Талассемия

Агранулоцитоз – число нейтрофилов менее 0,5х10 9 /л Анемия – снижение содержания гемоглобина Аутосомно-рецессивное наследование заболеваний – вид наследования, при котором генетически обусловленная болезнь проявляется в том и только в том случае, если «дефектный» ген был унаследован от обоих родителей и при этом не содержится в половых (Х и Y) хромосомах Альфа-глобин – один из двух белков, необходимых для образования гемоглобина Бета-глобин – один из двух белков, необходимых для образования гемоглобина взрослого типа Биопсия – взятие небольшого образца ткани в диагностических целях Вакцинопрофилактика – введение вакцин для профилактики инфекций Донорские эритроциты – эритроцитсодержащие компоненты донорской крови (эритроцитная взвесь, эритроцитная масса, отмытые эритроциты, ЭМОЛТ) Нейтропения – снижение числа нейтрофилов в периферической крови Нормохромная анемия – анемия с нормальным MCH эритроцитов Рентгеноденситометрия – измерение минеральной плотности костей Ретикулоцитопения – снижение числа ретикулоцитов в периферической крови Тромбоцитоз – повышение числа тромбоцитов в периферической крови Тромбоцитопения – снижение числа тромбоцитов в периферической крови Хелатор – вещество, образующее устойчивое нетоксичное соединение с металлом (в данном случае с железом), способное покинуть организм Хелаторная терапия – использование хелаторов с лечебной целью Эритробластопения – снижение числа эритробластов в костном мозге

Талассемии представляют собой гетерогенную группу нарушений гемоглобина, при которой в результате нарушенного синтеза одной или более глобиновых цепей частично или полностью угнетается синтез нормального гемоглобина. Были описаны несколько типов талассемии, которые получили название в соответствие с пораженной глобиновой цепью. Наиболее распространенными и клинически важными являются α-, δβ- и β-талассемии [1–3].

Нормальная молекула гемоглобина (Hb) состоит из пары симметричных димеров, образованных путем ассоциации одной α-глобиновой цепи с одной не α-глобиновой цепью. Все Hb человека содержат две a или a-подобные (z) цепи и две не‑a (e, G g, А g, d или b) цепи. Cтруктура гемоглобина обеспечивает быстрое насыщение его кислородом в альвеолах легких и контролируемый транспорт кислорода в ткани. Синтез глобиновых цепей включается последовательно в процессе онтогенеза с формированием нормального гемоглобина: a) «эмбриональный» гемоглобин, который обнаруживается с 3 по 10 неделю созревания плода, и представляет собой тетрамеры ζ2ε2, α2ε2 и ζ2γ2; б) «фетальный» гемоглобин (HbF α2γ2), который является основным носителем кислорода у плода; в) «взрослый» гемоглобин (HbA α2β2), который замещает HbF сразу после рождения; г) малый компонент «взрослого» гемоглобина – HbA2 (α2δ2). В нормальных условиях эритроциты взрослого человека содержат приблизительно 98% HbA, 2% HbA2 и следы HbF. Синтез различных глобиновых цепей регулируется двумя генными кластерами: a‑глобиновый кластер расположен на верхушке короткого плеча 16 хромосомы; b‑глобиновый кластер на коротком плече 11 хромосомы. В течение первых пяти недель внутриутробного развития кроветворение осуществляется примитивными эритробластами желточного мешка. На шестой неделе гестации эритропоэз переходит в печень. При этом синтез z-глобиновых цепей уменьшается, а синтез a‑глобиновых цепей активируется и сохраняется в течение всего последующего внутриутробного и постнатального развития. В постнатальном периоде синтез глобиновых цепей происходит в эритробластах костного мозга. При нарушении баланса синтеза глобиновых цепей за счет уменьшения продукции α- или β-глобина или за счет увеличения синтеза α-глобина развивается талассемия (α-талассемия или β-талассемия) [1–4]. В настоящее время в зависимости от тяжести клинического течения и потребности в трансфузионной терапии эти синдромы талассемии можно разделить в зависимости от фенотипа на две основные группы: 1. Трансфузионно зависимые талассемии (ТЗТ), 2. Трансфузионно независимые талассемии (ТНЗТ).

D56.0 – Альфа-талассемия D56.1 – Бета-талассемия D56.2 – Дельта-бета-талассемия D56.3 – Носительство признака талассемии D56.4 – Наследственное персистирование фетального гемоглобина (НПФГ) D56.8 – Другие талассемии D56.9 – Талассемия неуточненная

