Недостаточность митохондриальной ацетоацетил-КоА-тиолазы (дефицит бета-кетотиолазы, дефицит Т2)

Метаболический криз — критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обуславливающими усиление процессов клеточного катаболизма с накоплением токсичных производных и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, приступами рвоты, судорогами. Неонатальный скрининг — проведение массового обследования новорожденных детей на наиболее распространенные врожденные и наследственные заболевания в целях предотвращения развития тяжелых форм заболеваний до развития клинических симптомов и своевременного лечения.

Недостаточность митохондриальной ацетоацетил-КоА-тиолазы (недостаточность МАТ, недостаточность бета-кетотиолазы, дефицит Т2, OMIM 203750) — прогрессирующее наследственное заболевание обмена веществ, в основе которого лежит дефект гена ACAT1 , связанного с нарушением метаболизма изолейцина и кетоновых тел. Заболевание характеризуется эпизодами кетоацидоза с накоплением метаболитов изолейцина, обнаруживаемых при количественном и качественном анализе органических кислот мочи (2-метил-3-гидроксибутират (2М3ГБ), 2-метилацетоацетат, тиглилглицин), а также повышением концентрации ацилкарнитинов в крови (3-гидроксиизовалерилкарнитин (C5OH) и 3-метилкротонилкарнитин (C5:1)) с гипогликемией или без нее [1].

Недостаточность МАТ (НМАТ) — это генетическое заболевание, характеризующееся нарушением катаболизма изолейцина и утилизации кетоновых тел, что предрасполагает к возникновению эпизодов кетоацидоза [2]. Заболевание было впервые описано в 1971 году у 6-летнего мальчика с эпизодами метаболического ацидоза и повышенным содержанием α-метилацетоацетата и α-метил-β-гидроксибутирата в моче [3]. Характерные лабораторные данные включают выраженную кетонурию и повышенную экскрецию с мочой промежуточных продуктов катаболизма изолейцина, таких как 2-метил-3-гидроксибутират (2М3ГБ), тиглилглицин и 2-метилацетоацетат [2]. Известны случаи НМАТ с острым кетоацидозом и "метаболическим инсультом” [1]. Выявление патогенных вариантов гена ACAT1 по результатам ДНК-диагностики позволяет подтвердить диагноз НМАТ на молекулярно-генетическом уровне [4]. Метаболизм кетоновых тел начинается в гепатоцитах с бета-окисления жирных кислот и образованием ацетил-КоА и ацетоацетил-кофермента А (АА-КоА). МАТ — фермент митохондриальной матрицы — преобразовывает ацетил-КоА в АА-КоА и наоборот. Митохондриальная ГМГ-КоА-синтаза (мГМГ-КоА-синтаза) катализирует реакцию образования 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА (ГМГ-КоА) из ацетил-КоА и АА-КоА. ГМГ-КоА под воздействием ГМГ-КоА-лиазы превращается в ацетоацетат (AcAc), который частично восстанавливается до 3-гидроксибутирата (3ГБ) за счет активности 3-гидроксибутиратдегидрогеназы (3ГБ-дегидрогеназы) (рис. 1). Кетоновые тела AcAc и 3ГБ в отсутствии глюкозы являются важными источниками энергии для внепеченочных органов, в частности для мозга в периоды недостаточного энергоснабжения. Далее AcAc и 3ГБ переносятся во внепеченочные ткани через кровоток, где 3ГБ превращается обратно в AcAc. Cукцинил-КоА 3-кетоацил-КоА-трансфераза (SCOT) превращает AcAc в AcAc-КoA, который затем снова расщепляется ферментом МАТ и образуется ацетил-КоА (рис. 1). В катаболизме изолейцина фермент МАТ отвечает за превращение 2-метилацетоацетил-КоА (2МАА-КоA) в ацетил-КоА и пропионил-КоА. Реакции превращение тиглил-КоА в 2-метил-3-гидроксибутирил-КоА (2М3ГБ-КоА) и превращение 2М3ГБ-КоА в 2МАА-КоA являются обратимыми. Последняя реакция катализируется 2-метил-3-гидроксибутирил-КоА-дегидрогеназой. При НМАТ происходит накопление 2МАА-КоA, 2М3ГБ-КоА и тиглил-КоА (рис. 1). Митохондриальная 3-кетоацил-КоА-тиолаза (Т1) компенсирует НМАТ в кетогенезе, поэтому НМАТ приводит в основном к кетозу. Заболевание возникает в результате мутаций в гене ACAT1 , кодирующем фермент МАТ. Ген картирован на длинном плече 11 хромосомы (11q22.3-23.1) и состоит из 12 экзонов, охватывающих приблизительно 27 кб. На сегодняшний день известно по меньшей мере о 105 мутациях в гене ACAT1, большинство которых являются миссенс-мутациями [5]. Так, к примеру, в китайской популяции преобладают патогенные варианты c.622C> T (p. R208*), c.1006–1G>C и c.1124A> G (p. N375S) [6], а в индийской — вариант c.578T> G (p.Met193Arg) [7]. Во Вьетнаме превалирует патогенный вариант c.622C> T (p.Arg208*) [8, 9]. В настоящее время гено-фенотипическая корреляция НМАТ не установлена [10].

