Гломерулярные болезни: фокально-сегментарный гломерулосклероз

Зависимость от ингибиторов кальциневрина – возникновение рецидива нефротического синдрома или нарастание суточной протеинурии >50% после снижения дозы или отмены ингибиторов кальциневрина при условии лечения в течение 12 месяцев. Нефротический синдром – симптомокомплекс, обусловленный нарушением гломерулярного барьера с развитием массивной (нефротической) протеинурии, критериями которого являются: протеинурия ≥3,5 г/сут/1,73 м 2 , гипоальбуминемия (альбумин в крови 20% от исходной. Резистентность к ингибиторам кальциневрина – отсутствие снижения суточной протеинурии или снижение ее 6 месяцев с достижением целевых уровней препаратов в крови. Рецидив – нарастание протеинурии до значений ≥3,5 г/сут/1,73 м 2 у пациентов, достигших полной ремиссии, или увеличение суточной протеинурии на >50% с возвратом нефротического синдрома у пациентов после частичной ремиссии. Стероид-зависимость – возникновение рецидива болезни после снижения дозы или отмены глюкокортикоидов. Стероид-резистентность – отсутствие ремиссии после, как минимум, 4 недель терапии глюкокортикоидами. Частичная ремиссия – снижение суточной протеинурии на ≥50% от исходной (с регрессом нефротического синдрома), при отсутствии снижения рСКФ >20% от исходной. Часто рецидивирующий фокально-сегментарный гломерулосклероз – ≥2 обострений в течение 6 месяцев после наступления ремиссии в течение 12 месяцев.

Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) – это форма гломерулопатии, которая клинически проявляется протеинурией или нефротическим синдромом, а морфологически характеризуется фокальным (в отдельных клубочках) и сегментарным (в отдельных капиллярных петлях) склерозом при световой микроскопии и распластыванием ножек подоцитов при электронной микроскопии (ЭМ) [1-6].

ФСГС развивается вследствие повреждения висцеральных эпителиальных клеток клубочка почек (подоцитов) и относится к группе «подоцитопатий». По патогенетическому механизму ФСГС можно разделить на первичный, вторичный (табл. 1) и генетически детерминированный. При первичном ФСГС распространенное повреждение подоцитов связывают с циркулирующими в крови «факторами проницаемости». Предполагают, что эти факторы вызывают структурно-функциональные изменения подоцитов, способствуют распластыванию их ножковых отростков, апоптозу и отслоению от базальной мембраны с нарушением гломерулярного барьера и развитием протеинурии. В качестве возможных факторов проницаемости рассматривают растворимые рецепторы активатора плазминогена урокиназного типа, кардиотрофин-подобный фактор-1, антитела к CD40 и другие [7,8], однако их значение в настоящее время не до конца не определено. Вторичный ФСГС обычно возникает как адаптивная реакция с развитием внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации в ответ на абсолютное или относительное уменьшение массы действующих нефронов, а также вследствие прямого токсического влияния на подоцит лекарственных препаратов, токсинов или вирусов, и как следствие гиперфильтрации и гипертензии в оставшихся клубочках при других гломерулопатиях [6]. В условиях снижения массы действующих нефронов внутриклубочковая гипертензия и сопутствующая гипертрофия оставшихся клубочков способствуют на первых этапах компенсаторному поддержанию необходимой скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Однако в дальнейшем «гипертоническое» повреждение приводит к постепенному склерозированию оставшихся клубочков. Абсолютное снижение количества нефронов отмечается в случае наличия единственной почки при рождении (агенезия, гипоплазия почки и др. аномалии) или в результате хирургического удаления одной почки (нефрэктомия, резекция почки), недоношенности, низком весе при рождении, рефлюкс-нефропатии, гипертоническом нефроангиосклерозе, а также в исходе хронических гломерулопатий (например, сегментарный гломерулосклероз в результате иммунного повреждения при гломерулонефрите) [9]. Относительная олигонефрония формируется у лиц с морбидным ожирением, для которого характерно увеличение клубочков в объеме (гломеруломегалия), перихилярный вариант ФСГС (см. раздел 1.5) только в небольшой части измененных клубочков и очаговое сглаживание отростков подоцитов по данным ЭМ [10]. Другими примерами внутриклубочковой гипертензии с нормальным числом нефронов являются диабетическая нефропатия, и более редкие заболевания – серповидно-клеточная анемия, «синие» пороки сердца, болезни накопления, связанные с дефицитом глюкозо-6 фосфатазы (болезнь Гирке, гликогеноз I типа). К развитию вторичного ФСГС (табл. 1) может приводить прием лекарственных препаратов и токсических веществ: памидроновой кислоты, интерферонов, анаболические препараты для системного применения продолжительностью от 8 до 20 лет [11-14]. Описаны случаи ФСГС при длительном приеме антрациклинов и родственных соединений (доксорубицин** и др.), препаратов лития, ингибиторов кальциневрина, сиролимуса [15-18]. Среди вирусных инфекций патогенетическое значение для повреждения подоцитов имеют вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), парвовирус B19, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, вирус SV40 и вирус гепатита C. ФСГС также может быть вызван мутациями в генах, кодирующих структурные белки подоцитов и щелевой диафрагмы. У...