• 1. a‑Талассемия – это гемолитическая анемия вследствие дефицита синтеза a глобина в результате потери или повреждения одного или нескольких a‑глобиновых генов. Снижение синтеза a цепей приводит к накоплению свободных g- и b-глобиновых цепей и формированию из них тетрамеров – g 4 (Hb Bart’s) и нестабильного b 4 (Hb H), с последующим ускорением разрушения эритроцитов. Эти тетрамеры обладают очень высоким сродством к кислороду и не могут выполнять функцию переноса кислорода. Клиническая картина тяжелой a-талассемии является следствием комбинации гипохромной анемии, гемолиза и дефектного транспорта кислорода по причине различных количеств физиологически неэффективного Hb в эритроцитах. В результате, степень тканевой гипоксии значительно больше, чем можно ожидать от имеющейся степени анемии. Клинически a‑талассемия делится на четыре группы: «немое» носительство, a‑талассемия с минимальными изменениями, гемоглобинопатия Н (HbH), a‑талассемия с водянкой плода. Тяжесть фенотипического проявления a‑талассемии прямо пропорциональна снижению a‑глобинового синтеза. «Немое» носительство – потеря одного a‑глобинового гена (-α/αα). Фенотипически «немые» носители a‑тал трудно отличимы от здоровых. MCV обычно в пределах 78-80 фл при этом МСН может быть на нижней границе нормы. Все другие гематологические параметры соответствуют референтным значениям. Некоторые «немые» носители могут иметь даже нормальные показатели MCV в пределах 80‑85 фл. В периоде новорожденности некоторые из них имеют небольшие количества Hb Bart’s в крови (менее 2%), которое исчезает в течение первых месяцев жизни. a‑Талассемия с минимальными изменениями – заболевание, развивающееся при потере двух a‑глобиновых генов (-α/-α, --/αα, -α/α Т α и α Т α/α Т α). Эти пациенты как правило не имеют клинических проявлений. Лабораторные исследования их крови выявляют микроцитоз с MCV в пределах 70-75 фл, гипохромию с МСН в пределах 18-22 пг, повышение числа эритроцитов, дисбаланс в a/b биосинтетического соотношения (около 0,6), относительное содержание Hb A 2 на нижней границе нормы. Некоторые, особенно дети, могут иметь легкую анемию, что при наличии легкого микроцитоза с гипохромией часто приводит к ошибочному диагнозу железодефицитной анемии. Все новорожденные при этом состоянии имеют 5-10% Hb Bart’s в крови, который исчезает в течение первых месяцев жизни. Гемоглобинопатия Н – средней тяжести гемолитическое...

Критерии установления диагноза/состояния: Наличие гипохромии, микроцитоза эритроцитов (снижение MCH, MCV) Отсутствие дефицита железа, доказанное биохимическими параметрами обмена железа (железо сыворотки, исследование уровня ферритина в крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование насыщения трансферрина железом – в пределах референтных значений) Изменение фракций гемоглобина: - β-талассемия: повышение фракций HbF и HbA 2 ; - a-талассемия: отсутствие HbF, снижение HbA 2 , возможно наличие HbH или HbBart ’ s - db-талассемия и HbLepore : повышение HbF и HbA 2 - Е/b-талассемия: повышение HbF и HbA 2 . Критерии подразделения талассемии на трансфузионно зависимую (ТЗТ) и трансфузионно независимую формы (ТНЗТ) представлены в Приложении Г2.

Как и при других хронических заболеваниях, пожизненно требующих существенных медицинских вмешательств, на благополучие пациента влияют не только технические аспекты, но и способы оказания медицинской помощи. Ориентация на заботу о пациенте является одним из важнейших факторов, и медицинские организации должны особое внимание уделять минимизации отрицательного влияния медицинской помощи на учебу, работу и семейную жизнь пациентов, позволяя им вести максимально возможно активный и нормальный образ жизни. Такая медицинская помощь может существенно улучшить выживаемость за счет повышения уровня приверженности сложным режимам лечения [68–71]. 3.1 Немедикаментозная терапия Следует подчеркнуть, что клинический фенотип талассемии не может быть точно предсказан на ранних стадиях и пациент должен наблюдаться на предмет наличия у него клинических признаков, указывающих на необходимость начала трансфузий, а также на наличие осложнений, связанных с трансфузиями. Всем пациентам с талассемией рекомендовано соблюдение здорового образа жизни: сбалансированное питание, двигательная активность, отсутствие вредных привычек (курение, алкоголь, употребление токсичных веществ) [3, 12–15, 43, 44, 72, 73]. (УДД 3, УУР В) Комментарии: пациенты с малой формой b-талассемии, a-талассемией с минимальными проявлениями и здоровые носители талассемии не требуют лечения, здоровый образ жизни позволит организму самостоятельно компенсировать генетический дефект. Пациенты с тяжелыми клиническими формами талассемии нуждаются не только в здоровом образе жизни, но и в специальном лечении [74–77]. Для всех пациентов с любой формой талассемии в любом возрасте рекомендована двигательная активность – занятия физкультурой, спортом (без участия в соревнованиях), что позволит максимально поддержать минерализацию костей скелета, особенно при среднетяжелых и тяжелых клинических формах талассемии [12–14, 72, 78–81]. (УДД 3, УУР В) 3.2 Трансфузионная и хелаторная терапия Пациентам с ТНЗТ формами талассемии (промежуточной формой b-талассемии и другими клинически схожими формами талассемии) трансфузионная терапия рекомендована при снижении гемоглобина менее 60 г/л, при сопутствующих инфекциях, при проведении хирургических операций, на время беременности, при выраженной задержке роста, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, склонности к тромбозам, появлению тяжелых костных деформаций [3, 12–15]....