Согласно МКБ-10, НМАТ относится к классу IV — Болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ. МКБ-10: E71.1 — Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью. МКБ-11: 5C50.DY — Другие виды нарушений обмена аминокислот с разветвленной цепью. OMIM: 203750 ORPHA code: 134

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения. Критерии установления диагноза и состояния. Критерием установления диагноза НМАТ является определение повышенной концентрации уровня 2М3ГБ, тиглилглицина и 2-метилацетоацетата при количественном и качественном анализе органических кислот мочи, а также повышение концентрации ацилкарнитинов крови (C5OH, C5:1). Диагноз устанавливается на основании совокупности анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа). Выявление патогенных и вероятно-патогенных вариантов гена ACAT1 по результатам ДНК-диагностики позволяет подтвердить диагноз на молекулярно-генетическом уровне.

Основные принципы терапии при НМАТ направлены на предотвращение метаболической декомпенсации (метаболического криза), снижение образования токсичных органических кислот, предупреждении развития токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением при этом процессов нормального роста и развития детей. Основными компонентами лечения пациентов с НМАТ является диетотерапия. По показаниям назначают противоэпилептические препараты и другие виды симптоматической терапии. 3.1 Патогенетическое лечение Рекомендуется назначение диетотерапии с ограниченным содержанием белков (0,5-1 г/кг/сутки) и жиров, а также избегать длительного голодания пациентам с НМАТ с целью проведения патогенетического лечения [15, 31, 34]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: кетогенная диета противопоказана. Рекомендуется увеличить потребление углеводов, а при повышении кетоновых тел в моче проводить инфузии декстрозы** (B05CX другие ирригационные растворы) пациентам с НМАТ, у которых развилась лихорадка и/или рвота, с целью патогенетического лечения и предотвращения метаболического криза [31, 34]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4). Рекомендуется назначение A16AA01 Левокарнитин пациентам с НМАТ, имеющим недостаток свободного карнитина, с целью предотвращения вторичного дефицита карнитина [15, 31, 34]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарий: начальная доза A16AA01 Левокарнитина в дозировке 50-200 мг/кг/сутки , дальнейшая корректировка дозы в зависимости от уровня свободного карнитина. Необходимо регулярное исследование уровня свободного карнитина в крови (комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии). 3.1.1 Лечение пациентов в период метаболического криза При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно. Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию метаболического ацидоза и водно-электролитных нарушений, а также энергетическую поддержку. При угрозе или в случае развития метаболического криза необходима экстренная госпитализация с целью...