N00.1 – Острый нефритический синдром. Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения N01.1 – Быстропрогрессирующий нефритический синдром. Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения N02.1 – Рецидивирующая и устойчивая гематурия. Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения N03.1 – Хронический нефритический синдром. Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения N04.1 – Нефротический синдром. Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения N05.1 – Нефритический синдром неуточненный. Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения N06.1 – Изолированная протеинурия с уточненным морфологическим диагнозом. Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения N07.1 – Наследственная нефропатия, не классифицированная в других рубриках. Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения ФСГС является частным вариантом хронической болезни почек (ХБП), поэтому во всех его случаях должна быть указана стадия ХБП в соответствии с рекомендациями [26]. Для обозначения стадии следует использовать коды N18.1-N18.5 (табл. 2) [26], а расчет СКФ (рСКФ) необходимо выполнять по формуле CKD-EPI в специальных калькуляторах на основании концентрации креатинина в сыворотке крови, пола, возраста и расы пациента («Приложение Г1-ГN», п.1) [27,28]. Помимо стадии ХБП необходимо указывать градацию альбуминурии (табл. 3) [26]. Таблица 2. Классификация стадий ХБП по уровню СКФ и соответствие кодировке МКБ-10 Обозначение стадий ХБП Уровень СКФ, мл/мин/1,73 м 2 Код МКБ-10* Название С1 >90 N18.1 Хроническая болезнь почек, стадия 1 С2 60-89 N18.2 Хроническая болезнь почек, стадия 2 С3а 45-59 N18.3 Хроническая болезнь почек, стадия 3 С3б 30-44 С4 15-29 N18.4 Хроническая болезнь почек, стадия 4 С5 <15 N18.5 Хроническая болезнь почек, стадия 5 Примечание: * – кодом N18.9 обозначаются случаи ХБП с неуточненной стадией. Таблица 3. Градации альбуминурии (мг/сутки) A1 A2 A3 А4 Оптимальная или повышенная Высокая Очень высокая Нефротическая <10-29 30-299 300-1999* ≥2000** Примечание: * – соответствует суточной протеинурии ≥0,5 г; ** – соответствует суточной протеинурии ≥3,5 г.

На основании ведущей причины ФСГС подразделяют следующим образом [29,30]: 1) Первичный ФСГС – специфическое повреждение подоцитов, не имеющее очевидных причин и вероятно связанное с образованием циркулирующих сывороточных факторов; чаще протекает с нефротическим синдромом. При ЭМ выявляют диффузное (≥80%) распластывание ножек подоцитов; часто рецидивирует в трансплантате почки (в этом случае эффективен плазмаферез). 2) Вторичный ФСГС – обусловлен повреждением подоцитов вследствие внутриклубочковой гиперфильтрации/гипертензии или прямого воздействия токсинов или вирусов; характеризуется выраженной протеинурией, зачастую без формирования нефротического синдрома, и, как правило, нарушением функции почек. У этой категории пациентов с ФСГС выявляют адаптивные изменения – гипертрофию клубочков и гиперфильтрацию, при ЭМ – очаговое (<80%) распластывание отростков подоцитов. 3) Генетический ФСГС – связан с наличием мутаций в генах, кодирующих структурные белки подоцитов и щелевой диафрагмы; может впервые проявляться нефротическим синдромом в раннем детстве, но может дебютировать с менее выраженной протеинурии в подростковом возрасте или у взрослых пациентов. 4) у части пациентов с ФСГС причину/этиологический фактор выявить не удается, несмотря на тщательное обследование, в том числе и генетический анализ. Таких пациентов следует классифицировать как ФСГС с неизвестной причиной. По особенностям морфологической картины ФСГС подразделяют на [29]: 1) Классический вариант – с сегментарными участками коллапса и склероза мезангия и капиллярных петель (сегментарные изменения) в отдельных, но не во всех клубочках (очаговые изменения). Повреждения первоначально локализуются в юкстамедуллярных клубочках, поэтому могут быть пропущены при поверхностной биопсии, содержащей только корковый слой. Выявляют также сегментарные отложения гиалина в клубочках, пролиферативные изменения нехарактерны. При иммунофлуоресцентном исследовании не выявляют отложений иммуноглобулинов (Ig) и комплемента, однако в некоторых случаях обнаруживают депозиты IgM и С3 фракции комплемента и, возможно, C1 в очагах склероза и в мезангии, патогенетическая роль которых неизвестна. Ответ на терапию глюкокортикоидами имеют только 30% пациентов с этим вариантом. 2) Верхушечный вариант (tip lesion) – характеризуется повреждением подоцитов и накоплением пенистых клеток в области «верхушки» клубочка вблизи выхода...