LIC – концентрация железа в печени MCH – среднее содержание гемоглобина в эритроците MCV – средний размер эритроцита АЛТ – аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза БКГ – бриллиантовый крезиловый синий краситель ВИЧ – вирус иммунодефицита человека ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография ГГТ – гамма-глютамилтранспептидаза ГСК – гемопоэтические стволовые клетки ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота МРТ – магнитно-резонансная томография МСЭ – медико-социальная экспертиза НЖСС – ненасыщенная железосвязывающая способность сыворотки НПФГ – наследственное персистирование фетального гемоглобина НТЖ – насыщение трансферрина железом ОАК – общий (клинический) анализ крови развернутый ОАМ – общий (клинический) анализ мочи ОЖСС – общая железосвязывающая способность ПЦР – полимеразная цепная реакция РТПХ – реакция трансплантат против хозяина ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ТЗТ – трансузионно зависимая талассемия ТНЗТ – трансфузионно независимая талассемия ТТГ – тиреотропный гормон ФПП – функциональная проба печени ФСГ – фолликулостимулирующий гормон ЦМВ – цитомегаловирус ЭКГ – электрокардиограмма ЭМГ – экстрамедуллярный гемопоэз ЭМОЛТ – эритроцитная масса, отмытая от лейкоцитов и тромбоцитов

Данные о глобальной эпидемиологии талассемии, особенно ТНЗТ, скудны [5]. Ежегодно в мире около 68 000 детей рождаются с различными синдромами талассемии [6–8]. Β-талассемия широко распространена, от 80 до 90 миллионов человек являются носителями по всему миру (1,5% мирового населения). Примерно половина этих носителей происходят из Юго-Восточной Азии [9]. Около 23 000 детей рождаются с трансфузионно-зависимой β-талассемией, меньшее число имеют форму ТНЗТ β-талассемии [3,6,8]. В Российской Федерации по данным регистра ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России по состоянию на январь 2024 года на учете в возрасте до 21 года состоит 163 пациента с большой формой, 66 пациентов с промежуточной формой β-талассемии и 496 чел. с малой формой β-талассемии, 56 чел. с различными формами a-талассемии [10].

Клинические проявления a‑талассемии проявляются с рождения, в тяжелом случае – гемоглобинопатия Bart’s – внутриутробно. Пациенты с a‑талассемией с минимальными изменениями имеют минимальные клинические проявления в виде бледности, повышенной утомляемости только на фоне интеркуррентных заболеваний. Гемоглобинопатия Н в клинической картине имеет минимальные признаки гемолиза, сопровождающиеся повышенной усталостью, общим дискомфортом, спленомегалией. При этом степень тканевой гипоксии не соответствует степени снижения гемоглобина, т.к. часть гемоглобина, а именно Hb H, у этих пациентов не участвует транспорте газов. Степень анемии может варьировать от средней до тяжелой в зависимости от генотипа a‑талассемия. Клинические проявления большой формы β-талассемии обычно появляются через 3-6 месяцев, когда развивается тяжелая микроцитарная анемия, легкая желтуха и гепатоспленомегалия. Пациенты с таким заболеванием плохо растут, прогрессирует бледность кожных покровов. У таких пациентов могут возникать сложности с кормлением, появляться раздражительность, повторяющиеся эпизоды повышения температуры тела в связи с гиперметаболическим состоянием или интеркуррентной инфекцией и нарастающее увеличение размеров живота в связи с увеличением селезенки и печени. В некоторых регионах с ограниченными медицинскими ресурсами клиническая картина у пациентов, не получавших лечения или достаточного количества трансфузий донорских эритроцитов, характеризуется задержкой роста, бледностью, желтухой, слабо выраженной мускулатурой, наружным отклонением голени, гепатоспленомегалией, трофическими язвами на ногах, появлением опухолей вследствие ЭМГ и изменениями скелета из-за экспансии костного мозга. Изменения скелета включают деформацию длинных костей ног и типичную деформацию костей черепа и лица: талассемическое лицо (квадратный череп, выступающие скулы, уплощенная переносица, гипертрофия верхней челюсти с выступающими верхними зубами). Промежуточная форма β-талассемии может наблюдаться у пациентов, у которых клинические признаки заболевания появляются в более позднем возрасте, развиваются те же проявления, которые выражены в более мягкой форме. В наиболее тяжелых случаях симптомы у пациентов возникают в возрасте от 2 до 6 лет. Хотя такие пациенты могут выжить без регулярных заместительных гемотрансфузий, у них наблюдается задержка роста и развития. Часто встречается гиперплазия...

Рекомендован тщательный сбор жалоб у всех пациентов с подозрением на талассемию в целях своевременного установления диагноза и оценки состояния пациента [3, 12–14]. (УДД 5 УУР С) Комментарии: Основные жалобы связаны с проявлениями анемии – бледность кожи и слизистых, слабость, утомляемость. Если в неонатальном периоде заболевание не выявлено, при тяжелых формах талассемии у ребенка, скорее всего, будут наблюдаться отставание в физическом развитии, плохой аппетит и другие неспецифические симптомы анемии, которые могут сопровождаться увеличением селезенки и печени. Всем пациентам с подозрением на талассемию рекомендован тщательный сбор семейного анамнеза, включая расспрос о наличии в семье детей или взрослых с аналогичным заболеванием, возрасте появления первых симптомов заболевания, в целях своевременного установления диагноза и оценки состояния пациента [3, 12–14]. (УДД 5, УУР С) В случае, если не доступны результаты предварительного скрининга, рекомендовано обследование родителей пациента для исключения носительства талассемии в связи с генетической природой заболевания (Количественная оценка соотношения типов гемоглобина (фракции гемоглобина)) [3, 12–14]. (УДД 5, УУР С)