5.1 Профилактика Пациентам с НМАТ следует проводить профилактическую вакцинацию в соответствии с национальным календарем профилактических прививок, включая вакцинацию против гриппа и ротавирусной инфекции, с соблюдением возрастных ограничений препаратов группы J07Вацин на фоне строгого выполнения лечебных назначений с целью формирования эффективного иммунного ответа и предотвращения развития метаболических кризов. Вакцинацию целесообразно проводить под контролем специалистов, имеющих опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями. В поствакцинальном периоде следует пристально наблюдать за привитыми с повторным измерением температуры тела. При диагностировании лихорадки >38,0°C необходимо незамедлительное назначение жаропонижающей терапии (парацетамол ** или ибупрофен ** ). В литературе описан случай кетоацидотического криза после вакцинации у ребенка с НМАТ [17]. Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный, при необходимости, пациенту с диагнозом НМАТ или его официальным представителям с целью проведения медико-генетического консультирования [12]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: семьям с детьми с установленным диагнозом НМАТ необходимо пройти медико-генетическое консультирование с целью определения генетического риска. Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при НМАТ для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. Пренатальная диагностика заболеваний, которые поддаются эффективной терапии, возможна, но этически сомнительна. Решение о ее проведении должно быть принято после подробного обсуждения с семьей всех рисков. 5.2 Диспансерное наблюдение Ежегодно пациенты с установленным диагнозом НМАТ должны проходить углубленную диспансеризацию. Для наблюдения пациентов необходимо применение мультидисциплинарного подхода ввиду того, что данные заболевания характеризуются поражением многих органов и систем, что в свою очередь диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей. С целью обеспечения комплексной терапии и своевременной её коррекции при необходимости показаны первичные и повторные консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-гастроэнтеролога, врача-кардиолога, врача-педиатра/ врача-терапевта/ врача общей практики (семейного врача), а также врачей других специальностей...

2МАА-КоA — 2-метилацетоацетил-КоА; 2М3ГБ-КоА — 2-метил-3-гидроксибутирил-КоА; 3ГБ — 3-гидроксибутират; 3ГБ-дегидрогеназа — 3-гидроксибутиратдегидрогеназа; AcAc — ацетоацетат; C5:1 — 3-метилкротонилкарнитин; C5OH — 3-гидроксиизовалерилкарнитин; HbA1c — гликированный гемоглобин; SCOT (succinyl-CoA:3-ketoacid CoA transferase) — сукцинил-КоА 3-кетоацил-КоА-трансфераза (сукцинил КоА:3-оксокислотная КоА-трансфераза); АА-КоА — ацетоацетил-кофермента А; ГМГ-КоА — 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА; МАТ — митохондриальная ацетоацетил-кофермент А тиолаза (Т2); мГМГ-КоА-синтаза — митохондриальная ГМГ-КоА-синтаза; НМАТ — недостаточность митохондриальной ацетоацетил-кофермент А тиолазы (Т2); Т1 — митохондриальная 3-кетоацил-КоА-тиолаза; ТМС — тандемная масс-спектрометрия.

Частота НМАТ в мире составляет приблизительно 1 на 1 миллион новорожденных [11]. Во Вьетнаме частота заболевания в период с 2005 по 2016 гг. составила 1:190,000 новорожденных [8], а в Китае по результатам неонатального скрининга 16 миллионов новорожденных частота НМАТ составила 1 на 1 миллион [6]. Частота встречаемости НМАТ в Российской Федерации не установлена. Рисунок 1. Обзор метаболизма кетоновых тел и катаболизм изолейцина. Т2 (МАТ) участвует в катаболизме изолейцина, кетогенезе в печени и кетолизе во внепеченочных тканях. КоА = кофермент А, 2М3ГБ = 2-метил-3-гидроксибутират, 2М3ГБ-КоА = 2-метил-3-гидроксибутирил-КоА, 2М3ГБ-дегидрогеназа = 2-метил-3-гидроксибутират дегидрогеназа, 2М-ацетоацетат = 2-метилацетоацетат, 2М-ацетоацетил-КоА = 2-метилацетоацетат-КоА, 3ГБ = 3-гидроксибутират, 3ГБ-дегидрогеназа = 3-гидроксибутиратдегидрогеназа, ГМГ-КоА = 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА, ГМГ-КоА-лиаза = 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-лиаза, мГМГ-КоА-синтаза = митохондриальная ГМГ-КоА-синтаза, С-КоА:3-кетоацил-КоА-трансфераза = сукцинил-КоА 3-кетоацил-КоА-трансфераза (SCOT), Т1 = митохондриальная 3-кетоацил-КоА-тиолаза, Т2 = митохондриальная ацетоацетил-КоА-тиолаза (МАТ).

