Наследственный ангиоотёк

Ангиоотёк (АО) – локализованный, остро возникающий, транзиторный, склонный к рецидивированию отёк кожи или слизистых оболочек. Обычно длится от нескольких часов до нескольких дней и проходит самостоятельно.

Наследственный ангиоотёк (НАО) – редкое, потенциально жизнеугрожающее генетически детерминированное заболевание, проявляющееся в виде АО кожи и слизистых/подслизистых оболочек, возникающих под воздействием брадикинина (БК). Характерными особенностями АО при НАО являются отсутствие зуда, гиперемии кожи, сопутствующей крапивницы, а также отсутствие эффекта от лечения кортикостероидами системного действия и антигистаминными средствами системного действия [1–4]. НАО относится к первичным иммунодефицитам без инфекционных проявлений [5].

В основе развития симптомов НАО с дефицитом С1-ингибитора (НАО I и II типа) лежит накопление брадикинина вследствие снижения синтеза С1-ингибитора (С1-ИНГ) и/или снижения его функциональной активности. Причиной дефицита С1-ИНГ являются мутации в гене SERPING1 (Serpin Family G Member 1). К настоящему времени, известно более 748 клинически-значимых мутаций. Наследование НАО в абсолютном большинстве случаев происходит по аутосомно-доминантному типу, однако имеются единичные данные об аутосомно-рецессивном типе наследования, случаи с компаунд-гетерозиготными доминантными патогенными вариантами. Примерно у 20-25% пациентов заболевание обусловлено вновь возникшей мутацией в гене SERPING1 , то есть семейный анамнез отсутствует [6–8] С1 ингибитор – сериновая протеаза, которая принимает участие в регуляции работы следующих систем: системы комплемента, калликреин-кининовой системы, системы свертывания крови по внутреннему пути и фибринолитической системы [9]. Наибольшее значение имеет влияние фермента на калликреин-кининовую систему (рисунок 1): в отсутствии С1-ИНГ (и/или при снижении его функциональной активности (фаС1-ИНГ)) происходит неконтролируемое превращение прекалликреина в калликреин (КК), под воздействием которого расщепляется высокомолекулярный кининоген (ВМК) с образованием БК. Этот эффект усиливает активизация XII фактора свертывания крови (FXII) в результате запуска свертывания крови по внутреннему механизму (также обусловленному отсутствием и/или нарушением функциональной активности С1-ИНГ) [10–12] БК – основной медиатор АО при НАО. Вследствие взаимодействия брадикинина с брадикининовыми рецепторами 2 типа (B2) происходит вазодилятация, повышается проницаемость сосудистой стенки с экстравазацией жидкости, обуславливающей развитие АО различной локализации. При выраженном АО слизистой оболочки кишечника возникает клиника острой кишечной непроходимости, экстравазация жидкости в этом случае может быть настолько велика, что приводит к образованию асцита, выраженной гиповолемии, гипотонии. Брадикинин быстро расщепляется на пептиды эндогенными металлопротеиназами (включая АПФ) [4,11–13] Несмотря на активизацию процессов свертывания крови, у пациентов с НАО не отмечено повышенной склонности к тромбообразованию, благодаря тому, что в отсутствии С1-ИНГ активизирована также и система фибринолиза, что приводит к повышенной трансформации плазминогена в плазмин [11,14,15] Рисунок 1. Патогенез НАО с дефицитом С1-ингибитора (I и II типа). Патогенез НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ до конца не изучен, однако сходство клинической картины с таковой при НАО I/II типов, дает основания предполагать, что ключевым медиатором АО так же может являться брадикинин [1]. Чаще всего к развитию этой формы НАО приводит мутация в гене XII фактора свертывания крови – НАО-FXII (примерно 25% всех случаев НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ). Наследование происходит по аутосомно-доминантному типу с низкой пенетрантностью (более 90% мужчин-носителей мутации и более 40% женщин-носителей мутации не имеют клинических проявлений заболевания) [3,16]. Все описанные мутации локализуются в 9 экзоне гена XII фактора, относятся к типу «gain-of-function» и приводят к повышению синтеза активированного XII фактора свертывания крови. Также описаны случаи развития НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ вследствие мутации в генах ангиопоэтина 1 (НАО-ANGPT1); плазминогена (НАО-PLG); кининогена 1...

D84.1 – Дефект в системе комплемента (данный код используется для кодирования НАО с дефицитом С1-ИНГ (I и II типов) и для НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ) [23].

