бессимптомным детям, выявленным при проведении неонатального скрининга, такая терапия не назначается. Интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии. Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный всем детям с клиническими признаками, характерными для НМКК, при подозрении или наличии неврологических нарушений с целью своевременной диагностики и лечения выявленной патологии [56]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: у пациентов с...

Специфической реабилитации пациентам с клиническими симптомами НМКК не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с НМКК могут быть включены занятия с психологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа.

5.1 Профилактика Пациентам с НМКК следует проводить профилактическую вакцинацию в соответствии с национальным календарем профилактических прививок, включая вакцинацию против гриппа и ротавирусной инфекции (J07: Вакцины), с соблюдением возрастных ограничений, на фоне строгого выполнения лечебных назначений с целью формирования эффективного иммунного ответа и предотвращения развития метаболических кризов. Вакцинацию целесообразно проводить под контролем специалистов, имеющих опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями. В поствакцинальном периоде следует пристально наблюдать за привитыми с повторным измерением температуры тела. При диагностировании лихорадки >38,0°C необходимо незамедлительное назначение жаропонижающей терапии (парацетамол ** или ибупрофен ** ). Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный пациенту с подтвержденным лабораторными методами диагнозом НМКК или его официальным представителям с целью проведения медико-генетического консультирования [55]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Семьям с детьми с установленным диагнозом НМКК необходимо пройти медико-генетическое консультирование с целью определения генетического риска. Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при НМКК для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. Пренатальная диагностика заболеваний, которые поддаются эффективной терапии, а также с низкой пенетрантностью, возможна, но этически сомнительна, решение о ее проведении должно быть принято после подробного обсуждения с семьей всех рисков и особенностей состояния. 5.2 Диспансерное наблюдение Ежегодно пациенты с установленным диагнозом НМКК должны проходить углубленную диспансеризацию. Для наблюдения пациентов с установленным диагнозом НМКК необходимо применение мультидисциплинарного подхода. Показаны первичные и повторные консультации врача-генетика, врача-невролога, врача-гастроэнтеролога, врача-педиатра/ врача-терапевта/ врача общей практики (семейного врача), а также врачей других специальностей пациентам с НМКК, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем. Пациенты с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении врача-невролога с опытом работы с пациентами с эпилепсией. Также осуществляются необходимые реабилитационные мероприятия. Родители должны быть обучены правилам...

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию: Проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей; Необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии). Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию: Острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения. Показания к выписке пациента из медицинской организации: Отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения по завершении диагностических мероприятий. Стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание); Выполнен план обследования и лечения пациента, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению. Необходимость перевода пациента в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения.

Без патогенетического лечения в период метаболического криза подавляющее большинство детей погибает. При своевременной коррекции и профилактике метаболических кризов, соблюдении и строгом контроле патогенетической терапии и симптоматического лечения прогноз для жизни благоприятный. Прогноз состояния и уровня психического развития пациента зависит от тяжести заболевания, наличия инсультоподобных состояний, вовлечения в патологический процесс внутренних органов (почки, сердце, поджелудочная железа), а также сроков начала специализированной терапии и качества лечения, способного предупредить приступы метаболической декомпенсации.

№ Критерии качества Оценка выполнения 1. Проведено комплексное определение содержания органических кислот в моче всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НМКК да/нет 2. Проведено комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НМКК да/нет 3. Проведено определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках, методом таргетного высокопроизводительного секвенирования (03.Я99.18.998.041) (молекулярно-генетическое исследование генов MCCC1 и MCCC2 ) всем пациентам с биохимическими изменениями, характерными для НМКК да/нет 4. Проведен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный, при необходимости, всем пациентам с клиническими признаками НМКК и с установленным диагнозом НМКК да/нет 5. Назначена диетотерапия пациентам с НМКК да/нет 6. Назначен A16AA01 Левокарнитин в дозировке 50-200 мг/кг/сутки пациентам с НМКК, имеющим недостаток свободного карнитина да/нет

Анисимова Инга Вадимовна , к.м.н., заведующая отделом организации медицинской помощи ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова", врач-генетик, член Ассоциации медицинских генетиков. Байдакова Галина Викторовна , к.б.н., заведующая Центром коллективного пользования "Метаболом", в.н.с. лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков Баранов Александр Александрович , академик РАН, профессор, д.м.н.; почетный президент Союз. педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им акад. Б. В. Петровского», профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), главный внештатный специалист педиатр Минздрава России Баранова Полина Владимировна, научный сотрудник ЦКП “Метаболом” ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова». Бушуева Татьяна Владимировна , д.м.н., ФГАУ "Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей" МЗ РФ, член Союза педиатров России. Вашакмадзе Нато Джумберовна , д.м.н., руководитель отдела орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им акад. Б. В. Петровского», профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России Дегтярева Анна Владимировна , д.м.н., проф., зав. отделом педиатрии Института неонатологии и педиатрии Национального медицинского исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, профессор кафедры неонатологии Института здоровья детей Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, член Совета Российского общества неонатологов Захарова Екатерина Юрьевна, д.м.н., заведующая лабораторией наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков, член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM). Какаулина Виктория Сергеевна, врач-невролог, эпилептолог ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM). Кекеева Татьяна Николаевна, заведующая...