Возраст начала НМАТ варьирует от 2 дней до 8 лет. У 80% пациентов заболевание манифестирует в первые два года жизни. Частота манифестации в неонатальном периоде низкая и не превышает 3,5% [4]. НМАТ характеризуется изменением спектра органических кислот в моче в виде повышения концентрации 2М3ГБ, 2-метилацетоацетата и тиглилглицина, а также повышением концентрации ацилкарнитинов крови (C5OH, C5:1). У подавляющего числа пациентов заболевание дебютирует остро с развитием метаболической декомпенсации (криза), тяжелого кетоацидоза, рвоты, обезвоживания, гипотонии, дыхательной недостаточности, судорог и летаргии. В редких случаях заболевание дебютирует с прогрессирующими неврологическими симптомами, такими как мышечная гипотония, судороги, задержка моторного развития, различные гиперкинезы (хорея, миоклонус), атаксия и параплегия [5, 12, 13-16]. Метаболический криз обычно характеризуется тяжелым метаболическим ацидозом (рН <7,0), кетозом, нарушением сознания и комой. Частота эпизодов уменьшается с возрастом и между ними заболевание обычно протекает бессимптомно. Приступы кетоацидоза часто вызваны стрессом: голоданием, острыми заболеваниями (например, гастроэнтерит, респираторные заболевания), лихорадкой, инфекцией и вакцинацией [17]. Во время кетоацидотических кризов при НМАТ изменяется уровень глюкозы в крови, варьируя от 0,6 до 23,3 ммоль/л. Как правило, гипогликемия при кетоацидотических приступах встречается редко [18]. Известен случай генетически подтвержденного НМАТ с множественными эпизодами гипокетотической гипогликемии в неонатальном и детском возрасте [18]. В Японии был также зафиксирован случай кетоацидотического криза при НМАТ без повышения уровня C5OH и C5:1 [19]. У пациентов с НМАТ также может отмечаться умеренная гипераммониемия и повышение печеночных трансаминаз [4]. У некоторых пациентов наблюдается снижение свободного карнитина в плазме крови [15, 20]. В исследовании пациентов с НМАТ разной этнической принадлежности [4] у 19,6% наблюдалась задержка развития (40/204) часто в сочетании с неврологическими нарушениями. Двигательные нарушения встречались в 6,3% случаев (13/204), и включали нарушение мышечного тонуса, хореоатетоз и миоклонические гиперкинезы. Эпилептические судороги вне кризов встречаются достаточно редко [4] и связаны с перенесенным метаболическим кризом. У единичных пациентов возможно развитие кардиомиопатии [21]. При проведении...

При сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события: − отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев и сестер пробанда, близкородственный брак); − манифестация заболевания от 2 дней до 8 лет; − остановка/ задержка/ утрата ранее приобретенных психомоторных навыков; − вялость, слабость; − угнетение сознания от сонливости до комы; − судорожные приступы; − нарушения вскармливания, рвота; − дыхательные нарушения. Жалобы и анамнез также описаны в разделе «Клиническая картина».

При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления НМАТ: − мышечная гипотония («синдром вялого ребенка»); − отставание психомоторного развития; − гепатомегалия; − судорожные приступы.