НАО с дефицитом С1-ИНГ: НАО I-го типа обусловлен снижением количества и функциональной активности С1-ИНГ в плазме (85% всех случаев НАО) [1]. НАО II-го типа обусловлен снижением функциональной активности С1-ИНГ, при этом уровень С1-ИНГ сохраняется в пределах нормы или повышен (15% всех случаев НАО) [1]. НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ: НАО с мутацией в гене XII фактора свертывания крови (НАО-FXII); НАО с мутацией в гене плазминогена (НАО-PLG); НАО с мутацией в гене ангиопоэтина 1 (НАО-ANGPT1); НАО с мутацией в гене кининогена 1 (НАО-KNG1); НАО с мутацией в гене миоферлина (НАО-MYOF); НАО с мутацией в гене heparan sulfate (HS)-glucosamine 3-O-sulfotransferase 6 (НАО-HS3ST6); НАО с неизвестной мутацией (UNK-НАО), устанавливается при нормальном уровне С1-ингибитора и его функциональной активности в случае типичной клинической картины в сочетании с положительным семейным анамнезом [1,8,24,25]

Таблица 2. Критерии диагностики Наследственного ангиоотёка (НАО). Критерии диагностики НАО с дефицитом С1-ингибитора НАО с нормальным уровнем С1-Ингибитора Диагностические критерии для первого обследуемого пациента в семье ≥1 критерия: Рецидивирующие периферические АО Рецидивирующие абдоминальные атаки АО верхних дыхательных путей Дополнительный критерий: Семейный анамнез И ≥1 критерий диагностически значимое снижение С1-ИНГ и/или его функциональной активности в повторных исследованиях выявление патогенной мутации в гене SERPING1 ≥1 критерия: Рецидивирующие периферические АО Рецидивирующие абдоминальные атаки АО верхних дыхательных путей Дополнительный критерий: Семейный анамнез И Уровень С1-ИНГ и его функциональной активности в двух исследованиях не снижены, или их снижение диагностически незначимо. И ≥1 критерия: наличие семейного анамнеза заболевания (симптомы более, чем у 2х членов семьи) выявление патогенной мутации в одном из генов: плазминогена, XII фактора свёртывания крови, ангипоэтина-1, кининогена 1, миоферлина, heparan sulfate (HS)-glucosamine 3-O-sulfotransferase 6. Диагностические критерии для пациентов с клиническими проявлениями НАО, у которых есть член семьи с подтвержденным диагнозом НАО и установленным типом У пациента есть родственник с подтвержденным диагнозом НАО и установленным типом ≥1 критерия: Рецидивирующие АО Рецидивирующие абдоминальные атаки АО верхних дыхательных путей И/ИЛИ ≥1 критерия: диагностически значимое снижение С1-ИНГ и/или его функциональной активности выявление патогенной мутации в гене SERPING1 (как у родственника) У пациента есть родственник с подтвержденным диагнозом НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора ≥1 критерия: Рецидивирующие АО Рецидивирующие абдоминальные атаки АО верхних дыхательных путей И/ИЛИ (только для родственников пациентов, у которых выявлена мутация) выявление патогенной мутации в одном из генов (как у родственника): плазминогена, XII фактора свёртывания крови, ангипоэтина-1, кининогена 1, миоферлина, heparan sulfate (HS)-glucosamine 3-O-sulfotransferase 6. При отсутствии у пациента симптомов устанавливается доклиническая стадия Настораживающие признаки НАО 1. Рецидивирующие АО, которые не купируются (или сомнительный эффект) на фоне терапии кортикостероидами системного действия, антигистаминными средствами системного действия (АО не купируется в течении суток и более); 2. Наличие у пациента в...