Всем пациентам с подозрением на талассемию рекомендовано физикальное обследование в целях своевременного установления диагноза и оценки состояния пациента [3,12–14]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, измерение роста и массы тела, измерение окружности головы, наличия вторичных половых признаков в соответствующем возрасте, наличие неспецифических признаков анемии, увеличение селезенки и печени, любые признаки нарастания костной массы или изменение внешнего вида костей лицевого скелета. Физическое развитие низкое. Задержка роста происходит почти всегда у пациентов большой талассемией. Значительное замедление роста наблюдается в росте, росте сидя, весе, а также в ширине плеч и ширине бедер. После 4-летнего возраста темпы роста заметно снижаются относительно нормальных показателей. Костный возраст часто задерживается после 6-7 лет. Задержка роста становится серьезной из-за нарушения пубертатного скачка роста. Ключевые факторы, способствующие замедлению роста у пациентов с талассемией, включают хроническую анемию, трансфузионную перегрузку железом и хелатную токсичность [14]. При оказании помощи пациентам с талассемией рекомендовано тщательно отслеживать симптомы увеличения и размер селезенки при проведении физикального осмотра для своевременного выявления спленомегалии и коррекции тактики терапии [3, 12–14]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: Увеличение селезенки сопровождается такими симптомами, как боль в верхнем квадранте живота или чувство быстрого насыщения, явлениями гиперспленизма. Тяжелая спленомегалия приводит к риску возможного разрыва селезенки. Лейкопения или тромбоцитопения вследствие гиперспленизма приводит к клиническим проблемам (например, рецидив бактериальной инфекции или кровотечение). Спленомегалия, возникшая вследствие неадекватного проведения заместительной трансфузионной терапии, может быть обратимой.

Для подтверждения диагноза необходимо оценить клинические проявления и данные лабораторных методов исследования: Всем пациентам с подозрением на талассемию в целях дифференциальной диагностики и подтверждения диагноза рекомендовано выполнение общего (клинического анализа) крови развернутого (на автоматическом гематологическом анализаторе), и просмотр мазка крови для анализа аномалий морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов (микроскопия мазка крови) [3, 12–14]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: у пациентов с талассемией обычно наблюдается снижение среднего содержания гемоглобина в эритроците (МСН), снижение среднего объема эритроцитов (MCV). В мазке крови обнаруживаются микроцитоз, гипохромия, анизоцитоз, пойкилоцитоз (спикулизированное каплеобразование и продолговатые клетки), наличие мишеневидных клеток и нормобластов. Число нормобластов (ядерных эритроцитов) связано со степенью выраженности анемии и значительно увеличивается после спленэктомии. В целом эти нарушения морфологической структуры и характеристик эритроцитов сходны для разных форм талассемии, включая сонаследование с аномальными гемоглобинами, например, HbE/β-талассемия [3, 14, 15]. Степень выраженности морфологических изменений зависит от степени тяжести талассемии. Трансфузионно зависимые формы талассемии характеризуются глубоким снижением концентрации общего гемоглобина в крови ( 50 и 12 и <20 пг. Трансфузионно независимые формы талассемии характеризуется содержанием общего гемоглобина в крови выше 70 г/л, MCV от 50 до 70 фл и МСН от 16 до 24 пг. Всем пациентам с подозрением на талассемию рекомендована количественная оценка соотношения типов гемоглобина (выявление типов гемоглобина) методом электрофореза (капиллярного электрофореза) или методом высоко эффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в целях установления и дифференциации диагноза [3, 12–14, 165]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: Применение капиллярного электрофореза повышает специфичность диагностики. Несмотря на то, что стоимость исследований снизилась, это еще не повсеместно применимая практика [2, 3]. Рекомендуется всем больным с подозрением на талассемию исследование сывороточных показателей обмена железа (исследование уровня ферритина в крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование насыщения трансферрина железом) в комплексе с основными биохимическими...

Всем пациентам с талассемией, имеющим лабораторные маркеры тканевой перегрузки железом, рекомендуется выполнение магнитно-резонансной томографии (МРТ) в режиме Т2* органов брюшной полости (печени) в целях своевременной диагностики осложнений проводимой гемотрансфузионной терапии [23]. (УДД 1 УУР В) Всем пациентам с талассемией, имеющим лабораторные маркеры тканевой перегрузки железом, рекомендуется выполнение магнитно-резонансной томографии (МРТ) в режиме Т2* сердца в целях своевременной диагностики осложнений проводимой гемотрансфузионной терапии [22]. (УДД 2 УУР С) Всем пациентам с диагностированной талассемией рекомендуется ультразвуковое исследование печени и селезенки в целях своевременного выявления гепатомегалии и спленомегалии, а также для коррекции тактики лечения [14, 24]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: пациентам старше 18 лет с впервые установленным диагнозом талассемии и с ранее установленным диагнозом талассемии при переходе во взрослую сеть необходимо ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) для своевременной диагностики органомегалии и экстрамедулярных очагов кроветворения. Увеличение селезенки сопровождается такими симптомами, как боль в верхнем квадранте живота или чувство быстрого насыщения, явлениям гиперспленизма. Тяжелая спленомегалия приводит к риску возможного разрыва селезенки. Лейкопения или тромбоцитопения вследствие гиперспленизма приводит к клиническим проблемам (например, рецидив бактериальной инфекции или кровотечение). Спленомегалия, возникшая вследствие проведения неадекватной трансфузионной терапии, может быть обратимой. Рекомендуется всем взрослым (18 лет и старше) пациентам с впервые установленным диагнозом талассемии и пациентам с ранее установленным диагнозом талассемии при переходе во взрослую когорту проводить МРТ или КТ-исследование для своевременного выявления паравертебральных очагов экстрамедуллярного кроветворения, требующих редукции в целях профилактики развития неврологических осложнений вследствие компрессии нервных стволов и корешков спинного мозга [168, 169] (УДД 4, УУР С). Рекомендуется всем взрослым пациентам с талассемией при подозрении на развитие фиброза/цирроза печени проводить эластометрию печени, а также магнитно-резонансную томографию органов брюшной полости с внутривенным контрастированием или компьютерную томографию органов брюшной полости с внутривенным болюсным...