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения. Основные лабораторные методы подтверждения диагноза НМАТ включают количественный и качественный анализ органических кислот мочи, определение ацилкарнитинов крови и молекулярно-генетические исследования гена ACAT1 . Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях. Рекомендуется комплексное определение содержания органических кислот в моче пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, с целью подтверждения диагноза биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [15,34]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Профили органических кислот в моче при НМАТ характеризуются повышенной экскрецией тиглилглицина, 2М3ГБ и 2-метилацетоацетата как при кетоацидотических кризах, так и в межприступный период. Рекомендовано: комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, с целью подтверждения диагноза биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [6,15,34] Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Характерным маркером НМАТ являются высокие концентрации C5:1 и C5OH. У некоторых пациентов отмечают снижение свободного карнитина [15, 20]. Нормальный уровень данных метаболитов, однако, не позволяет исключить НМАТ: ложноотрицательные результаты при проведении неонатального скрининга неоднократно были зафиксированы в разных лабораториях, которые используют разные отрезные точки. Более того, известен случай кетоацидотического криза при НМАТ с нормальным уровнем C5OН и C5:1 в крови [19]. Алгоритм скрининга при НМАТ приведен в приложении Б. Рекомендовано:...

Рекомендуется компьютерная томография головного мозга и/или магнитно-резонансная томография головного мозга пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, с целью оценки состояния головного мозга и дифференциальной диагностики с другими наследственными заболеваниями [4]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3). Комментарии: при проведении компьютерной томографии/ магнитно-резонансной томографии головного мозга выявляют повышение Т2 сигнала в области базальных ганглиев с поражением бледного шара, скорлупы, чечевицеобразного и хвостатого ядер и черной субстанции. Также наблюдаются поражение наружной и внутренней капсулы, корковая и подкорковая атрофия больших полушарий, вовлечение среднего мозга, а также рассеянные очаги в перивентрикулярном и подкорковом белом веществе головного мозга [4]. Следует отметить, что данные нарушения не являются высокоспецифичными и могут наблюдаться при других заболеваниях. Наркоз проводится по показаниям . Рекомендуется электроэнцефалография пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, с целью своевременной диагностики эпилепсии и контроля лечения [4, 28, 34]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Эпилептические судороги вне кризов встречаются достаточно редко [4] и связаны с перенесенным метаболическим кризом. Исследования проводят во время диагностики и при диспансерном наблюдении, при необходимости. Рекомендуется регистрация электрокардиограммы пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, с целью диагностики кардиомиопатии и нарушений ритма сердца [18, 21, 34]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: В литературе известны редкие случаи развития кардиомиопатии у пациентов с НМАТ [21].

Для наблюдения пациентов с установленным диагнозом НМАТ необходим мультидисциплинарный подход ввиду того, что данное заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, что в свою очередь диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей. Показаны первичные и повторные консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-гастроэнтеролога, врача-кардиолога, врача-педиатра/ врача-терапевта/ врача общей практики (семейного врача), а также врачей других специальностей пациентам с НМАТ, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем. Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный, при необходимости, всем пациентам с клиническими признаками НМАТ и с установленным диагнозом НМАТ с целью определения тактики ДНК-диагностики, интерпретации полученных результатов, проведения медико-генетического консультирования семье, а также назначения диетотерапии (и далее ее коррекции, при необходимости) [12, 17]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: консультация врача-генетика на этапе диагностики необходима для определения тактики ДНК-диагностики, корректной интерпретации результатов молекулярно-генетических исследований, определения генетических рисков в семье. Интервалы между визитами в случае необходимости назначения/ коррекции диетотерапии должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диеты. Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-педиатра первичный и повторный, при необходимости, всем пациентам с НМАТ с целью назначения диетотерапии (и далее ее коррекции при необходимости), а также симптоматического лечения, при необходимости [12, 17]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: Интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии. Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, при подозрении или наличии неврологических нарушений с целью своевременной диагностики и лечения выявленной патологии [4, 5]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)....

Специфической реабилитации пациентам с НМАТ не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с НМАТ могут быть включены занятия психологом/нейропсихологом, логопедом-дефектологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа.

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию: Проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей; Необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии). Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию: Острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения. Показания к выписке пациента из медицинской организации: Отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения по завершении диагностических мероприятий. Стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание); Выполнен план обследования и лечения пациента, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению. Необходимость перевода пациента в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения.