Критериями диагноза ФСГС являются: 1) данные морфологического исследования ткани почки – обнаружение фокального (в отдельных клубочках) и сегментарного (в отдельных капиллярных петлях) гломерулосклероза (см. раздел 1.5); 2) протеинурия (<3,5 г/сут/1,73 м 2 ) с отсутствием или минимальной гематурией или нефротический синдром (протеинурия ≥3,5 г/сут/1,73 м 2 , гипоальбуминемия (альбумин в крови <30 г/л)) на фоне известного или и предполагаемого этиологического фактора (см. раздел 1.2). У пациентов с подозрением на ФСГС или установленным диагнозом ФСГС мы рекомендуем анализ жалоб, данных анамнеза и физикального исследования для оценки длительности, тяжести и клинических проявлений болезни, выявления ассоциированных состояний и заболеваний, которые могут иметь значение для выбора лечения [1,2,30,44,45]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Мы рекомендуем врачам-нефрологам устанавливать диагноз первичного ФСГС после исключения всех вероятных причин вторичных вариантов болезни для оценки прогноза и последующего выбора терапии [1,2,30,44,45]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Диагностика первичного ФСГС должна базироваться на исключении вторичных причин заболевания (см. раздел 1.2).

Общие подходы к лечению пациентов с ФСГС представлены в разделе «Приложение Б», п.1. 3.1 Неиммуносупрессивная терапия ФСГС У пациентов с диагнозом ФСГС вне зависимости от его этиологии мы рекомендуем проводить неиммуносупрессивную ренопротективную терапию по показаниям и в объеме, предусмотренном рекомендациями по ХБП, для снижения протеинурии и темпов прогрессирования болезни, предупреждения и лечения осложнений дисфункции почек [26]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Мы рекомендуем у пациентов с ФСГС и протеинурией независимо от причины и в отсутствие противопоказаний лечение препаратами, подавляющими ренин-ангиотензиновую систему – ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ингибиторы АПФ) или антагонистами рецепторов ангиотензина-II (БРА) – с целью снижения протеинурии, прогрессирования дисфункции почек, сердечно-сосудистых событий и смерти от всех причин [83-87]. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1) Комментарии: ингибиторы АПФ или БРА являются одним из основных компонентов ренопротективной терапии, что детально освящено в клинических рекомендациях «Хроническая болезнь почек» 2021 г, раздел 3.1 [26]. Ингибиторы АПФ и БРА следует рекомендовать также пациентам с вторичными формами и подтвержденными генетическими формами ФСГС. Воздействуя на неиммунные механизмы прогрессирования заболевания, ингибиторы АПФ и БРА могут оказывать антипротеинурический эффект и в отношении генетических форм ФСГС [87,88]. Для профилактики тромбоэмболических осложнений у стационарных пациентов с нефротическим синдромом и уровнем альбумина в крови 15 мл/мин/1,73 м 2 применение прямых ингибиторов фактора Ха (#апиксабана**, #ривароксабана**) [94-97]. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарии : В систематическом обзоре и МА 6 РКИ и 19 наблюдательных исследований по сравнению эффективности и безопасности прямых ингибиторов фактора Xa и варфарина** у пациентов с ХБП было показано, что прямые ингибиторы фактора Ха ( # апиксабан**, # ривароксабан**) были связаны со значительным снижением риска тромбоэмболических осложнений и инсульта (снижение риска на 22%) и больших кровотечений (снижение риска на 24%) vs варфарин** [95]. В одноцентровом ретроспективном исследовании Keddal S и соавт. у пациентов с нефротическим синдромом при уровне альбумина...

БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина-II (АТХ классификация: «Антагонисты рецепторов ангиотензина II») ДИ – доверительный интервал иАПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АТХ классификация: «Ингибиторы АПФ») МА – мета-анализ МКБ – Международная классификация болезней ОПП – острое повреждение почек ОР – относительный риск РКИ – рандомизированное клиническое исследование рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации СКФ – скорость клубочковой фильтрации ТПН – терминальная почечная недостаточность ФСГС – фокально-сегментарный гломерулосклероз ХБП – хроническая болезнь почек ЭМ – электронная микроскопия Ig – иммуноглобулин