Скрининг на гемоглобинопатии Для выявления носителей талассемии в рамках системы здравоохранения рекомендован популяционный скрининг [3, 13–15, 25–41]. (УДД 1, УУР В) Комментарии: Идентификация родителя-носителя, обычно матери, с последующим обследованием партнера позволяет идентифицировать пары, подверженные риску рождения больного ребенка. По итогам консультации они могут сделать осознанный выбор относительно пренатальной диагностики и прерывания беременности по причине отклонений у плода. Эффективное предоставление этой услуги привело к значительному сокращению в нескольких странах числа новорожденных с соответствующими заболеваниями [3, 13–15, 25–41]. В большинстве случаев детей с большой формой β-талассемии идентифицируют с помощью одного и того же скринингового теста, и ранняя диагностика может снизить заболеваемость, связанную с развитием поздних осложнений талассемии [27–32]. Подход к скринингу талассемии зависит от частоты конкретных мутаций в регионе, имеющихся ресурсов, культурных и религиозных особенностей. Информирование и просвещение населения, расширенный семейный скрининг, добрачный скрининг и генетическое консультирование, пренатальная диагностика и планирование семьи относятся к числу стратегий, обычно применяемых в программах скрининга [14, 15]. В районах с высокой частотой талассемии рекомендуется проведение универсального скрининга новорожденных как для α -, так и для β-талассемических расстройств в целях раннего начала терапии и предотвращения развития осложнений [12–14]. (УДД 5, УУР С) Всем взрослым пациентам с талассемией, перенесшим спленэктомию и/или имеющим тромботические осложнения в анамнезе, рекомендуется исследование состояния свертывающей системы крови (активированное частичное тромбопластиновое время, определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, исследование уровня фибриногена в крови, тромбоэластометрия) и молекулярных маркеров наследственной тромбофилии (определение полиморфизма G20210A протромбина в гене фактора II свертывания крови, молекулярно-генетическое исследование мутации G1691A в гене фактора V (мутация Лейдена) в V факторе свертывания, определение полиморфизма C677T метилентетрагидрофолат-редуктазы) для своевременной диагностики и коррекции гиперкоагуляционного синдрома с целью профилактики развития тромбоэмболических осложнений заболевания [171, 172] (УДД 4, УУР С). Диагностика...

4.1 Психосоциальная реабилитация при талассемии Как хроническое, пожизненное и ограничивающее заболевание – талассемия сопровождается многочисленными и тяжелыми испытаниями [129]. Наряду с соматическими симптомами талассемии и ее влиянием на семью, отношения, эмоциональное благополучие и качество жизни, ребенок или взрослый с талассемией должен справляться с инвазивными, сложными и затратными процедурами, частыми посещениями медицинских организаций и пожизненной зависимостью от врачей. Рекомендовано всем пациентам с талассемией предоставить доступ к специализированным службам психологической поддержки, при подозрении на психологические трудности – прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный (только после обсуждения и согласования этого вопроса с пациентом) [13, 69, 72, 130–132, 164-166] (УДД 2, УУР В) В целях повышения психологического благополучия и приверженности лечению всем пациентам с талассемией рекомендована групповая психотерапия – участие в специализированных группах поддержки [12–14]. (УДД 5, УУР С) Рекомендовано вовлечение пациентов и его семьи в процессы выбора и адаптации режимов лечения всегда, когда это возможно, в целях повышения психологического благополучия, приверженности и эффективности лечения [12–14]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: Внесению изменений в лечение всегда должно предшествовать всестороннее обсуждение, а обоснование и соответствующие причины должны быть подробно разъяснены. Терапия должна учитывать уровень развития пациента, структуру его семьи, культурные особенности восприятия болезни и лечения, социальный контекст и повседневные потребности. У пациентов должен быть доступ к информации о вариантах терапии, в том числе об относительных преимуществах или недостатках и потенциальных последствиях несоблюдения назначенного режима лечения (информация для пациентов представлена в приложении В). Чтобы наглядно продемонстрировать пациентам важность соблюдения назначенного режима лечения, их следует вовлекать в процесс мониторинга собственного прогресса, например, уровня ферритина и результатов количественной оценки содержания железа в тканях с применением визуализирующих методов исследования. В некоторых случаях на начальных этапах адаптации нового режима лечения целесообразно увеличить частоту обследований [129, 133–135]. Рекомендовано планирование перевода пациента с талассемией из службы оказания помощи...