Прогноз состояния и уровня психического развития пациента зависит от тяжести заболевания, а также сроков начала специализированной терапии. При своевременной коррекции и профилактике метаболических кризов, соблюдении и строгом контроле патогенетической терапии и симптоматического лечения прогноз для жизни благоприятный. У большого числа пациентов неврологические проявления не развиваются даже после метаболического криза. Одним из важнейших подходов к ранней диагностике НМАТ является скрининг новорожденных

№ Критерии качества Оценка выполнения 1. Проведено комплексное определение содержания органических кислот в моче да/нет 2. Проведено комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии да/нет 3. Проведено молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене ACAT1 (Комплекс исследований для диагностики органических ацидурий) при установлении диагноза да/нет 4. Проведен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный да/нет 5 Проведено исследование уровня глюкозы, аммиака, молочной кислоты в крови да/нет

Анисимова Инга Вадимовна , к.м.н., заведующая отделом организации медицинской помощи ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова", врач-генетик, член Ассоциации медицинских генетиков. Байдакова Галина Викторовна , к.б.н., заведующая Центром коллективного пользования "Метаболом", в.н.с. лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков Баранов Александр Александрович , академик РАН, профессор, д.м.н.; почетный президент Союз. педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им акад. Б. В. Петровского», профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), главный внештатный специалист педиатр Минздрава России Баранова Полина Владимировна, научный сотрудник ЦКП “Метаболом” ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова». Бушуева Татьяна Владимировна , д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории питания здорового и больного ребенка ФГАУ НМИЦ здоровья детей МЗ РФ, член Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (EPSGHAN) Вашакмадзе Нато Джумберовна , д.м.н., руководитель отдела орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им акад. Б. В. Петровского», профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России Дегтярева Анна Владимировна , д.м.н., проф., зав. отделом педиатрии Института неонатологии и педиатрии Национального медицинского исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, профессор кафедры неонатологии Института здоровья детей Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, член Совета Российского общества неонатологов Захарова Екатерина Юрьевна, д.м.н., заведующая лабораторией наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков, член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM). Какаулина Виктория Сергеевна, врач-невролог, эпилептолог ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», член европейского общества по...

Настоящие рекомендации предназначены для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи. Клинические рекомендации созданы на основании систематического обзора литературы 1971-2022 гг. Medline (Pubmed version), Embase (Dialog version) и Cochrane Library databases, с использованием созданных протоколов современных международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению больных с метаболическими болезнями. НМАТ относится к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролируемых исследований и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия. Оценка качества доказательств и силы рекомендаций применения медицинских технологий проводилась в соответствии с унифицированной шкалой, приведенной в таблицах 1-3. Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи общей врачебной практики (семейные врачи); Врачи-педиатры; Врачи-терапевты; Врачи-генетики; Врачи-лабораторные генетики; Врачи-кардиологи; Врачи-детские кардиологи; Врачи-неврологи; Врачи-гастроэнтерологи; Врачи-рентгенологи; Врачи-офтальмологи; Врачи функциональной диагностики; Медицинские психологи; Студенты медицинских ВУЗов; Обучающиеся в ординатуре и аспирантуре. Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные...