Терапия НАО состоит из трех основных направлений (таблица 4): купирования АО; краткосрочной профилактики (премедикация); долгосрочной профилактики (профилактика рецидивов). Таблица 4. Терапия Наследственного ангиоотёка [48,73,74]. Направление Терапии Препараты для взрослых Препараты для детей Купирование АО Икатибант; Ингибитор С1-эстеразы человека (для внутривенного введения);Свежезамороженная плазма Свежезамороженная плазма Икатибант (у детей старше 2-х лет); доза должна быть скорректирована согласно весу [75]. Ингибитор С1-эстеразы человека для внутривенного введения (у детей старше 2-х лет) Свежезамороженная плазма Краткосрочная профилактика Ингибитор С1-эстеразы человек #Даназол 200-600 мг за 4 дня до и 4 дня после. Если пациент уже получает долгосрочную профилактику #даназолом, доза должна быть увеличена вдвое (не более, чем до 600 мг в сутки, разделенная на 2-4 приема) [76]; Свежезамороженная плазма Ингибитор С1-эстеразы человека (у детей старше 2-х лет) 15-30 МЕ/кг массы тела в/в Свежезамороженная плазма; #Даназол (только при отсутствии ингибитора С1-эстеразы): 2,5-10 мг/кг массы тела за 5 дней до и 2 дня после (максимальная суточная доза 600 мг) [44,77] Долгосрочная профилактика Ланаделумаб; Ингибитор С1-эстеразы человека для подкожного введения. #Ингибитор С1-эстеразы человека для внутривенного введения 500-3000 МЕ в/в 2 раза в неделю. [2,20,44,78-81] Даназол; #транексамовая кислота** перорально 20-50 мг/кг массы тела в сутки, разделенные на 2-3 приема (максимум 4-6г в сутки) [39] Гестагены (только для женщин детородного возраста). #дезогестрел, перорально 0,075 мг в сутки #линэстренол перорально 10 мг в сутки [82-86] Ланаделумаб (с 12 лет) #Ингибитор С1-эстеразы человека для подкожного введения у детей, старше 12 лет #Ингибитор С1-эстеразы человека (у детей старше 2-х лет) для внутривенного введения 20 МЕ/кг массы тела в/в 2 раза в неделю; [81] #Даназол (только детям, достигшим V стадии полового созревания по Таннеру) #2,5 мг/кг массы тела в сутки перорально (максимальная суточная доза 200 мг) [2,44] 3.1 Купирование ангиоотёков Пациентам с НАО I и II типов c АО, способными привести к асфиксии, абдоминальными атаками и периферическими АО, сопряженными с риском развития осложнений, рекомендуется назначение препаратов для купирования АО с целью контроля над симптомами (таблица 5, приложение Б-2) [1,2,29, 75,87-96] . Для взрослых и детей от 8 лет:...

АО – ангиоотёк БК – брадикинин в/в – внутривенно ВМК – высокомолекулярный кининоген г – грамм НАО – наследственный ангиоотёк С1-ИНГ – С1-ингибитор фаС1-ИНГ – функциональная активность С1-ингибитора SERPING1 – Serpin Family G Member 1 кг – килограмм КК – калликреин КТ – компьютерная томография ЛОР – врач-оториноларинголог МЕ – международные единицы мг – миллиграмм МКБ-10 – Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра, принятая 43-ей Всемирной Ассамблеей Здравоохранения мл – миллилитр НАО-FXII – НАО вследствие мутации в гене XII фактора свертывания крови НАО-ANGPT1 – НАО вследствие мутации в гене ангиопоэтина 1 НАО-PLG – НАО вследствие мутации в гене плазминогена НАО-KNG1 – НАО вследствие мутации в гене кининогена 1 ПАО – приобретенный ангиоотёк п/к – подкожно УЗИ – ультразвуковое исследование B2 – брадикининовые рецепторы 2 типа С4 – С4 фракция комплемента C1q – С1q фракции компонента комплемента Dependent Probe Amplification) FXII – XII фактор свертывания крови MLPA – мультиплексная амплификация лигированных зондов (от англ. Multiplex Ligation-UNK-НАО – НАО вследствие неизвестной мутации)

Распространенность НАО с дефицитом С1-ИНГ 1:50 000 [1,20]. В настоящее время на территории РФ зарегистрировано 472 пациента (таблица 1) [20]. Несмотря на то, что заболевание наследуется не сцеплено с полом, количество пациентов женского пола превалирует над количеством пациентов мужского пола (табл.1) [21]. Точная распространенность форм НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ неизвестна [22]. Таблица 1. Данные Российского регистра пациентов с НАО (включая пациентов с НАО с дефицитом С1-ИНГ и с нормальным уровнем С1-ИНГ) Возраст пациентов Мужчины Женщины до 5 лет 2 1 от 5 до 10 16 12 от 10 до 18 23 25 от 18 до 30 33 54 от 30 до 45 47 106 старше 45 45 108 Всего 166 306 Всего 472