5.1 Профилактика осложнений Рекомендована в целях профилактики развития инфекционных осложнений, в том числе отдаленных, вакцинация как минимум против вирусного гепатита B, пневмококковой инфекции, гемофильной инфекции типа b, менингококковой инфекции и гриппа в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок [14]. (УДД 5, УУР С) Рекомендован постоянный контроль осложнений у пациентов с талассемией в целях повышения выживаемости пациентов [12–14]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: Постоянный контроль осложнений и их своевременное лечение, в тех случаях, когда это возможно, идет параллельно с организацией регулярных трансфузий и хелаторной терапией на протяжении всей жизни пациента. Для снижения риска развития инфекционных осложнений рекомендуется контролировать степень перегрузки железом и проводить адекватную хелаторную терапию [12–14, 147–149]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: перегрузку железом печени следует оценивать с использованием неинвазивной стратегии, основанной сочетанном использовании результатов исследования уровня ферритина в крови и данных МРТ в режиме Т2* печени [150–153] (см. 5.2 Диспансерное наблюдение). 5.2 Диспансерное наблюдение Начиная с 3-месячного возраста и до установления клинического фенотипа рекомендованы визиты к врачу-гематологу или врачу детскому онкологу-гематологу не реже одного раза в месяц. Необходимо отслеживать любые проблемы с питанием, инфекции, случаи плохого самочувствия и задержку развития. Обследование включает в себя оценку роста, нарастания костной массы (включая измерение окружности головы) и гепатоспленомегалии. Уровень общего гемоглобина в крови следует проверять как минимум один раз в месяц [3, 12–15, 72]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: после постановки диагноза пациенты должны регулярно обследоваться по месту жительства и поддерживать связь со специализированным Федеральным центром. В целях своевременного выявления и коррекции осложнений заболевания и терапии рекомендовано соблюдать график осмотров врачей-специалистов и выполнения диагностических исследований в рамках диспансерного наблюдения пациента, представленный в приложении А3.2 [3, 12–15, 72]. (УДД 5, УУР С)

После подтверждения диагноза, выбора лечебной тактики, пациент передается под диспансерное наблюдение врача-гематолога или врача-детского онколога-гематолога по месту жительства. Также необходимо рассмотреть возможность консультации пациента в одном из Федеральных центров, оказывающих специализированную помощь пациентам с талассемией. Терапия проводится длительно/пожизненно. Пациенты и члены их семей должны быть подробно ознакомлены как с сутью заболевания, возможными осложнениями самого заболевания и проводимой терапии, так и обучены правилам индивидуальной гигиены. Показания для госпитализации в медицинскую организацию: 1) Плановая госпитализация в дневной или круглосуточный стационар для планового переливания эритроцитной взвеси. 2) Плановая госпитализация в круглосуточный стационар для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после принятия решения о проведении данной процедуры. 3) Плановая госпитализация в дневной стационар для проведения обследования по перегрузке железом при невозможности проведения обследования в амбулаторных условиях (например, проведение МРТ в режиме Т2* под общей анестезией). Несмотря на то, что большая часть терапии талассемии проводится в плановом порядке, существуют состояния, требующие экстренной госпитализации. Показания к экстренной госпитализация в круглосуточный стационар: 1) Сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма 2) Сепсис – в том числе после спленэктомии 3) Венозная тромбоэмболия 4) Остеопоротический перелом 5) Желчнокаменная болезнь 6) Декомпенсация хронической печеночной недостаточности – цирроз, вирусный гепатит Показания к выписке пациента из медицинской организации 1) стабилизация состояния; 2) улучшение общего самочувствия; 3) повышение концентрации гемоглобина в крови до 115-125 г/л.

Кардиологические осложнения при талассемии При отсутствии эффективной хелаторной терапии многие пациенты подвергаются железоиндуцированным нарушениям в миокарде, приводящим к сердечной недостаточности, аритмиям, прогрессивной застойной сердечной недостаточности или внезапной смерти [150, 154]. Основой кардиологической терапии должна быть агрессивная хелаторная терапия для быстрого противодействия токсичности железа и прогрессивного удаления излишних отложений железа [155]. Сердечная дисфункция, связанная с перегрузкой железом, обычно развивается через несколько лет [156] К сожалению, сердечный клиренс железа является чрезвычайно медленным процессом, часто требующим 3 или более лет [157]. Таким образом, предотвращение накопления железа в сердце и раннее распознавание доклинического заболевания (с помощью МРТ Т2*) имеют гораздо большую вероятность успеха, чем ожидание появления изменений на ЭКГ или клинических признаков сердечной дисфункции или клинических симптомов [158, 159]. Печень при талассемии В норме около 1/3 запасов железа (ферритин и гемосидерин) в организме находится в печени. Около 98% печеночного железа обнаруживается в гепатоцитах, которые составляют до 80% общей массы печени; оставшиеся 1,5-2% общего печеночного железа обнаруживаются в ретикулоэндотелиальных клетках, эндотелиальных клетках, клетках желчных протоков и фибробластах. Прогрессивное увеличение запасов железа сопровождается клеточной токсичностью. Железо также имеет прямое влияние на синтез коллагенов и/или деградацию и изменение в микросомальных ферментах. Печень играет центральную роль в гомеостазе железа. У пациентов с талассемией при отсутствии сопутствующих факторов предельное значение концентрации железа в печени для развития фиброза составляет приблизительно 16 мг/г сухой массы печени [150]. Содержание железа в веществе печени определяется как методом МРТ в режиме Т2*, так и при гистологическом исследовании биоптата, предпочтение следует отдавать неинвазивному методу. Эндокринные нарушения Эндокринные нарушения являются одними из наиболее распространенных осложнений β-талассемии. Несмотря на раннее назначение соответствующей хелаторной терапии, могут сохраняться такие проблемы, как задержка роста, полового развития, нарушение углеводного обмена, гипотиреоз, гипопаратиреоз и нарушение функции деторождения [160–162]. Пациенты с талассемией нуждаются в регулярном наблюдении со...