Федеральный закон от 21.11.2011 N 323-ФЗ (ред. от 28.12.2022) "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (с изм. и доп., вступ. в силу с 11.01.2023). Приказ Минздрава России от 21.04.2022 N 274н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями". Приказ Минздрава России от 13.10.2017 N 804н (ред. от 24.09.2020, с изм. от 26.10.2022) "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг". Приказ Минздрава России от 10.05.2017 N 203н "Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи". Приказ Министерства здравоохранения РФ от 13 октября 2017 г. N 804н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг" Приказ Минздрава России от 07.10.2015 N 700н (ред. от 09.12.2019) "О номенклатуре специальностей специалистов, имеющих высшее медицинское и фармацевтическое образование". Приказ Минздрава России от 28.02.2019 N 103н (ред. от 23.06.2020) "Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации". Информация о лекарственных средствах: https://grls.rosminzdrav.ru/ Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье (МКБ – 10). Забор биоматериала для диагностики в пятнах крови Подготовка к взятию крови Подготовка к взятию крови стандартна: медицинский персонал должен соблюдать правила стерильности, протирая место прокола раствором антисептика (D08A: Антисептики и дезинфицирующие средства), используя одноразовые иглы-скарификаторы и перчатки. Получение сухого пятна крови Как правило, для получения сухих пятен [61] кровь берут из пальца, также возможно использование венозной крови, взятой из пробирки с ЭДТА (в зависимости от используемых наборов). У новорожденных кровь на неонатальный скрининг и ретест берут только из пятки, в исключительных случаях — из пальца (при невозможности взятия крови из пятки). Место прокола (пятка, палец) следует обработать стерильной салфеткой, смоченной 70% этанолом** после чего промокнуть сухой стерильной салфеткой. Первая капля, образовавшаяся на месте прокола, не используется — ее стирают сухим ватным тампоном. Последующие капли поочередно наносят в круги на впитывающую мембрану тест-бланка. Круги на бланке должны быть пропитаны равномерно, насквозь, без...

При повышении концентрации C5:1 при проведении неонатального скрининга необходимо собрать кровь для повторного определения уровня ацилкарнитинов (ретест), если после ретеста уровень C5:1 сохраняется высоким, то образцы отправляют в референсный центр для подтверждающей диагностики. Родителей информируют об особенностях проявления заболевания, сроках проведения тестирования. В референсном центре проводят молекулярно-генетическое исследование и определение органических кислот мочи методом газовой хроматографии с масс-спектрометрией. В случае отсутствия мутаций в гене ACAT1 и характерного профиля органических кислот мочи необходимо проводить дифференциальную диагностику с другими заболеваниями со сходными биохимическими изменениями (рис. 1Б и рис. 2Б в приложении Б). При наличии клинических симптомов, что крайне редко для НМАТ в неонатальный период, необходим перевод ребенка в многопрофильный стационар с отделением реанимации и начало терапии в соответствии с клиническими рекомендациями. После подтверждения диагноза необходима медико-генетическая консультация семьи. Дальнейшее ведение пациента осуществляется в соответствии с клиническими рекомендациями. Рисунок 1Б. Алгоритм скрининга на выявление недостаточности митохондриальной ацетоацетил-КоА тиолазы (НМАТ) методом измерения уровня 3-метилкротонилкарнитина (C5:1) в крови и кетоновых тел в моче и молекулярно-генетического исследования гена ACAT1. Рисунок 2Б. Алгоритм скрининга на выявление недостаточности митохондриальной ацетоацетил-КоА тиолазы (НМАТ). 2М3ГБ-КоА дегидрогеназа — 2-метил-3-гидроксибутирил-КоА дегидрогеназа; МАТ = митохондриальная ацетоацетил-КоА тиолаза; ОА = органические ацидурии/ ацидемии; СЖК/ОКТ = свободные жирные кислоты/общее количество кетоновых тел; HbA1c = гликированный гемоглобин; MCT1 = транспортер монокарбоксилата 1 (monocarboxylate transporter 1); SCOT (succinyl-CoA:3-ketoacid CoA transferase) = сукцинил-КоА 3-кетоацил-КоА-трансфераза (сукцинил КоА:3-оксокислотная КоА-трансфераза). Отрезная точка (= 0,3) для СЖК/ОКТ не является абсолютной величиной. Длительное голодание может привести к снижению соотношения СЖК/ОКТ. Инфузия декстрозы** снижает уровень СЖК быстрее, чем ОКТ, что также снижает данное соотношение. Тяжелая гипергликемия с повышенным уровнем HbA1c обычно диагностируется как диабетический кетоацидоз, однако известны случаи кетоацидоза схожем с диабетическим при некоторых...