Характерен ранний дебют заболевания в первой или второй декаде жизни, однако возможно более позднее появление первых симптомов вплоть до пожилого возраста [26,27]. У большинства пациентов прослеживается семейный анамнез, однако у 25% пациентов он отсутствует [26]. Клиническая картина заболевания проявляется АО различной локализации, нечувствительными к терапии антигистаминными средствами системного действия и кортикостероидами системного действия [1,3,20]. К наиболее частым клиническим проявлениям заболевания относятся: Рецидивирующие периферические АО – наиболее частое клиническое проявление заболевания, встречающееся практически у 100% пациентов с НАО. АО при НАО как правило не сопровождаются крапивницей. АО медленно нарастают, их средняя продолжительность 2-4 суток. Возможно наличие покалывания, жжения, болезненности в месте АО. Верхние и нижние конечности – наиболее частая локализация [26,28]. ` Абдоминальные атаки – второй по частоте симптом, встречающийся у пациентов с НАО (более 80%). Клинические проявления могут варьировать от дискомфорта до острой боли в области живота, сопровождающейся рвотой, диареей или запором, вздутием, резкой слабостью (при развитии асцита возникает гиповолемия). С помощью визуализирующих методов исследования (ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (комплексное) и компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости) можно выявить отёк участка кишечника и свободную жидкость в брюшной полости или полости малого таза. Абдоминальные атаки часто являются причиной необоснованного хирургического вмешательства, так как симптомы имитируют клинику «острого живота». Нередко абдоминальные атаки являются первым клиническим проявлением заболевания, что затрудняет постановку диагноза [26,28]. АО, способные привести к асфиксии (жизнеугрожающие АО): АО гортани, АО языка, АО связочного аппарата и небной занавески. При АО языка – отмечается существенное увеличение его в объеме, часто язык не помещается в ротовой полости [26,28–30]. К более редким клиническим проявлениям заболевания относятся следующие проявления заболевания: Интенсивные головные боли (возникающие при АО мозговых оболочек), сопровождающиеся ощущением сдавления головы, ощущением давления в глазных яблоках, нечувствительных к действию анальгетиков; Сильные боли при мочеиспускании, прерывистое мочеиспускание, затруднение мочеиспускания вплоть до анурии,...

При физикальном осмотре у всех пациентов с подозрением на НАО для установления диагноза рекомендуется определить характер отёка для выявления признаков, типичных для ангиоотёков при НАО (ангиоотек несимметричный, сохраняется до 5 дней, полностью проходит без следа) [1,33]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) Пациентам с жалобами на ощущение отека в горле, нарушение дыхания и глотания, осиплость голоса, дисфонию, страх смерти, стридор рекомендуется провести визуальное исследование верхних дыхательных путей с целью оценки их проходимости [29,30,35,36]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: Наличие АО должно быть подтверждено при осмотре врачом. АО нарастает медленно, но время от появления симптомов нарушения дыхания до полной асфиксии непредсказуемо (в среднем составляет от 20 до 40 минут) [29,30].

НАО I типа диагностируется в случае, когда уровень С1-ИНГ и уровень его функциональной активности составляют менее 50% от нормы. НАО II типа диагностируется при выявлении снижения функциональной активности С1-ИНГ более чем на 50% от нормы при отсутствии диагностически значимого снижения уровня С1-ИНГ [37]. Таблица 3. Лабораторная диагностика брадикининовых ангиоотеков [38]. Лабораторный маркер НАО Приобретеные ангиоотеки НАО I типа НАО II типа НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора ПАО АО, вызванные иАПФ С1-ингибитор ↓(>50% от N) N/↑ N ↓/N N Функциональная активность С1-ингибитора ↓(>50% от N) ↓(>50% от N) N ↓(>50% от N) N С4 ↓(>50% от N) ↓(>50% от N) N ↓ N С1q N N N ↓ N Антитела к С1-ингибитору - - - + - Генетическая мутация SERPING1 SERPING1 FXII, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6 - - Всем пациентам-пробандам с подозрением на НАО рекомендуется проведение двукратного исследования уровня ингибитора C1-эстеразы (С1-INH) в крови и определение функциональной активности С1-эстеразного ингибитора в крови методом иммуноферментного анализа в крови или исследования уровня ингибитора C1-эстеразы (С1-INH) в крови и функциональной активности С1-эстеразного ингибитора в крови в сочетании с проведением молекулярно-генетического исследования мутаций в гене SERPING1 в крови методами секвенирования и количественной MLPA для подтверждения диагноза НАО I или II типа (таблица 2, таблица 3) [1,3,39–41]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: измененные показатели (ингибитор С1-эстеразы, функциональная активность С1-эстеразного ингибитора) требуют подтверждения с интервалом не менее, чем 1 месяц. Желательно проведение хотя бы одного из исследования во время развития АО, особенно в случае, если данные клинической картины не соответствуют результатам проведенных исследований [3]. Принимая во внимание, что период полувыведения ингибитора С1-эстеразы составляет 62 часа, целесообразно проводить измерения не ранее, чем через 3 дня после отмены препарата ингибитора С1-эстеразы человека. Икатибант не влияет на сроки проведения анализов [42]. У здоровых женщин уровень С1-ингибитор и его функциональной активности в плазме крови снижаются во время беременности и возвращаются к норме после родоразрешения. Поэтому результаты анализов должны интерпретироваться с осторожностью. Исследование следует повторить после родоразрешения для...