№ Критерии качества Оценка выполнения (да/нет) 1 Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый Да/нет 2 Выполнено исследование активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня креатинина в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови Да/нет 3 Выполнено исследование сывороточных показателей обмена железа (исследование уровня ферритина в крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование насыщения трансферрина железом) Да/нет 4 Выполнена количественная оценка соотношения типов гемоглобина методом электрофореза или методом высокой эффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) при установлении диагноза Да/нет 5 Выполнено молекулярно-генетическое исследование глобиновых генов (выявление точечных мутаций в гене глобина в сочетании с молекулярно-генетическим исследованием делеций/вставок в генах глобина) при установлении диагноза Да/нет 6 Выполнено ультразвуковое исследование печени и селезенки Да/нет 7 Выполнено назначение хелаторной терапии деферазироксом** пациенту в возрасте старше 2-х лет с трансфузионно-зависимой талассемией при наличии лабораторной картины перегрузки железом и/или значении концентрации железа в паренхиме печени >7 мг/г (по данным МРТ печени в режиме Т2*) Да/нет 8 Выполнено назначение хелаторной терапии деферазироксом** пациенту в возрасте старше 2-х лет с трансфузионно-независимой формой талассемии при наличии лабораторной картины перегрузки железом и/или значении концентрации железа в паренхиме печени >5 мг/г сухого вещества (по данным МРТ печени в режиме Т2*) Да/нет 9 Выполнены трансфузии эритроцитсодержащих компонентов крови при наличии показаний Да/нет

Сметанина Наталия Сергеевна – доктор медицинских наук, профессор, член Национального гематологического общества, член Российского общества детских онкологов и гематологов, член Европейского общества гематологов, член Международного общества Биожелезо; заместитель директора института гематологии, иммунологии и клеточных технологий Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва Лукина Елена Алексеевна – доктор медицинских наук, профессор, член Национального гематологического общества, член Международного общества Биожелезо; заведующая отделом орфанных заболеваний Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва Никитин Евгений Александрович – доктор медицинских наук, профессор, член Национального гематологического общества; заведующий кафедрой гематологии и трансфузиологии имени академиков И.А. Кассирского и А.И. Воробьева Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации; заведующий дневным стационаром Московского городского гематологического центра Московского многопрофильного научно-клинического центра им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения города Москва Зубаровская Людмила Степановна – доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по трансплантации клиники НИИДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Минздрава России, член Национального гематологического общества, член Российского общества детских онкологов и гематологов Слесарчук Ольга Александровна – кандидат медицинских наук, заведующая отделением трансплантации костного мозга для детей с орфанными заболеваниями клиники НИИДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Минздрава России, член Национального гематологического общества, член Российского общества детских онкологов и гематологов Асланян Карапет Суренович –...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи-гематологи Врачи-детские онкологи-гематологи Врачи-педиатры Врачи-терапевты Врачи общей практики Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) B Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы...

Приложение А3.1 График мероприятий при диспансерном наблюдении Категория Оценка Кратность (мес) При необходимости При постановке диагноза Комментарии Основная информация Исследование фракций гемоглобина (количественная оценка соотношения типов гемоглобина) 1 3 6 12 24 Х Выявление точечных мутаций в гене глобина в сочетании с молекулярно-генетическим исследованием делеций/вставок в генах глобина Х Фенотип эритроцитов (исходный) (Определение подгруппы и других групп крови меньшего значения А-1, А-2, D, Cc, E, Kell, Duffy) Х Гемотрансфузии Объем переливаемых донорских эритроцитов Х Х Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) Х Рост и развитие (дети) Измерение роста Х Рост сидя Х Измерение массы тела Х Костный возраст Х Темпы линейного роста Х Окружность головы (для детей 1-го года жизни) Х Стадия по Таннеру Х С 10-летнего возраста Рост и развитие (взрослые) Измерение роста Х Измерение массы теда Х Гематологические показатели Общий (клинический) анализ крови развернутый Х Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) Х Уровень железа Исследование уровня ферритина в крови Х Содержание железа в печени методом МРТ в режиме Т2* Х Х С 8-летнего возраста. Если есть признаки гепатита, необходимо гистологическое исследование Тональная аудиометрия Х Х Прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный Х Исследование железосвязывающей способности сыворотки Х Исследование насыщения трансферрина железом Х Функции печени Определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови Х Ежемесячно при терапии деферазироксом** Исследование уровня общего билирубина в крови Х Исследование уровня билирубина связанного (конъюгированного) в крови Х Определение антител к вирусу гепатита A (Hepatitis A virus) в крови Х Определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) Х Определение ДНК вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови методом ПЦР, количественное исследование Х Х При положительной серологии. Проводится согласно протокола терапии гепатита В. Определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови Х Определение РНК вируса гепатита С в крови методом ПЦР, количественное исследование; определение шенотипа вируса гепатита С Х Х При положительной серологии. Проводится согласно протокола терапии...