Среди пациентов с нефротическим синдромом распространенность ФСГС составляет от 12 до 35% [3,22]. Заболеваемость ФСГС непрерывно увеличивается: если с 1994 по 2003 г. она составляла 1,4 на 100 000 человеко-лет, то в период с 2004 по 2013 г. – увеличилась до 3,2 на 100 000 человеко-лет (на 41%), при этом соотношение первичных и вторичных форм остается прежним – приблизительно 1:3 [23]. Таким образом, ФСГС приближается по частоте к иммуноглобулин А-нефропатии и диабетической нефропатии. Растет и частота ФСГС как причины терминальной почечной недостаточности (ТПН). В 1980 г. ФСГС отмечался у 0,2% пациентов с ТПН; тогда как к 2000 г. на него приходилось уже 2,3% случаев ТПН, то есть произошло увеличение в 11 раз. За рубежом пропорция пациентов с ТПН, развившейся вследствие ФСГС, в настоящее время составляет 2,3% [24], но в РФ, где гломерулопатии – основная причина ТПН, может быть существенно выше. Доля генетического ФСГС среди взрослых пациентов может составлять до 11% [25].

У пациентов с первичным ФСГС в 70-100% случаев начало заболевания острое или подострое с развитием нефротического синдрома. Снижение функции почек в дебюте заболевания диагностируют у 25-50% пациентов, гематурию – у 50%, артериальную гипертензию – у 20% [33-37]. Для пациентов с вторичным ФСГС характерно постепенное нарастание протеинурии (как правило, без развития нефротического синдрома) и неуклонное снижение функции почек. Исключение составляют пациенты со вторичным ФСГС, ассоциированным с лекарствами (например, памидроновая кислота), или вирусами (например, ВИЧ-инфекция), у которых, как правило, развивается тяжелый нефротический синдром [38,39]. В клинической картине преобладают особенности заболеваний и состояний, которые могут приводить к развитию вторичного ФСГС (см. раздел 1.2). В частности, поражение почек при морбидном ожирении на начальных этапах характеризуется субклиническим течением с небольшой протеинурией и заметным увеличением СКФ с последующим медленным снижением функции почек [40]. Пациенты с генетическим ФСГС могут иметь широкий спектр клинических проявлений в зависимости от конкретной генетической мутации. Генетический ФСГС с дебютом у взрослых обычно наследуется как аутосомно-доминантное заболевание с переменной пенетрантностью, и обычно проявляется протеинурией <5 г/сут/1,73 м 2 и медленно прогрессирующим снижением функции почек [41,42]. Прогностическая ценность такого признака, как резистентность к терапии глюкокортикоидами для генетического ФСГС невысока, так как часть пациентов с этим вариантом ФСГС отвечает на терапию глюкокортикоидами, хотя при этом длительные полные ремиссии редки [43].

Пациент с ФСГС может обратиться с жалобами на появление и нарастание периферических отеков, вплоть до генерализованных. Обычно отеки развиваются в течение нескольких недель, но начало может быть и острым с увеличением веса на 5-10 кг. Пациенты отмечают появление пенистой мочи. Часто наблюдаются слабость, утомляемость и потеря аппетита. Пациента может беспокоить уменьшение количества отделяемой мочи, тянущие боли в пояснице, повышение или снижение артериального давления, сердцебиение (вследствие развития гиповолемии), реже – появление мочи красного цвета (макрогематурия). Наряду с основными проявлениями нефротического синдрома на первый план в клинической картине могут выходить его осложнения – инфекционные и тромбоэмболические (чаще всего венозные тромбозы глубоких вен голеней, почечных вен, тромбоэмболия легочных артерий), острое повреждение почек (ОПП).

При обследовании пациентов с ФСГС выявляют клиническую картину нефротического синдрома, который часто развивается после недавно перенесенной инфекции верхних дыхательных путей. Выраженные отеки могут приводить к появлению трещин на коже с истечением серозной жидкости и инфицированию раневых поверхностей, отмечается повышение артериального давления, диастолическая артериальная гипертензия может быть тяжелой (≥120 мм рт.ст.). У пациентов с остро возникшим нефротическим синдромом существует риск гиповолемии и развития нефротического криза как следствия гипоальбуминемия и снижения онкотическое давление плазмы с избыточным перемещением интраваскулярной жидкости в интерстиций. Симптомы нефротического криза включают лихорадку, рвоту, боль в животе, диарею, холодные конечности (из-за медленного наполнения капилляров), олигурию, тахикардию. Могут появляться болезненные мигрирующие эритемы на коже бедер и живота. Клиническим признаком гиповолемии может быть снижение артериального давления (ортостатическая гипотензия). Гиповолемия создает условия для снижения перфузии почек и развитию преренального ОПП и тубулярного некроза. В редких случаях ФСГС может протекать без развития нефротического синдрома.