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) и/или КТ органов брюшной полости рекомендуется пациентам с НАО при выраженных болях в животе с целью проведения дифференциальной диагностики с заболеваниями с клиникой острого живота и отсутствии эффекта от проводимой терапии [62-65]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

Для взрослых пациентов с НАО в качестве инструментов для принятия решения о назначении долгосрочной профилактики и оценки эффективности назначенной терапии рекомендуются следующие шкалы, тесты и опросники: - AE-QoL (Angioedema quality of life/Оценка качества жизни у пациента с АО) (Приложение Г1) - AAS28 (Angioedema activity score 28/Шкала активности АО 28) (Приложение Г2) - AECT (Angioedema control test/тест контроль АО) (Приложение Г3) [66-70]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Прием (осмотр, консультация) врача-аллерголога-иммунолога первичный рекомендован пациентам с подозрением на НАО с обязательным назначением комплекса для диагностики наследственного ангионевротического отека (дефектов системе комплемента) [1,2,3]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств -5) Всем пациентам с установленным диагнозом НАО для контроля течения заболевания, коррекции терапии, своевременного выявления и контроля осложнений рекомендуется проведение консультаций врача аллерголога-иммунолога не реже 1 раза в год [1,2,3]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Всем родственникам пациентов с НАО с подтвержденным молекулярно-генетическими методами диагнозом рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика с целью проведения медико-генетического консультирования для планирования семьи [1,3,11,17,18,22,37,39,40,41,47,58,59,61]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Прием (осмотр, консультация) врача-хирурга первичный; прием (осмотр, консультация) врача-детского хирурга первичный; рекомендован пациентам с выраженной абдоминальной атакой и отсутствием эффекта от использования препаратов для купирования атак при НАО [71]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) Прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога первичный и/или осмотр (консультация) врачом-анестезиологом-реаниматологом первичный и/или осмотр врачом скорой медицинской помощи (врачом-специалистом) при оказании скорой медицинской помощи рекомендован пациентам с признаками отёка верхних дыхательных путей с целью объективизации жалоб и оценки проходимости дыхательных путей [1,36]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Пациентам с НАО рекомендуется...

Всем семьям с НАО I и II типа и НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный с целью получения информации о планировании семьи [47,72]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: у пациентов с НАО I и II типа вероятность рождения ребенка с подобным заболеванием составляет 50% [72]. В семьях пациентов с НАО I и II типа и НАО без дефицита С1-ИНГ с выявленной патогенной мутацией в одном из генов возможно проведение пренатальной диагностики с целью выявления генетического дефекта плода и решения вопроса о продолжении беременности, также возможно проведение преимплантационного генетического тестирования. Молекулярно-генетический поиск специфической мутации проводится в клетках из образца ворсин хориона, взятого после 10-й недели беременности или из образца околоплодных вод, после 15 недели беременности [20,44,47,72]. Рекомендуется информировать пациентов с НАО о всех возможных триггерах заболевания с целью максимального ограничения их воздействия [32,105]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4) Всем пациентам с НАО не рекомендуется использование препаратов из группы ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с целью предотвращения провокации АО [1,105,144]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: препараты из данных групп приводят к накоплению брадикинина, поэтому могут служить факторами, утяжеляющими течение заболевания и явиться триггерами развития фатальных атак [1,105,144]. Всем пациентам с НАО I и II типа и с НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ не рекомендуется использование препаратов, содержащих эстрогены в связи с риском возникновения жизнеугрожающих АО [105,123,134] . Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: У 80 % пациенток с НАО наблюдается ухудшение течения заболевания на фоне приема препаратов, содержащих эстрогены (включая комбинированные препараты) [123]. Необходимо заменить препарат, содержащий эстроген, на препарат, содержащий гестагены [72,105,123,153]. Всем пациентам с НАО рекомендуется проведение вакцинации в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок для профилактики вакциноуправляемых инфекций [1]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень...

Пациентам с рецидивирующими АО, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условия, формы, предусмотренных законодательством Российской Федерации. Все пациенты с рецидивирующими АО должны быть проконсультированы врачом-аллергологом-иммунологом. После постановки диагноза пациент: Должен получить паспорт больного наследственным АО (Приложение В-2); Должен быть внесен в регистр редких (орфанных) заболеваний Минздрава РФ. Пациент с установленным диагнозом НАО должен находиться на диспансерном наблюдении врача-специалиста (предпочтительно у врача-аллерголога-иммунолога, а при его отсутствии у врача другой специальности) по месту жительства и являться для контроля терапии 1 раз в 3 месяца. При контрольном посещении врача должны быть зарегистрированы локализация, частота и тяжесть симптомов, частота использования и эффективность терапии для купирования острых приступов. Необходимо провести общий осмотр и соответствующее лабораторное обследование. В соответствии с Постановлением Правительства РФ от 26.04.2012 N 403 "О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента" (вместе с "Правилами ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента") пациенты (включая пациентов без клинических проявлений) должны быть обеспечен препаратами для профилактики и препаратами для купирования острых состояний. У пациента (в том числе у пациента без клинических проявлений НАО) на руках всегда должно быть препараты для купирования не менее чем двух атак: икатибант или ингибитора С1-эстеразы человека из расчета 20 МЕ/кг массы тела. При использовании препаратов пациент должен быть им вновь обеспечен. Пациенты должны быть обучены технике введения препаратов. Пациентам с установленным диагнозом должны быть введены препараты для купирования жизнеугрожающих АО (Икатибант или ингибитор С1-эстеразы человека), которые предоставил сам пациент в случае отсутствия этих препаратов в медицинском учреждении. 6.1 Показания к плановой госпитализации При неэффективности проводимой...