Б1. Диагностический алгоритм при ТЗТ Б2. Диагностический алгоритм при ТНЗТ Б3. Оценка перегрузки железом и алгоритм ведения пациентов с ТНЗТ Б4. Лечебная тактика при ТНЗТ (например, промежуточной форме β-талассемии)

Что такое талассемия? Название «талассемия» происходит от греческого слова «море», «thalassa», и переводится как «морская анемия», так как болезнь впервые была обнаружена у лиц, живущих у берегов Средиземного моря. Талассемии – группа наследственных заболеваний, развившихся в результате нарушения соотношения альфа или бета-цепей специального белка глобина. Глобин образует гемоглобин. Гемоглобин жизненно важен в организме, так как он входит в состав эритроцитов (красных кровяных клеток), которые переносят кислород от легких ко всем тканям и органам. Талассемия проявляется гемолитической анемией различной степени выраженности. Из-за разрушения неправильного гемоглобина эритроциты быстро разрушаются. Организм пытается скомпенсировать дефицит гемоглобина в организме и усиливает образование красных клеток крови в костном мозге. Альфа-талассемия – результат недостаточного образования альфа-глобиновых цепей. Бета-талассемия – результат недостаточного синтеза бета-глобиновых цепей. Причины талассемии Талассемия – генетическое заболевание, возникает при повреждении генов гемоглобина и тяжесть заболевания зависит от глубины поломки генов. 3 У здорового человека за образование альфа-глобиновых генов отвечают четыре альфа-глобиновых гена по два на каждой 16-й хромосоме (αα/αα). Потеря одного альфа-глобинового гена (-α/αα или αT α/αα) выражается бессимптомной формой альфа-талассемии. Потеря двух альфа-глобиновых генов (-α/-α или --/αα) сопровождается легким течением альфа-талассемии – альфа-талассемия с минимальными проявлениями. Отсутствие функции трех альфа-глобиновых генов (--/-α или --/αT α) проявляется клинически выраженными изменениями (гемоглобин может колебаться в диапазоне от 30 г/ до 100 г/л). Эта форма называется гемоглобинопатия Н. Отсутствие функции всех четырех альфа-глобиновых генов сопряжено с внутриутробной гибелью плода или преждевременным рождением ребенка с анемической водянкой плода. В настоящее время при проведении внутриутробных переливаний эритроцитной массы удается сохранить жизнь таким пациентам. Бета-глобины кодируются бета-глобиновым геном, который локализуется на 11-й хромосоме (β/β). Для нормального образования молекулы гемоглобина необходима работа двух бета-глобиновых генов (β/β). Нарушение работы гена может быть незначительным, т.е. количество образующейся бета-глобиновой цепи незначительно меньше нормы (β ++ ), существенным (количество...

Приложение Г1. Шкала оценки степени тяжести Е/β-талассемии Название на русском языке: Шкала оценки степени тяжести Е/β-талассемии Оригинальное название: A scoring system for the classification of b-thalassemia/HbE disease severity Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): [199] Тип: шкала оценки Назначение: оценка степени тяжести Е/β-талассемии Критерий Значение Балл Значение Балл Значение Балл Гемоглобин, г/л >70 0 60-70 1 10 0 2-10 0,5 10 0 4-10 1 10 2 Задержка роста - 0 +/- 0,5 + 1 Интерпретация: E/b-талассемии считается легкой при сумме баллов менее 4, средней степени тяжести при сумме баллов 4-7 и тяжелой – при более 7 баллов. Приложение Г2. Критерии подразделения талассемии на трансфузионно зависимую (ТЗТ) и трансфузионно незвисимую формы (ТНЗТ) Название на русском языке: Критерии подразделения талассемии на трансфузионно зависимую (ТЗТ) и трансфузионно незвисимую формы (ТНЗТ) Оригинальное название (если есть): Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Тип (подчеркнуть): - шкала оценки - индекс - вопросник - другое (уточнить) Назначение: подразделение заболевания в зависимости от потребности регулярных гемотрансфузиях Содержание: Критерии подразделения талассемии на трансфузионно зависимую (ТЗТ) и трансфузионно незвисимую формы (ТНЗТ) (каждому из критериев присваивается 1 балл): - анемия 2-3 степени тяжести до 2-х летнего возраста - анемия влияет на качество жизни - среднегодовой (базовый) Hb <70 г/л - выраженная гепатоспленомегалия (более 5 см ниже края реберной дуги) - задержка физического развития (ниже 10 центиля) - частые интеркуррентные инфекции Интерпретация: при наличии 4 и более баллов талассемия относится к ТЗТ форме, при наличии менее 4 баллов – к ТНЗТ форме.