Мы рекомендуем всем пациентам с предполагаемым или установленным диагнозом ФСГС проведение лабораторной диагностики в базовом объеме, предусмотренном рекомендациями по ХБП с целью оценки выраженности дисфункции почек, прогноза, выявления факторов, которые могут повлиять на тактику лечения, определение объема терапии [26]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Для оценки риска венозных тромбозов и эмболий, определения объема и коррекции терапии у всех пациентов с предполагаемым или установленным диагнозом ФСГС и нефротическим синдромом мы рекомендуем определение концентрации Д-димера в крови, протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или плазме, международного нормализованного отношения и активированного частичного тромбопластинового времени, а также исследование уровня фибриногена в крови [46-48]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: По результатам мета-анализа (МА) распространенность тромбоэмболических осложнений при нефротическом синдроме составляет 8% (95% доверительный интервал (ДИ) 4-15%), что диктует необходимость проведения диагностики нарушений системы гемостаза и соответствующего лечения, включая профилактическое. Среди пациентов с установленным диагнозом ФСГС частота тромбоэмболических осложнений составляет, в среднем, 10%, возрастая в случаях рецидива нефротического синдрома. Увеличение концентрации Д-димера в крови является наиболее надежным предиктором тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФСГС и нефротическим синдромом. Мы рекомендуем пациентам с ФСГС, получающим лечение циклоспорином** или #такролимусом**, выполнять исследование уровня лекарственных препаратов в крови еженедельно в первый месяц подбора дозы препарата или при ее коррекции для обеспечения оптимальной эффективности лечения и снижения токсичности проводимой терапии [49-55]. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарии: О применении указанных препаратов и целевых уровнях концентрации см. раздел 3. Частота исследований после 1 месяца зависит от стабильности концентраций и определяется индивидуально.

У пациентов с подозрением на ФСГС или с подтвержденным диагнозом ФСГС мы рекомендуем выполнение инструментальной диагностики в объеме, предусмотренном рекомендациями по ХБП, для оценки выраженности структурных изменений почек, а также других органов и систем, поражение которых ассоциировано со снижением функции почек и рисками других неблагоприятных событий [26,56]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Мы рекомендуем у пациентов с подозрением на ФСГС или подтвержденным диагнозом и тяжелым нефротическим синдромом (альбумин сыворотки <25 г/л) с подозрением на развитие тромбоэмболических осложнений с целью их диагностики выполнять дуплексное сканирование нижней полой и почечных вен, дуплексное сканирование вен нижних конечностей, при отсутствии противопоказаний – компьютерную томографию органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием и/или компьютерную томографию органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием и/или других необходимых исследований [57-60,128]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: Риски и частота развития тромбоэмболических осложнений были оценены в крупном ретроспективном исследовании у 7032 пациентов с нефротическим синдромом, независимо от его причины, включая ФСГС [57]. Независимо от причины нефротического синдрома риск тромбоэмболических осложнений повышался в 2,24 раза при формировании нефротического синдрома/снижении альбумина сыворотки менее 3,0 г/дл (относительный риск (ОР) 2,24, 95% ДИ 1,24-4,05) и почти в 3 раза – при снижении альбумина менее 2,5 г/дл (ОР 2,79, 95% ДИ 1,45-5,37) [57]. В другом исследовании [58] при обследовании 512 пациентов с нефротическим синдромом показана высокая частота выявления тромбозов при компьютерной томографии органов грудной и брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием (у 35% пациентов – венозные тромбозы различной локализации, у 85% – тромбозы легочной артерии in situ, из них у 84% – бессимптомные, у 44% – тромбоз почечных вен).

У пациентов с подозрением на ФСГС в отсутствии противопоказаний мы рекомендуем выполнение биопсии почки под контролем ультразвукового исследования с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного материала для подтверждения диагноза, оценки выраженности ренальных повреждений [24,36,61-69]. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарии: ФСГС может быть заподозрен на основании клинической картины у пациентов с нефротическим синдромом; однако окончательный диагноз устанавливается только при выполнении биопсии почки с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного материала. С учетом фокального типа вовлечения клубочков, особенно на ранних стадиях болезни, вероятность обнаружения сегментарного поражения в решающей степени зависит от количества оцениваемых клубочков в биоптате. Кроме того, на ранних стадиях ФСГС изменения клубочков преимущественно возникают в юкстамедуллярной зоне. Таким образом, для выявления фокальных сегментарных поражений необходим адекватный образец ткани. В идеале следует оценивать 12-15 последовательных срезов, каждый из которых содержит минимум 8 клубочков [65,66]. В противном случае с уверенностью исключить диагноз ФСГС не представляется возможным, и некоторые случаи будут ошибочно классифицированы как болезнь минимальных изменений [29,65,73]. Морфологические особенности клубочков при световой микроскопии патогномоничны для различных типов ФСГС, но световая микроскопия, также, как и иммунофлуоресцентная микроскопия, не позволяет определить первичность или вторичность процесса. Иммунофлуоресцентное исследование в ряде случаев выявляет в зонах сегментарного склероза гранулярные депозиты IgM и C3, патогенетическая роль которых до конца не ясна. Однако, каким бы ни был лежащий в основе молекулярный механизм, окрашивание на IgM и C3 явно является вторичным явлением и не помогает дифференцировать между различными формами ФСГС. В двух последовательных МА определенно показано, что выявление специфических микроскопических изменений гломерул является неотъемлемой частью диагностики болезней клубочков (включая выявление случаев ФСГС и их дифференциальную диагностику с другими болезнями клубочков) [63,69]. А также являются основой определения гистологического варианта болезни, разграничения первичного, вторичного и генетического ФСГС. Кроме того, выбор и эффективность...