7.1 Прогноз АО гортани при неоказании своевременной и адекватной терапии фатален. Прогноз благоприятный при адекватной пожизненной терапии. 7.2 Беременность и роды. Беременность непредсказуемо влияет на течение заболевания и может смягчать, утяжелять или не оказывать никого воздействия. Кроме того, течение предыдущей беременности не позволяет прогнозировать течение следующей [1,72,123].

Критерии оценки качества первичной медико-санитарной помощи взрослым и детям при наследственном ангиоотеке (коды по МКБ-10: D84.1) № п/п Критерии оценки качества Оценка выполнения 1 Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-аллерголога-иммунолога первичный пациента с подозрением на НАО с обязательным назначением комплекса для диагностики наследственного ангионевротического отека (дефектов системе комплемента) Да/Нет 2 Назначено проведение молекулярно-генетического обследования с целью верификации диагноза НАО. Да/Нет 3 Прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога первичный и/или осмотр (консультация) врачом-анестезиологом-реаниматологом первичный и/или осмотр врачом скорой медицинской помощи (врачом-специалистом) при оказании скорой медицинской помощи рекомендован пациентам с признаками отёка верхних дыхательных путей. Да/Нет 4 Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-хирурга/врача-детского хирурга первичный при выраженной абдоминальной атаке и отсутствии эффекта от использования препаратов для купирования атак при НАО. Да/Нет 5 Проведена терапия икатибантом и/или ингибитором С1-эстеразы человека или свежезамороженной плазмой (при отсутствии данных препаратов и при отсутствии медицинских противопоказаний) пациенту с установленным диагнозом НАО при АО, способном привести к асфиксии, абдоминальной атаке и периферическом АО, сопряженными с риском развития осложнений. Да/Нет 6 Назначена краткосрочная профилактика ингибитором С1-эстеразы человека или свежезамороженной плазмой, или даназолом при наследственном ангиоотеке I и II типов (в том числе на доклинической стадии) перед любыми оперативными вмешательствами (в том числе малыми, такими как стоматологические манипуляции), инвазивными медицинскими исследованиями, особенно в области дыхательных путей, верхних отделах пищеварительного тракта (при отсутствии медицинских противопоказаний) для предотвращения развития АО. Да/Нет 7 Пациент с НАО (в том числе на доклинической стадии) был обеспечен препаратами икатибант и /или ингибитор С1-эстеразы человека для самостоятельного введения для купирования не менее, чем двух атак. Да/Нет 8 Пациентка с НАО I и II типа на период беременности и родов была обеспечена ингибитором С1-эстеразы человека Да/Нет 9 Пациенту с НАО, получающему терапию ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, эстроген-содержащими препаратами выполнена отмена этих...