Настоящие рекомендации предназначены для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи. Клинические рекомендации созданы на основании систематического обзора литературы 1970-2022 гг. Medline (Pubmed version), Embase (Dialog version) и Cochrane Library databases, с использованием созданных протоколов современных международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению больных с метаболическими болезнями. НМКК относится к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролируемых исследований и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия. Оценка качества доказательств и силы рекомендаций применения медицинских технологий проводилась в соответствии с унифицированной шкалой, приведенной в таблицах 1-3. Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи общей практики (семейные врачи); Врачи-педиатры; Врачи-терапевты; Врачи-генетики; Врачи-лабораторные генетики; Врачи-кардиологи; Врачи-детские кардиологи; Врачи-неврологи; Врачи-рентгенологи; Врачи функциональной диагностики; Врачи-гастроэнтерологи; Медицинские психологи; Студенты медицинских ВУЗов; Обучающиеся в ординатуре и аспирантуре. Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств). УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные...

Федеральный закон от 21.11.2011 N 323-ФЗ (ред. от 28.12.2022) "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (с изм. и доп., вступ. в силу с 11.01.2023). Приказ Минздрава России от 21.04.2022 N 274н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями". Приказ Минздрава России от 13.10.2017 N 804н (ред. от 24.09.2020, с изм. от 26.10.2022) "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг". Приказ Минздрава России от 10.05.2017 N 203н "Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи". Приказ Минздрава России от 02.05.2023 N 205н (ред. от 04.12.2023) "Об утверждении Номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников". Приказ Минздрава России от 07.10.2015 N 700н (ред. от 09.12.2019) "О номенклатуре специальностей специалистов, имеющих высшее медицинское и фармацевтическое образование". Приказ Минздрава России от 28.02.2019 N 103н (ред. от 23.06.2020) "Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации". Информация о лекарственных средствах: https://grls.rosminzdrav.ru/ Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье (МКБ – 10). Взятие биоматериала для диагностики в пятнах крови. Подготовка к взятию крови Подготовка к взятию крови стандартна: медицинский персонал должен соблюдать правила стерильности, протирая место прокола раствором антисептика (D08: Антисептики и дезинфицирующие средства), используя одноразовые иглы-скарификаторы и перчатки. Получение сухого пятна крови Как правило, для получения сухих пятен [61] кровь берут из пальца, также возможно использование венозной крови, взятой из пробирки с ЭДТА (в зависимости от используемых наборов). У новорожденных кровь на неонатальный скрининг и ретест берут только из пятки, в исключительных случаях — из пальца (при невозможности взятия крови из пятки). Место прокола (пятка, палец) следует обработать стерильной салфеткой, смоченной 70% этанолом**, после чего промокнуть сухой стерильной салфеткой. Первая капля, образовавшаяся на месте прокола, не используется — ее стирают сухим ватным тампоном. Последующие капли поочередно наносят в круги на впитывающую мембрану тест-бланка. Круги на бланке...

При выявлении НМКК необходимо вызвать семью для консультации и провести осмотр ребенка с целью решения вопроса о госпитализации. Поскольку повышение концентрации С5ОН не является специфичным для этого заболевания, необходимо проведение дополнительных тестов и подтверждающей диагностики (рис. 1Б). Прогноз благоприятный и во многом зависит от сроков установления диагноза и назначения лечения. Новорожденные с подозрением на НМКК подлежат госпитализации в отделение патологии новорожденных или реанимации интенсивной терапии (в зависимости от состояния), где осуществляется взятие крови для проведения ретеста, а также сбор образцов мочи для анализа органических кислот мочи (образцы отправляют в референсный центр). В зависимости от результатов органических кислот мочи диагноз НМКК может быть подтвержден на биохимическом уровне или установлен другой диагноз. После получения положительных результатов новорожденного необходимо незамедлительно направить к специалисту (врачу-генетику, врачу-педиатру) для назначения патогенетической терапии, проведения подтверждающей диагностики, а также обучения и консультирования семьи и организации дальнейшего наблюдения. Подтверждающая диагностика включает молекулярно-генетического исследования генов MCCC1 и MCCC2 и проводится в референсном центре. Рисунок 1Б. Алгоритм дифференциальной диагностики недостаточности 3-метилкротонил-КоА карбокислазы (НМКК) с другими заболеваниями, ассоциированными с повышенным уровнем 3-гидроксиизовалерилкарнитина (С5ОН): недостаточность синтетазы голокарбоксилаз и недостаточность 3-ОН-3 метилглутарил КоА лиазы.