Почему возникает заболевание? Недостаточность митохондриальной ацетоацетил-КоА тиолазы (НМАТ) – редкое наследственное заболевание, связанное с дефектами (мутациями) в гене АСАТ1 . Ген находится на 11 хромосоме. Когда в гене ACAT1 происходит мутация, он больше не может служить «инструкцией» для создания фермента МАТ. Таким образом, получившийся фермент функционирует неправильно или же вовсе не производится в организме. НМАТ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что у ребенка болезнь проявляется только в том случае, если оба родителя являются носителями болезни и, хотя сами они не болеют, передают ребенку две копии “поврежденного” гена (гена с мутацией). Носитель болезни наследует только одну “поврежденную” копию: либо от отца, либо от матери. Носители не болеют и никаких признаков болезни у них нет. Риск рождения ребенка с НМАТ в семье, где оба родителя являются носителями “поломанного” гена, составляет 25% на каждую беременность (рис. 1В). Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. Рисунок 1В. Схема наследования недостаточности митохондриальной ацетоацетил-КоА тиолазы (НМАТ). При наличии двух копий «больного» гена («r»), унаследованных от обоих родителей-носителей, риск рождения ребенка с НМАТ составляет 25% («rr»). Что нарушается в метаболизме при НМАТ? Фермент МАТ играет важную роль в расщеплении белков и жиров в рационе. В частности, МАТ отвечает за переработку изолейцина — аминокислоты, которая входит в состав многих белков. МАТ также перерабатывает кетоны, которые образуются при расщеплении жиров. Если мутация в гене ACAT1 снижает или устраняет активность этого фермента, организм не в состоянии правильно перерабатывать изолейцин и кетоны. В результате могут накапливаться вредные соединения, которые приводят к тому, что кровь становится слишком кислой (кетоацидоз), что ухудшает функцию тканей в особенности центральной нервной системы. Кетоацидоз — патологическое жизнеугрожающее состояние организма, требующее немедленного врачебного вмешательства Как проявляется НМАТ? Возраст дебюта НМАТ варьирует от двух дней до восьми лет. В большинстве случаев (80%) заболевание проявляется в возрасте до двух лет. Заболевание характеризуется эпизодами кетоацидоза (изменение кислотно-щелочного баланса в организме вследствие интенсивного синтеза (производства) кетоновых тел), проявляющимися рвотой, нарушением дыхания, слабостью, сонливостью,...

Приложение Г1. Шкала Альберта моторного развития младенцев Название на русском языке: шкала Альберта моторного развития младенцев. Оригинальное название: Alberta Infant Motor Scale (AIMS). Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Piper MC, Pinnell LE, Darrah J, Maguire T, Byrne PJ. Construction and validation of the Alberta Infant Motor Scale (AIMS). Can J Public Health. 1992;83: S46-50. Тип (подчеркнуть): - шкала оценки Назначение: моторная шкала для младенцев Альберта (AIMS), шкала наблюдательной оценки, была разработана для измерения общего двигательного созревания у детей от рождения до самостоятельной ходьбы. Содержание (шаблон): основываясь на литературе, 58 навыков были сгенерированы и распределены по четырем позициям: лежа на спине, лежа на животе, сидя и стоя. Каждому из навыков присваивается определенный балл. Ключ (интерпретация): баллы суммируются, проводится общая оценка моторного развития и отклонение/соответствие нормальному развитию в перцентилях Шкала Альберта моторного развития младенцев число/месяц/год Фамилия, имя __________________ Дата исследования: ____/____/___ Идентификационный номер __________________ Дата рождения: ____/____/___ Исследователь __________________ Хронологический возраст: ____/____/___ Место проведения исследования __________________ Скорректированный возраст: ____/____/___ Предшествующие засчитанные пункты Пункты, засчитанные в «окне» Балл по шкале Положение на животе Положение на спине Посадка Вставание Общий балл: ______ перцентиль: ______ Примечания/рекомендации: ШКАЛА ОЦЕНКИ МОТОРНОГО РАЗВИТИЯ У МЛАДЕНЦЕВ Величины перцентилей