Члены рабочей группы: Анисимова Инга Вадимовна – к.м.н., врач-генетик, заведующая отделом организации медицинской помощи ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков Близнец Елена Александровна – к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова». Викторова Екатерина Андреевна – заместитель главного врача, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, врач иммунолог-аллерголог, педиатр Вишнева Елена Александровна – д.м.н., профессор РАН, заместитель руководителя по науке, врач аллерголог-иммунолог НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 (ЦКБ РАН) ФГБНУ «РНЦХ им.акад.Б.В.Петровского», профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Джобава Элисо Мурмановна – д.м.н., профессор, член Ассоциации гинекологов – эндокринологов России, Ассоциации «Квантовая медицина», Российской ассоциации акушеров-гинекологов, врач акушер-гинеколог Ильина Наталья Ивановна – д.м.н., профессор, вице-президент Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), заместитель директора ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России по клинической работе – главный врач. Кузьменко Наталья Борисовна – к.м.н., врач аллерголог-иммунолог, педиатр, зав. отд. эпидемиологии и мониторинга иммунодефицитов ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» МЗ РФ, Куцев Сергей Иванович – академик РАН, д.м.н., директор ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», президент Ассоциации медицинских генетиков; Латышева Елена Александровна – д.м.н., заведующая отделением иммунопатологии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, доцент кафедры клинической иммунологии факультета МБФ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Латышева Татьяна Васильевна – д.м.н., профессор, заведующая отделением интенсивной терапии и реанимации ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России. Манто Ирина Александровна – научный сотрудник отделения иммунопатологии взрослых ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России. Медуницына Екатерина Николаевна – старший научный сотрудник отделения иммунопатологии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России. Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна – академик РАН, профессор, д.м.н., президент Союза педиатров России;...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: врач-акушер-гинеколог; врач-аллерголог-иммунолог; врач-анестезиолог-реаниматолог; врач-гастроэнтеролог; врач-генетик; врач-дерматовенеролог; врач-детский хирург; врач-лабораторный генетик; врач-неонатолог; врач общей практики (семейный врач); врач-ортодонт; врач-оториноларинголог; врач-педиатр; врач-педиатр городской (районный); врач-педиатр участковый; врач-пластический хирург; врач по гигиене детей и подростков; врач по гигиене труда; врач по общей гигиене; врач приемного отделения; врач скорой медицинской помощи; врач-стоматолог; врач-стоматолог детский; врач-стоматолог-ортопед; врач-стоматолог-терапевт; врач-стоматолог-хирург; врач-терапевт; врач-терапевт подростковый; врач-терапевт участковый; врач-терапевт участковый цехового врачебного участка; врач-трансфузиолог; врач функциональной диагностики; врач-хирург; врач-челюстно-лицевой хирург; врач-эндоскопист; старший врач станции (отделения) скорой медицинской помощи; Методология разработки клинических рекомендаций 2 члена рабочей группы (Латышева Елена Александровна и Манто Ирина Александровна) независимо друг от друга выполняли систематический поиск и отбор публикаций независимо друг от друга с 01.08.2019 по 23.09.2019. Поиск проводился в поисковой системе PubMed ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ ), Кокрановской библиотеке ( http://www.cochranelibrary.com/ ), научной электронной библиотеке eLIBRARY.ru ( http://elibrary.ru/defaultx.asp ), базе данных EMBASE (https://www.elsevier.com/solutions/embase biomedical research), а также по регистрам клинических испытаний: https://clinicaltrials.gov/ и https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search. Было найдено 250 публикаций, и из них было отобрано 110 публикаций. В случае возникновения разногласий при отборе публикации привлекались остальные члены рабочей группы. На основании отобранных публикаций оба эксперта независимо друг от друга сформулировали тезис-рекомендации, которые были оценены с помощью шкал оценки уровне достоверности доказательств и методов диагностики, оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств), оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных...

Приложение А3.1. Связанные документы Федеральный закон от 25.12.2018 № 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона "Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации" и Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" по вопросам клинических рекомендаций». Приказ Минздрава России № 103н от 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации». Приказ Минздрава России от 13.10.2017 № 804н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг". Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 02 мая 2023 г. № 205н "Об утверждении Номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников". Постановление Правительства РФ от 26 апреля 2012 г. № 403 "О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента" Приказ Министерства труда и социального развития РФ от 27 августа 2019 г. № 585н "О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы" Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. № 366н "Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи" Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 21 апреля 2022 г. № 274н. "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями" Государственный реестр лекарственных средств: https://grls.rosminzdrav.ru Приложение А3.2. Персонифицированный подход при выборе долгосрочной профилактики Группа Пациентов Предпочтительный препарат Альтернативный препарат Не разрешенный препарат Примечания Дети - Ланаделумаб - Ингибитор С1-эстеразы человека для подкожного введения - #ингибитор С1-эстеразы человека для внутривенного введения - #Даназол - гестагены - транексамовая кислота** - Ланаделумаб с 12 лет - #ингибитор С1-эстеразы человека с 2-х лет - Ингибитор С1-эстеразы человека для подкожного введения с 12 лет - #Даназол (только при отсутствии...

Алгоритм диагностики НАО I и II типов у родственников пациента. При получении сомнительных результатов обследования при наличии расхождения между данными клинической картины и данными обследования необходимо проведение обследовании по алгоритму как у первого выявленного пациента в семье. Купирование атаки у пациента с установленным диагнозом НАО