Что такое недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (НМКК)? Недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (НМКК) — редкое наследственное нарушение обмена аминокислот, связанное с дефектами (мутациями) в генах MCCC1 или MCCC2 . Гены представляют собой последовательность ДНК и в них записаны инструкции по «приготовлению» белков или РНК (рибонуклеиновая кислота). Гены находятся в хромосомах. У человека 23 пары хромосом. Одну из хромосом с соответствующим набором генов он наследует от матери, вторую — от отца. Когда в генах MCCC1 или MCCC2 происходит мутация, они больше не могут служить «инструкцией» для создания фермента МКК. В норме фермент МКК играет важную роль в переработке лейцина — аминокислоты, которая входит в состав многих белков. Таким образом, у пациентов с НМКК получившийся фермент функционирует неправильно или же вовсе не производится в организме. Когда пациенты с НМКК едят пищу богатую белком, в крови накапливается много лейцина и он превращается в опасные токсичные вещества, которые наносят вред организму. Как проявляется НМКК? Тяжесть заболевания очень варьирует от бессимптомной формы до жизнеугрожающего состояния. Большинство детей, у которых были выявлены биохимические и молекулярно-генетические изменения, остаются бессимптомными и не нуждаются в терапии. Однако у единичных детей могут наблюдаться симптомы, напоминающие отравление (интоксикацию): частые срыгивания, рвота, отказ от еды, мышечная слабость, вялость, судороги, повышенная сонливость. У них могут возникать «метаболические кризы», которые развиваются обычно в возрасте от 2 месяцев до 3-5 лет. Кризы обычно провоцируются такими неблагоприятными факторами, как вирусные и бактериальные инфекции, стрессовые ситуации, травмы, хирургические вмешательства, эмоциональные и физические нагрузки. Предвестниками криза является снижение эмоционального тонуса, вялость, сонливость. Далее ребенок отказывается от еды, может быть рвота, возможен подъем температуры, особенно при дебюте инфекционного заболевания, судороги. Неотложное лечение очень важно, так как существует высокий риск неврологических осложнений. Как наследуется НМКК? НМКК наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что оба родителя являются носителями и, передают ребенку две копии измененного гена. Носитель наследует только одну «поврежденную» копию: либо от отца, либо от матери. Носители не болеют и никаких...

Приложение Г1. Шкала Альберта моторного развития младенцев Название на русском языке: шкала Альберта моторного развития младенцев. Оригинальное название: Alberta Infant Motor Scale (AIMS). Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Piper MC, Pinnell LE, Darrah J, Maguire T, Byrne PJ. Construction and validation of the Alberta Infant Motor Scale (AIMS). Can J Public Health. 1992;83: S46-50. Тип (подчеркнуть): - шкала оценки Назначение: моторная шкала для младенцев Альберта (AIMS), шкала наблюдательной оценки, была разработана для измерения общего двигательного созревания у детей от рождения до самостоятельной ходьбы. Содержание (шаблон): основываясь на литературе, 58 навыков были сгенерированы и распределены по четырем позициям: лежа на спине, лежа на животе, сидя и стоя. Каждому из навыков присваивается определенный балл. Ключ (интерпретация): баллы суммируются, проводится общая оценка моторного развития и отклонение/соответствие нормальному развитию в перцентилях Шкала Альберта моторного развития младенцев число/месяц/год Фамилия, имя __________________ Дата исследования: ____/____/___ Идентификационный номер __________________ Дата рождения: ____/____/___ Исследователь __________________ Хронологический возраст: ____/____/___ Место проведения исследования __________________ Скорректированный возраст: ____/____/___ Предшествующие засчитанные пункты Пункты, засчитанные в «окне» Балл по шкале Положение на животе Положение на спине Посадка Вставание Предшествующие засчитанные пункты Пункты, засчитанные в «окне» Балл по шкале Положение на животе Положение на спине Посадка Вставание Общий балл: ______ перцентиль: ______ Примечания/рекомендации: ШКАЛА ОЦЕНКИ МОТОРНОГО РАЗВИТИЯ У МЛАДЕНЦЕВ