Специфическая медицинская реабилитация для пациентов с ФСГС не разработана. У пациентов с ФСГС мы рекомендуем проводить медицинскую реабилитацию по показаниям и в объеме, предусмотренном рекомендациями по ХБП, для улучшения исходов болезни [26]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Методы и подходы к первичной профилактике ФСГС не разработаны. У пациентов с ФСГС мы рекомендуем проводить профилактические мероприятия, направленные на профилактику осложнений дисфункции почек и острого повреждения почек, и диспансерное наблюдение в объеме, предусмотренном рекомендациями по ХБП, для улучшения исходов болезни [26]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Основные показания к экстренной госпитализации в стационар пациентов с ФСГС: 1) Развитие или подозрение на развитие ОПП (снижение темпов диуреза 6 часов или повышение креатинина крови >50% от исходного за 7 дней или повышение креатинина крови на >26 мкмоль/л за 48 часов); 2) быстропрогрессирующее снижение СКФ и/или повышение уровня креатинина крови (на >50% в течение 3 месяцев); 3) водно-электролитные нарушения и ацидоз (потеря жидкости и гиповолемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, метаболический ацидоз, декомпенсированный); 4) любое из следующих осложнений, требующее экстренной терапии, включая начало диализа: нарушение функций центральной нервной системы; серозиты; декомпенсация метаболического ацидоза; гиперкалиемия; неконтролируемая гипергидратация (анасарка, отек легких) и артериальная гипертензия; тяжелая белково-энергетическая недостаточность; 5) резистентная к амбулаторному лечению артериальная гипертензия (включая гипертензивный криз); 6) впервые выявленное снижение СКФ 50% в течение 2-6 месяцев) и проведено лечение, завершившееся исходом (регресс, прогрессирование ХБП, ТПН); 4) проведено лечение клинически значимых осложнений дисфункции почек: водно-электролитных нарушений, нарушений кислотно-основного состояния крови: купированы или компенсированы гиповолемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, метаболический ацидоз, метаболический алкалоз (консервативными методами или методами диализа); 5) снижено артериальное давление, устранены жизнеугрожающие проявления гипертензии и оптимизирована антигипертензивная терапия у пациентов ХБП С1-С5Д; 6) при впервые выявленном снижении СКФ <30 мл/мин/1,73 м 2 – проведены диагностика и лечение основных осложнений дисфункции почек. Основные показания к плановой госпитализации в стационар: 1) Первичная диагностика при подозрении на ФСГС; 2) у пациентов с известным диагнозом ФСГС: а. нарастание протеинурии; b. впервые выявленный нефротический синдром или сочетание гипоальбуминемии и протеинурии ≥3,5 г/сутки/1,73 м 2 ; с. необходимость диагностики/дифференциальной диагностики с применением биопсии почек или других диагностических исследований, требующих госпитализации, в том числе, в региональный или федеральный центр; 3) формирование доступа для диализа; 4) на фоне беременности; 5) проведение иммуносупрессивного лечения ФСГС и/или лечение ассоциированных патологических процессов; 6) подготовка...