Информация для пациента Наследственный ангиооотёк (НАО) – редкое заболевание, связанное со снижением или недостаточной функциональной активностью С1 ингибитора системы комплемента человека, что приводит к развитию частых ангиоотеков различных частей тела: рук, ног, лица, брюшной полости, гортани. Ангиоотеки органов брюшной полости выражаются сильными болями в животе, тошнотой, рвотой, жидким стулом и нередко ошибочно трактуются как отравление или как острая хирургическая патология, что приводит к необоснованным хирургическим вмешательствам. Отёки гортани могут привести к удушью, поэтому они потенциально опасны для жизни, при их развитии обязательная госпитализация в многопрофильный стационар. НАО – это наследственное заболевание. При обнаружении заболевания у одного из членов семьи все остальные должны быть обследованы. У четверти пациентов нет предшествующего семейного анамнеза болезни. Риск наследования НАО ребенком составляет около 50%. Пациенты должны быть обеспечены препаратами для купирования ангиоотёков и обучены технике их введения. Препараты для купирования ангиоотёков должны всегда находиться при пациенте. Пациентам запрещено применение, ингибиторов АПФ/блокаторов АТ-рецепторов, препаратов, содержащих эстрогены (контрацептивов, заместительной гормональной терапии), так как данные препараты могут привести к появлению ангиоотёков (в том числе жизнеугрожающей локализации). Рекомендуется избегать механического воздействия (давление, ушиб и т.д.) на мягкие ткани и слизистые оболочки. Категорически запрещены занятия, связанные с физическим, механическим, психоэмоциональным напряжением, переохлаждением. Противопоказана работа, сопряженная с высокой физической нагрузкой, опасностью травматизации. Все указанные факторы могут приводить к обострению заболевания, появлению ангиоотёков (в том числе жизнеугрожающей локализации). Своевременная и адекватная коррекция любой сопутствующей патологии, в том числе эндокринных, неврологических нарушений. Регулярная санация очагов хронической инфекции. Так как обострение любой сопутствующей патологии может привести к утяжелению течения основного заболевания. Паспорт больного Наследственным ангиоотёком. ПАСПОРТ БОЛЬНОГО НАСЛЕДСТВЕННЫМ АНГИООТЁКОМ для пациентов старше 18 лет (Дефект в системе комплемента – D84.1) Владелец данного документа страдает редким жизнеугрожающим заболеванием: Дефект в системе комплемента (D84.1)...

Приложение Г1. AE-QoL Angioedema quality of life/Оценка качества жизни у пациента с ангиоотеками [66-70] Название на русском языке: Оценка качества жизни пациентов с ангиоотеками Оригинальное название: AE-QoL Angioedema quality of life Источник: Weller K. и др. The Angioedema Quality of Life Questionnaire (AE-QoL) - assessment of sensitivity to change and minimal clinically important difference // Allergy. 2016. Т. 71, № 8. С. 1203–1209 Тип: (подчеркнуть): - шкала оценки - индекс - вопросник - другое (уточнить): опросник Назначение: Оценка качества жизни пациентов с ангиоотеками Содержание (шаблон): Пациента нужно ознакомить с инструкцией к тесту и попросить выбрать к каждому вопросу один наиболее подходящий ответ из пяти предложенных. AE-QoL (Опросник для оценки качества жизни пациентов с ангиоотеками) Ф.И.О пациента: Дата заполнения (дд мм гггг): Инструкция по заполнению : в данном опроснике приведен ряд вопросов. Пожалуйста, внимательно прочитайте каждый вопрос и выберите из пяти ответов один наиболее подходящий. Просим Вас не думать долго над каждым вопросом. Постарайтесь ответить на все вопросы, отмечая крестиком только один подходящий ответ. Пожалуйста, укажите, как часто в течение последних 4-х недель вы испытывали ограничения в приведенных ниже сферах повседневной жизни из-за появления отеков. (Даже если за этот период отеков у Вас не было) Никогда Редко Иногда Часто Очень часто 1. Работа □ □ □ □ □ 2. Физическая активность □ □ □ □ □ 3. Свободное время □ □ □ □ □ 4. Социальная активность □ □ □ □ □ 5. Питание □ □ □ □ □ С помощью указанных ниже вопросов мы бы хотели получить более подробную информацию о трудностях и проблемах, которые могут быть связаны с повторяющимися отеками (применительно к последним 4-м неделям ) Никогда Редко Иногда Часто Очень часто 6. Вы трудно засыпаете? □ □ □ □ □ 7. Вы просыпаетесь по ночам? □ □ □ □ □ 8. Чувствуете ли Вы себя усталым в течение дня, потому что плохо спали ночью? □ □ □ □ □ 9. Трудно ли Вам сосредоточиться? □ □ □ □ □ 10. Чувствуете ли Вы себя подавленным? □ □ □ □ □ 11. Вынуждены ли Вы ограничивать себя в выборе напитков и еды? □ □ □ □ □ 12. Угнетают/мешают ли Вам случаи отеков? □ □ □ □ □ 13. Испытываете ли Вы страх ожидания внезапного появления отека? □ □ □ □ □ 14. Боитесь ли Вы того, что отеки могут появляться чаще? □ □ □ □ □ 15. Стесняетесь ли Вы появляться в общественных местах из-за периодически появляющихся...