Выделяют следующие факторы, которые влияют на почечную выживаемость у пациентов с ФСГС: Величина протеинурии. У пациентов с нефротическим синдромом пятилетняя почечная выживаемость составляет 60-90%, 10-летняя почечная выживаемость – 30-55%. В условиях резистентности к терапии массивная протеинурия более 10 г/сут/1,73 м 2 ассоциирована с прогрессированием заболевания до ТПН в течение 5 лет. Наиболее высокая почечная выживаемость (более 85% через 10 лет) отмечается у пациентов без нефротического синдрома с сохранной функцией почек [5,9,74,122]. Клинические данные. Более высокими рисками развития ТПН сопровождаются случаи ФСГС с исходной выраженной дисфункцией почек [33,98,123], на фоне более распространенных гломерулосклероза и интерстициального фиброза, а также тяжелым, длительно персистирующим нефротический синдромом без ответа на терапию и прогрессирующим снижением функции почек. Кроме того, пациенты с нарушенной функцией почек чаще имеют плохой ответ на лечение. Морфологические данные. Выраженность интерстициального фиброза и тубулярной атрофии [36,68,123], коллапсирующий вариант ФСГС являются неблагоприятными предикторами прогноза развития ТПН [67]. Пациенты с верхушечным вариантом ФСГС (tip lesion) имеют лучший ответ на лечение глюкокоидами, хотя его наличие не гарантирует достижение ремиссии [36,124,125]. Ответ на терапию. Самым сильным прогностическим показателем почечной выживаемости при ФСГС является первоначальный ответ на терапию, независимо от морфологической картины [35,49,69,98]. Пациенты, у которых наблюдается частичная или полная ремиссия, имеют гораздо больше шансов на сохранение функции почек через 10 лет (примерно 80% против <50% у не ответивших или нелеченых) [34,35,98,126,127]. Прогрессирование заболевания. Несмотря на достижение частичной ремиссии, может наблюдаться прогрессирование заболевания с ухудшением функции почек, что всегда свидетельствует о сохраняющейся активности заболевания или вторичном гемодинамическом повреждении: при повторной биопсии отмечается увеличение процента склерозированных клубочков. Прогрессированию могут способствовать генетические факторы.

№ Критерии качества Уровень убедительности рекомендаций Уровень достоверности доказательств 1. Пациенту с подозрением на ФСГС при отсутствии противопоказаний выполнена биопсия почки под контролем ультразвукового исследования c последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного материала А 2 2. Пациенту с диагнозом ФСГС выполнена электронная микроскопия микропрепарата тканей почки А 2 3. Пациенту с ФСГС, получающему лечение циклоспорином** или #такролимусом**, выполнено исследование уровня лекарственных препаратов в крови еженедельно в первый месяц подбора дозы препарата или при ее коррекции А 2 4. Для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений пациенту с ФСГС с ХБП С1-4 и нефротическим синдромом назначены прямые ингибиторы фактора Ха А 2 5. Пациенту с ФСГС и протеинурией независимо от причины и в отсутствие противопоказаний назначено лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина-II А 1 6. Пациенту с первичным ФСГС и нефротическим синдромом в качестве первой линии терапии проведено лечение высокими дозами преднизолона** или ингибиторами кальциневрина в комбинации с низкими дозами преднизолона** В 3 7. Пациенту со стероид-резистентным первичным ФСГС проведено лечение циклоспорином** в сочетании или без сочетания с низкими дозами преднизолона** (максимум 15 мг/сутки) с оценкой его эффективности и переносимости А 1

Бобкова И.Н. – д.м.н., проф., профессор кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), Москва. Член Национальной Ассоциации нефрологов. Ватазин А.В. – д.м.н., проф., руководитель хирургического отделения трансплантации почки, зав. кафедрой трансплантологии, нефрологии и искусственных органов, Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва. Президент Национальной Ассоциации нефрологов. Заслуженный врач РФ. Заслуженный деятель науки РФ. Добронравов В.А. (руководитель рабочей группы) – д.м.н., проф., директор научно-исследовательского института нефрологии, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней с клиникой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университета им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург. Член Правления Национальной Ассоциации нефрологов. Карунная А.В. (секретарь рабочей группы) – врач-нефролог, заведующая отделением хронического гемодиализа клиники научно-исследовательского института нефрологии, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург. Член Национальной Ассоциации нефрологов. Чеботарева Н.В. – д.м.н., кафедра внутренних, профессиональных болезней и ревматологии, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), Москва. Центр совершенствования оказания медицинской помощи по профилю «Нефрология» НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова, главный специалист. Член Национальной Ассоциации нефрологов. Конфликт интересов: отсутствует.

В качестве основы для разработки клинических рекомендаций по ФСГС были использованы рекомендации «Фокально-сегментарный гломерулосклероз» 2013 г., международные рекомендации по проблеме. Процесс подготовки рекомендаций состоял из следующих этапов: выбор руководителя, членов рабочей группы и секретариата; определение в ходе дискуссий наиболее важных для реальной клинической практики областей, которые должны покрывать рекомендации; определение частных вопросов для исследования и формулировки рекомендаций; разработки приемов поиска доказательной базы; формирование окончательного перечня рекомендаций и его структуры. После первичной подачи проекта рекомендаций в 2021 г., он был переработан после рецензий ЦЭККМП (в августе 2022, в декабре 2023 г., в июле 2024 г.). Указания, представленные в настоящих рекомендациях, основаны на выполненном членами группы анализе исследований в нефрологии и смежных областях медицины, их систематических обзоров и МА, опубликованных до мая 2024 г. Члены рабочей группы стремились, чтобы каждая рекомендация базировалась на максимально возможных уровнях достоверности и убедительности рекомендаций. Тем не менее, рабочая группа сочла необходимым оставить ряд рекомендаций, формально имеющих низкий уровень доказательности или основанных на экспертной оценке, с учетом многолетнего опыта ведения пациентов соответствующего профиля и того, что эти рекомендации могут иметь существенное значение для практической работы. Для оценки качества и силы рекомендации использовали уровни достоверности доказательств и убедительности рекомендаций (табл.1-3). Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врач-нефролог. Врач-терапевт. Врач-терапевт участковый. Врач общей практики (семейный врач). Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД)для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не...

• 1. Побочное действие глюкокортикоидов Частота развития и выраженность побочных эффектов зависит от длительности применения, величины используемой дозы, соблюдения циркадного ритма назначения препарата. При применении препаратов могут отмечаться следующие побочные эффекты: - со стороны эндокринной системы : снижение толерантности к глюкозе, стероидный сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга; - со стороны пищеварительной системы : тошнота, рвота, стероидная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный эзофагит, желудочно-кишечные кровотечения, повышение или снижение аппетита; - со стороны кожных покровов и слизистых оболочек : замедленное заживление ран, петехии, гипер- или гипопигментация кожи, угри, стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидозов; - со стороны опорно-двигательного аппарата : остеопороз, стероидная миопатия, снижение мышечной массы; - обусловленные минералокортикоидной активностью : задержка жидкости и натрия в организме, гипернатриемия, гипокалиемический синдром. Полный перечень представлен в инструкции по применению лекарственного препарата (см. Государственный реестр лекарственных средств, http://grls.rosminzdrav.ru) . 2. Правила приготовления и хранения лекарственного препарата #ритуксимаб** Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида** для инфузий или 5% раствором декстрозы** (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски. Приготовленный инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 12 часов при комнатной температуре или в течение 24 часов при температуре от 2 до 8оС. Препарат вводят только внутривенно капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя! Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/час; после первых 30 мин скорость можно увеличивать на 50 мг/час каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/час. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/час и увеличивать ее на 100 мг/час каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/час....

• 1. Общие подходы к лечению ФСГС 2. Алгоритм лечения первичного ФСГС Примечание: ЦсА** – циклоспорин**.

Фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) является одной из причин нефротического синдрома. Причина первичного ФСГС неизвестна. ФСГС может быть вторичным (например, при некоторых других заболеваниях, приеме отдельных лекарств и пр. (табл. 1, раздел 1.2)), а также – развиваться в результате генетического дефекта. Основным симптомом нефротического синдрома, с которым пациенты обращаются за медицинской помощью, как правило, являются отеки. Повышенная потеря белка с мочой может приводить к появлению «пенистой» мочи. Болезнь сопровождается постепенным снижением функции почек. Диагностика должна включать целый ряд вмешательств, направленных на: а) подтверждение диагноза болезни; б) уточнение степени повреждения почек; в) выявление других заболеваний, которые способствуют развитию и прогрессированию ФСГС. Единственным способом подтверждения диагноза ФСГС, оценки прогноза заболевания, выбора оптимального лечения является выполнение биопсии почки и проведение специальных микроскопических исследований образца почек. Пациенты с небольшой потерей белка с мочой и сохранной функцией почек, как правило, имеют более благоприятный прогноз, поэтому критичным является достижение ремиссии болезни на фоне лечения. Лечение ФСГС должно быть проведено под контролем врача-нефролога. Перед началом лечения врача-нефрологу и пациенту следует обсудить предложенное лечение, чтобы четко понимать ожидаемую пользу от него, знать вероятные побочные эффекты и принципы их предупреждения.

• 1. Название на русском языке: Формула для расчета СКФ, предложенная рабочей группой по исследованию эпидемиологии хронической болезни почек (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration, CKD-EPI) [27,28] Оригинальное название: CKD-EPI equation to estimate the glomerular filtration rate (CKD-EPI formula) Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19414839/ Тип (подчеркнуть): — шкала оценки — индекс — вопросник — другое (уточнить): формула Назначение: определение величины СКФ Содержание (шаблон): СКФ = 141*мин (Креатинин в сыворотке крови / каппа, 1)альфа*макс (Креатинин в сыворотке крови / каппа, 1)1.209*0.993Возраст*Пол*Раса, для женщин используются следующие значения: пол = 1.018; альфа = - 0.329; каппа = 0.7; для мужчин используются следующие значения: пол = 1; альфа = - 0.411; каппа = 0.9; для представителей негроидной расы: коэффициент «раса» = 1.159. Ключ (интерпретация): определение стадии ХБП в зависимости от уровня СКФ (таблица 2, раздел 1.4) Пояснения: для удобства расчета созданы онлайн калькулятор: https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculator