Нейроэндокринные опухоли

Нейроэндокринные опухоли – высокодифференцированные неоплазии, развивающиеся из нейроэндокринных клеток. Нейроэндокринный рак – низкодифференцированные неоплазии, развивающиеся из нейроэндокринных клеток. Аналоги соматостатина (H01CB соматостатин и аналоги) химические соединения, являющиеся аналогами естественного гормона – соматостатина. Биотерапия – метод лечения с применением интерферонов и аналогов соматостатина. Системная химиотерапия (ХТ) – метод лечения с применением цитостатических препаратов. Таргетная терапия – метод лечения с применением препаратов молекулярно-направленного механизма действия. Иммунотерапия – метод лечения с применением ингибиторов контрольных точек иммунитета.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) - гетерогенная группа новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток эмбриональной кишки, обладающих биологически активными свойствами. Нейроэндокринные клетки имеют определенные секреторные характеристики, обусловливающие развитие синдромов гиперпродукции регуляторных пептидов, что, в свою очередь, может приводить к развитию соответствующих клинических синдромов. НЭО встречаются во всех органах, имеющих нейроэндокринные клетки.

У некоторых пациентов с НЭО заболевание связано с наличием синдромов множественных нейроэндокринных неоплазий (МЭН-1, МЭН-2а и МЭН-2b), это наследственные синдромы. У оставшихся пациентов возникновение нейроэндокринных опухолей имеет спорадический характер. Имеется значительный рост заболеваемости НЭО во всем мире, возможно, связанный с улучшением диагностики

Кодирование по МКБ-10 происходит в соответствии с органной принадлежностью опухоли. C10 Злокачественные образования ротоглотки C10.0 Ямки надгортанника C10.1 Передней поверхности надгортанника C10.2 Боковой стенки ротоглотки C10.3 Задней стенки ротоглотки C10.4 Жаберных щелей C10.8 Злокачественное новообразование ротоглотки, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций С10.9 Ротоглотки неуточненное Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2019) Нейроэндокринная опухоль (НЭО) NOS 8240/3 НЭО G 1 8240/3 НЭО G 2 8249/3 НЭО G 3 8249/3 Нейроэндокринный рак (НЭК) NOS 8246/3 Крупноклеточный НЭК 8013/3 Мелкоклеточный НЭК 8041/3 Смешанная нейроэндокринная-не-нейроэндокринная неоплазия (MINEN) 8154/3 Комбинированная мелкоклеточная аденокарцинома 8045/3 Комбинированная мелкоклеточная плоскоклеточная карцинома 8045/3 С11 Злокачественные образования носоглотки С11.0 Верхней стенки носоглотки C11.1 Задней стенки носоглотки C11.2 Боковой стенки носоглотки C11.3 Передней стенки носоглотки C11.8 Злокачественное новообразование носоглотки, выходящие за пределы одной и более вышеуказанных локализаций C11.9 Носоглотки неуточненное Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2019) Нейроэндокринная опухоль (НЭО) NOS 8240/3 НЭО G 1 8240/3 НЭО G 2 8249/3 НЭО G 3 8249/3 Нейроэндокринный рак (НЭК) NOS 8246/3 Крупноклеточный НЭК 8013/3 Мелкоклеточный НЭК 8041/3 Смешанная нейроэндокринная-не-нейроэндокринная неоплазия (MINEN) 8154/3 Комбинированная мелкоклеточная аденокарцинома 8045/3 Комбинированная мелкоклеточная плоскоклеточная карцинома 8045/3 С14 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных локализаций губы, полости рта и глотки С14.0 Глотки неуточненное С14.1 Гортаноглотки С14.2 Глоточного кольца Вальдейера [Waldeyer] C14.8 Злокачественное новообразование губы, полости рта и глотки, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2019) Нейроэндокринная опухоль (НЭО) NOS 8240/3 НЭО G 1 8240/3 НЭО G 2 8249/3 НЭО G 3 8249/3 Нейроэндокринный рак (НЭК) NOS 8246/3 Крупноклеточный НЭК 8013/3 Мелкоклеточный НЭК 8041/3 Смешанная нейроэндокринная-не-нейроэндокринная неоплазия (MINEN) 8154/3 Комбинированная мелкоклеточная аденокарцинома 8045/3 Комбинированная мелкоклеточная плоскоклеточная карцинома 8045/3 С15 Злокачественные образования пищевода С15.0 Шейный отдел пищевода С15.1 Грудной отдел пищевода С15.2 Злокачественное новообразование абдоминального отдела пищевода С15.3 Верхняя треть пищевода; проксимальная треть пищевода С15.4 Средняя треть пищевода С15.5 Нижняя треть пищевода; дистальная треть пищевода С15.8 Злокачественное новообразование пищевода, выходящее за пределы пищевода С15.9 Пищевод неуточненное Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2019) Нейроэндокринная опухоль (НЭО) NOS 8240/3 НЭО G 1 8240/3 НЭО G 2 8249/3 НЭО G 3 8249/3 Нейроэндокринный рак (НЭК) NOS 8246/3 Крупноклеточный НЭК 8013/3 Мелкоклеточный НЭК 8041/3 Смешанная нейроэндокринная-не-нейроэндокринная неоплазия (MINEN) 8154/3 Комбинированная мелкоклеточная аденокарцинома 8045/3 Комбинированная мелкоклеточная плоскоклеточная карцинома 8045/3 С16 Злокачественное новообразование желудка С16.0 Кардия, БДУ С16.1 Дно желудка С16.2 Тело желудка С16.3 Злокачественное новообразование преддверия привратника С16.4 Привратник С16.5 Малая кривизна...

Классификация нейроэндокринных опухолей по эмбриогенезу (Williams и Sandler, 1963) НЭО передней кишки (FOREGUT): бронхи, желудок, поджелудочная железа (ПЖ), двенадцатиперстная кишка. НЭО средней кишки (MIDGUT): тонкая кишка, слепая кишка, червеобразный отросток, подвздошная кишка. НЭО задней кишки (HINDGUT): ободочная кишка, прямая кишка. Классификация нейроэндокринных опухолей по степени злокачественности Используемые в настоящее время гистологические классификации НЭО легких, ПЖ и ЖКТ имеют различия в подходах к определению степени злокачественности. Таблица 1. Классификация и система градации НЭО легких и тимуса (ВОЗ, 2015) Гистологический тип Некрозы Количество митозов (× 10 РПЗ) G Типичный карциноид Нет 10 (в среднем 60) G 3 Мелкоклеточный рак Комбинированный мелкоклеточный рак Есть обширные >10 (в среднем 70) G 3 Примечание. РПЗ – репрезентативное поле зрения при большом увеличении (× 40) = 2 мм 2 , не менее 40 полей, оцененных в областях наибольшей митотической плотности. Соответственно в группы G 1–2 входят высокодифференцированные НЭО: легких и тимуса (типичный и атипичный карциноиды); в группу G 3 – низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (NEC): крупноклеточный нейроэндокринный рак и мелкоклеточный рак. Алгоритм выбора лечения зависит от типа и распространенности опухоли и ориентирован на рекомендациях Европейского общества по лечению НЭО (ENETS) (2015). Таблица 2. Классификация и система градации нейроэндокринных неоплазий (NENs) гастроинтестинальных и гепатопанкреатобилиарных органов (ВОЗ, 2019) Терминология Дифференцировка Степень злокачественности (Grade) Митозы/2 мм 2 Индекс Ki-67, % НЭО (NET) G 1 Высокодифференцированные Низкая 20 >20 НЭК (NEC), мелкоклеточный тип (SCNEC) Низкодифференцированные Высокая >20 >20 НЭК (NEC), крупноклеточный тип (LCNEC) >20 >20 MINEN Высоко- или низкодифференцированные Различная Различное число Различный Примечание. Нейроэндокринные неоплазии – термин, объединяющий высокодифференцированные НЭО и низкодифференцированный НЭК. Термин MINEN относится к смешанным опухолям, нейроэндокринный компонент которых составляет не менее 30 %. Индекс пролиферации Ki-67 базируется на оценке ≥500 клеток в областях наиболее высокого ядерного мечения (hot spots), митотический индекс – на оценке митозов в 50 полях зрения при большом увеличении (репрезентативное поле зрения 0,2 мм 2 ) в областях наибольшей плотности и...

Принципы оказания медицинской помощи пациентам с карциномой Меркеля, мелкоклеточным раком легкого, медуллярным раком щитовидной железы изложены в соответствующих клинических рекомендациях. Критерии установления диагноза: данные анамнеза; данные лабораторных и инструментальных исследований; результаты патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала.

Принципы оказания медицинской помощи пациентам с карциномой Меркеля, мелкоклеточным раком легкого, медуллярным раком щитовидной железы изложены в соответствующих клинических рекомендациях. 3.1. Хирургическое лечение (локализованные, резектабельные местно-распространенные и резектабельные метастатические нейроэндокринные опухоли) Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения пациентов с НЭО, вид оперативного вмешательства определяется характером возникновения, размером и локализацией опухоли, функциональным статусом опухоли, наличием метастазов и осложнений опухолевого процесса (см. комментарии) [42, 54-56, 69]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: хирургические вмешательства при НЭО выполняются с соблюдением основных онкологических принципов (радикализм, абластика, лимфодиссекция). Варианты хирургических вмешательств: эндоскопическая резекция слизистой при небольших полиповидных НЭО желудка, двенадцатиперстной кишки, ободочной и прямой кишки; удаление первичной опухоли + регионарная лимфодиссекция (типовые операции); комбинированные и сочетанные операции (неклассифицируемые) при резектабельных местно-распространенных НЭО; Особенности хирургического лечение высокодифференцированных НЭО ЖКТ отдельных локализаций [211-215]: НЭО желудка 1-2 типа – эндоскопическая резекция слизистой при опухолях G1-G2 размерами> 10 мм, в том числе при множественных и рецидивных НЭО; при опухолях > 20 мм, инвазии в мышечный слой, метастазах в лимфатических - резекция желудка или гастрэктомия; НЭО желудка 3 типа – эндоскопическая резекция слизистой при опухолях G1 размерами ≤10 мм. Резекция желудка или гастрэктомия во всех остальных случаях: G1> 10мм, G2-G3, инвазия в мышечный слой, метастазы в лимфатических узла; Дуоденальные НЭО – эндоскопическая резекция слизистой при нефункционирущих НЭО G1 размерами ≤10 мм. Резекция двенадцатиперстной кишки или панкреодуоденальная резекция во всех остальных случаях: размеры более 10 мм, функционирующие НЭО, G2-G3, инвазия в мышечный слой; Нефункционирующие НЭО ПЖ – при НЭО G1-G2 размерами ≤10 мм без расширения главного панкреатического протока подлежат активному динамическому наблюдению При НЭО G1 размерами >10 мм и ≤20 мм без расширения главного панкреатического протока возможно активное динамическое наблюдение либо энуклеация. При...

АГ – артериальная гипертония АСЗК – артериально-стимулированный забор крови АСС – соматостатин и его аналоги АКТГ – адренокортикотропный гормон БДУ – без дополнительного уточнения в/в – внутривенно ВИП – вазоинтестинальный пептид ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ИГХ – иммуногистохимический КТ – компьютерная томография МРТ – магнитно-резонансная томография МРЩЖ – медуллярный рак щитовидной железы МЭН – множественные нейроэндокринные неоплазии НСЕ – нейронспецифическая енолаза НЭО – нейроэндокринные опухоли НЭК – нейроэндокринный рак ОФЭКТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография ПГ – параганглиома ПЖ – поджелудочная железа ПП – панкреатический полипептид ПТГ – паратиреоидный гормон ПРРТ – пептид-рецепторная радионуклидная терапия ПЭТ – позитронная эмиссионная томография ПЭТ-КТ - позитронная эмиссионная томография, совмещённая с компьютерной томографией РНТ - радионуклидная терапия РФЛП – радиофармацевтический лекарственный препарат СТС – сцинтиграфия рецепторов соматостатина, УЗИ – ультразвуковое исследование ФХЦ – феохромоцитома ХгА – хромогранин А ХТ – химиотерапия 5-ГИУК – 5-гидроксииндолилуксусная кислота ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society) – Европейское общество по лечению нейроэндокринных опухолей 18 F-ФДГ- флудезоксиглюкоза [18F] 18 F-L-DOPA - 18 F-фтор-L-3,4-дигидроксифенилаланин G (grade) – степень злокачественности 68 Ga-DOTATATE - 68 gallium [ 68 Ga] DOTA-(Tyr3)- octreotate 68 Ga-DOTATOC - 68 Ga DOTA- (Phe1)-(Tyr3)- octreotide 68 Ga-DOTANOC - 68 Ga - DOTA-(Nal3)-octreotide MINEN (mixed neuroendocrine and -non-neuroendocrine neoplasm) – смешанная нейроэндокринная и -не-нейроэндокринная неоплазия NEC (neuroendocrine carcinoma) – нейроэндокринная карцинома NET (neuroendocrine tumor) – нейроэндокринная опухоль NOS (not otherwise specified) – не указано иное NT-proBNP – N-концевой мозговой натрийуретический пропептид SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) – выживаемость, эпидемиология и конечные результаты STS- Somatostatin Receptor Scintigraphy 99m Tc- HYNIC-D-(Phe1)-(Tyr3)-octreotide ** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты # – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

По данным реестра SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results), в США заболеваемость НЭО на 1 января 2004 г. составила 5,25 случая на 100 тыс. населения. Отмечается значительное увеличение заболеваемости НЭО всех локализаций за последние 30 лет. Таким образом, с учетом численности населения США в нашей стране ежегодно должно регистрироваться 7350 пациентов с НЭО (население России в 2012 г. составляло 140 млн человек). По последним данным заболеваемость нейроэндокринными новообразованиями в России выросла с 0,03 случаев на 100 тыс. населения в 2001г. до 5,19 на 100 тыс. населения в 2019г. Заболеваемость в США выросла с 5,25 на 100 тыс. населения в 2004г. до 8,4 на 100 тыс. населения в 2016г (107). Наиболее частая локализация (66 %) НЭО – желудочно-кишечный тракт (ЖКТ); преобладающее место расположения – слепая кишка (17,1 %), прямая кишка (16,3 %). Около 30 % НЭО встречаются в бронхопульмональной системе. НЭО часто диагностируют на распространенной стадии. Так, по данным SEER, 50 % пациентов на момент установления диагноза уже имеют локорегиональные или отдаленные метастазы [1].

Клиническая картина НЭО разнообразна и зависит от локализации и функциональной активности опухоли. Клинические проявления связаны в основном с локализацией опухоли, а также при функционирующих опухолях с синдромами, вызванными продукцией биологически активных веществ. В связи с разнообразием возникающих синдромов болезнь может длительно маскироваться под другие заболевания, что очень затрудняет постановку правильного диагноза. Нефункционирующие опухоли могут протекать длительно бессимптомно и часто бывают случайной находкой при обследовании по другим причинам. Клинические симптомы при нефункционирующих НЭО неспецифичны. Они могут быть обусловлены локальным распространением опухоли или метастатическим процессом. К классическим симптомам относятся диарея, приливы, гиперемия кожных покровов, в редких случаях бронхоспазм. Гораздо реже могут быть кишечные колики, телеангиэктазии, отеки, цианоз, поражения суставов, миалгии, миопатии. В той или иной степени, могут возникать также потливость, отек кожи, крапивница, зуд, сухость кожи и слизистых оболочек, слезотечение, головная боль, мигрени, парестезии, плаксивость, депрессии, бессонница, повышенная возбудимость, «страх смерти». Диарея является наиболее частым симптомом и при отсутствии лечения становится постоянной, сопровождается приступами болей в животе, иногда тошнотой или рвотой. Тяжесть диареи варьирует от нескольких до 30 раз и более в сутки. Хроническая потеря жидкости проявляется симптомами дегидратации и ухудшением общего состояния, что имеет значимое влияние на качество жизни пациентов, а иногда приводит к полному истощению и инвалидизации пациентов. Приливы также являются одним из основных симптомов функционирующих НЭО. Типичный прилив – эритематозный тип, при классическом карциноидном синдроме имеет внезапное начало и проявляется розовым либо красным окрашиванием кожи лица, шеи и верхней части туловища, со временем у части пациентов на лице формируется и сохраняется постоянный цианотический оттенок, а во время приступа нос приобретает пурпурно-красный цвет. Частота возникновения приливов варьирует от нескольких раз в сутки до 1–3 и более приступов в час.

Рекомендуется всем пациентам при подозрении на НЭО тщательный сбор жалоб и анамнеза с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [3, 48, 53-56]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется провести при подозрении на НЭО тщательный физикальный осмотр, включающий осмотр всех кожных покровов пациента, а также периферических ЛУ с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [3, 48, 53-56]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить общий (клинический) анализ крови развернутый, общий (клинический) анализ мочи, коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза), а также анализ крови биохимический общетерапевтический с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [3,48, 53-56]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендовано исследование уровня метилированных катехоламинов в крови или исследование уровня катехоламинов в моче (метанефрин, норметанефрин) в случае подозрения на ФХЦ, параганглиому (ПГ) как специфических маркеров данных заболеваний [35, 53, 64]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: ФХЦ следует заподозрить в следующих случаях [32]: симптомы ФХЦ/ПГ пароксизмального типа (артериальная гипертония (АГ), тахикардия, головная боль, профузная потливость ) ; инциденталома надпочечника при нативной плотности по данным КТ более 10 ед Н. (независимо от наличия АГ); симптомы ФХЦ/ПГ, спровоцированные медикаментозно (антагонисты допамина, опиоиды, ингибиторы моноаминоксидазы, ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина, кортикостероиды и т.д.) или повышением давления в брюшной полости (пальпация, мочеиспускание, дефекация); отягощенный семейный анамнез по ФХЦ/ПГ; наличие ФХЦ/ПГ в анамнезе у пациента; наличие любых компонентов наследственных синдромов, ассоциированных с ФХЦ/ПГ. Рекомендуется при первичном обследовании пациентов с подозрением на НЭО для подтверждения заболевания, определения распространенности, биологической активности опухоли и выявления специфических осложнений определение биохимических маркеров (универсальных (общих) маркеров и ассоциированных с гиперфункциональными синдромами специфических маркеров) [42, 48, 54-56, 69]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств- 5) Комментарии: основой неинвазивной лабораторной диагностики НЭО являются биохимические маркеры, представляющие собой биологически активные вещества, такие как гормоны, вазоактивные пептиды, амины. Универсальные маркеры: ХгА в сыворотке крови – при всех типах НЭО (определение хромогранина A в крови); панкреатический полипептид (ПП) в плазме крови – при НЭО ПЖ; нейронспецифическая енолаза (НСЕ) в сыворотке крови – при НЭО легких и тимуса (исследование уровня нейронспецифической...

Перечень исследований определяется локализацией опухоли. Исследования выполняются для оценки первичного очага и уточнения распространенности процесса. План лечения не следует составлять до получения данных о распространенности опухолевого процесса. Необходимо отметить, что основной особенностью НЭО является гиперэкспрессия рецепторов соматостатина на поверхности клеток, что позволяет использовать для их визуализации методы радионуклидной диагностики, основанные на применении рецептор-специфических радиофармацевтических препаратов (РФЛП). Также возможна специфическая и метаболическая визуализация этих новообразований Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить биопсию опухоли или метастатического очага. Для пациентов с инсулиномой – только в сложных диагностических случаях. [42, 54-56]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить компьютерную томографию (КТ) органов грудной полости с внутривенным (в/в) болюсным контрастированием для оценки распространенности процесса, при наличии противопоказаний к КТ - рентгенографию органов грудной клетки [42,50, 54-56, 62, 69]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить КТ или магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов брюшной полости с в/в контрастированием для оценки распространенности процесса. [42,50, 54-56, 62, 69]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить КТ или МРТ органов малого таза с в/в контрастированием для оценки структурных изменений [42,50, 69]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется пациентам с ФХЦ проведение КТ органов грудной полости, брюшной полости и малого таза с в/в болюсным контрастированием, обладающей лучшим пространственным разрешением и цифровой информацией о плотности опухоли на всех фазах исследования, в целях оценки распространенности заболевания [35,54]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется МРТ головы и шеи пациентам при ПГ головы и шеи с контрастом, в целях оценки распространенности заболевания [35,54]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств. Рекомендуется всем пациентам с НЭО...

Рекомендуется с целью установления морфологического диагноза НЭО проведение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала во всех случаях [3, 48,49]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: стандартом диагностики является выполнение патологоанатомического исследования биопсийного (операционного) материала, включающего: анализ срезов ткани опухоли, окрашенных гематоксилином и эозином, иммуногистохимические методы (ИГХ анализ срезов ткани опухоли, окрашенных специфическими антителами) и анализ цитологического материала. Патологоанатомические исследование с применением ИГХ методов. Морфологический диагноз НЭО определяют на основе системы гистологических критериев, включенных в классификацию опухолей ВОЗ, с учетом конкретной локализации поражения. Патологоанатомические исследования проводятся по стандартным морфологическим параметрам, таким как дифференцировка, структура опухоли, характер роста, клеточные и ядерные характеристики, наличие сосудистой и периневральной инвазии, некрозов и выраженность митотической активности клеток опухоли и обязательно включает иммуногистохимическое исследование. Для хирургических образцов обязательно указание размера первичного очага и его распространенности на прилежащие ткани, наличия пораженных ЛУ. Диагностические признаки нейроэндокринной дифференцировки в опухоли включают органоидную модель роста, мелкогранулярный хроматин (зернистая структура по типу «соль и перец» - «salt and pepper») и экспрессию нескольких ключевых нейроэндокринных маркеров, выявляемую при ИГХ-исследовании. Верификация эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировки новообразования проводится путем окраски срезов опухоли с помощью антител к панцитокератину АЕ1/3, цитокератину 18, цитокератину 20 (для рака из клеток Меркеля), синаптофизину и хромогранину А (ХгА). В случае отсутствия экспрессии одного из маркеров нейроэндокринной дифференцировки для дополнительной окраски используют антитела к CD56. В сложных диагностических случаях при исследовании метастазов без выявленного первичного очага используются транскрипционные факторы кишечной, легочной и панкреатической дифференцировки (CDX-2, TTF-1, PDX-1). По современным представлениям, ФХЦ, как и любая НЭО, имеет метастатический потенциал. Существовавшие ранее категории доброкачественной и злокачественной ФХЦ...

Рекомендуется проводить медицинскую реабилитацию пациентов с НЭО в соответствии с общими принципами реабилитации пациентов со злокачественными новообразованиями в зависимости от локализации первичной опухоли (желудок, легкое, ПЖ, прямая кишка и т.д.) (см. соответствующие клинические рекомендации) [58-61]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Рекомендовано пожизненное диспансерное наблюдение пациентов с НЭО после завершения лечения с учетом локализации, типа и статуса опухоли (в течение всей жизни) с соблюдением следующей частоты обследований пациента: в 1-ый и 2-ой годы – 1 раз в 3 мес.; в 3–5-й годы – 1 раз в 6 мес.; после 5 лет – 1 раз в год [54-57]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Задачей наблюдения является раннее выявление прогрессирования заболевания в целях раннего начала лекарственной терапии или хирургического лечения в случае хирургически операбельных клинических ситуаций. Объем обследования определяется с учетом локализации, типа и статуса опухоли - см. табл. 16 в приложении Б. Рекомендуется после оперативного лечения ФХЦ/ПГ при отрицательном послеоперационном уровне метанефринов в целях диагностики возможного местного рецидива, метастатического поражения, появления новой опухоли ежегодное определение уровня метанефринов и проведение топической диагностики один раз в 2–3 года [35, 37]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», организуется и оказывается: в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти; в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «онкология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями; на основе настоящих клинических рекомендаций; с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера. При подозрении или выявлении у пациента онкологического заболевания врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи либо в первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи. Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении медицинской организации должна быть проведена не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также организует выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания. В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет, первичное...

7.1 Основные требования к взятию биологического материала и исследованию маркеров нейроэндокринных опухолей Взятие крови на биохимические маркеры проводится в утренние часы до выполнения любых диагностических и лечебных мероприятий (в том числе биотерапии) со строгим соблюдением необходимых преаналитических факторов, включая 12-часовое голодание. Забор крови для определения уровня метанефринов в крови рекомендовано проводить в положении лежа после 30-минутного горизонтального положения. Определение хромогранина A в крови и исследование уровня гастрина сыворотки крови необходимо проводить после ингибиторов протонного насоса (A02BC) за 1–2 нед., блокаторов H2-гистаминовых рецепторов (A02BC) за 1–2 дня, до введения соматостатина и аналогов (H01CB). Исследование уровня серотонина, его предшественников и метаболитов в крови и исследование уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в моче необходимо проводить после исключения в течение 2–3 сут ряда продуктов питания (бананы, авокадо, сливы, ананасы, баклажаны, помидоры, грецкие орехи, шоколад, кофе) и лекарственных препаратов, влияющих на уровни исследуемых показателей. Для определения специфических пептидов (соматостатин, ПП, ВИП, глюкагон) необходимо проводить взятие крови в специальные пробирки вакуумные для забора венозной крови с К2ЭДТА, апротинином/ с K3ЭДТА и апротинином. Сбор суточной мочи для исследования уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в моче проводится с использованием консерванта (лимонная кислота). Серийные исследования маркеров должны выполняться с использованием одинаковых тест-систем на базе одной специализированной лаборатории. При переходе на другую тест-систему пациентам должны устанавливаться новые базальные уровни. Результаты и референсные значения, полученные при использовании тест-систем разных производителей, не должны сравниваться. Инструкция по подготовке пациентов к исследованию биохимических маркеров выдается в лаборатории.

№ Критерии качества Оценка выполнения 1 Выполнена рентгенография и/или КТ органов грудной клетки (при установлении диагноза) Да/Нет 2 Выполнено КТ органов брюшной полости и/или МРТ органов брюшной полости (при установлении диагноза) Да/Нет 3 Выполнено КТ органов малого таза и/или МРТ органов малого таза (при установлении диагноза) Да/Нет 4 Выполнено сцинтиграфия костей всего тела при подозрении на поражение костей Да/Нет 5 Выполнена биопсия опухоли и/или метастатических очагов (при установлении диагноза) Да/Нет 6 Выполнено патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов определения индекса пролиферативной активности экспрессии Ki-67. Да/Нет 7 Выполнена терапия АCС и/или ХТ и/или биотерапия интерферонами и/или таргетная терапия и/или иммунотерапия, при наличии морфологической верификации диагноза и при наличии медицинских показаний – метастатическая нейроэндокринная опухоль или карцинома. Да/Нет

Артамонова Е.В., д.м.н., профессор, заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии №1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Бельцевич Д.Г., д.м.н., профессор, главный научный сотрудник ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России. Бохян В.Ю., д.м.н., заведующий хирургическим отделением №2 (диагностики опухолей) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Гелиашвили Т.М., к.м.н., заведующая отделением радионуклидной терапии отдела радионуклидной диагностики и терапии ФГБУ «НМИЦ Онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Горбунова В.А., д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Делекторская В.В., д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник, врач-патологоанатом патологоанатомического отделения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Долгушин М.Б., д.м.н., профессор РАН и РМАНПО, заведующий отделением ПЭТ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Егоров А.В., д.м.н., профессор, заведующий отделением онкологической хирургии УКБ 1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России. Емельянова Г.С., к.м.н., ассистент кафедры онкологии ФДПО ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. Жукова Л.Г., д.м.н., заместитель директора ГБУЗ «Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова ДЗМ» Жуликов Я.А., врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Каспшик С.М. , врач отделения ПЭТ ФГБУ «НМИЦ Онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России . Крылов А.С., к.м.н., доцент, заведующий отделением радионуклидной диагностики №1 «НМИЦ Онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Кузьминов А.Е., к.м.н., научный сотрудник отделения биотехнологий № 1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Любимова Н.В., д.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории клинической биохимии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России, профессор кафедры биохимии и лабораторной диагностики ФДПО ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. Маркович А.А., к.м.н., старший научный сотрудник поликлинического отделения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России....

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: врачи-онкологи; врачи-хирурги; врачи-радиологи; врачи-эндокринологи; врачи-патологоанатомы; студенты медицинских вузов, ординаторы и аспиранты. Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных; анализ современных научных разработок по проблеме в России и за рубежом; обобщение практического опыта российских и зарубежных специалистов. Таблица 1 Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3 . Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное...

Актуальные инструкции по применению лекарственных препаратов расположены на официальном сайте Минздрава России http://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx

Блок 1. Первичное операбельных НЭН ЖКТ. Блок 2. Алгоритм лечения местнораспространенных или метастатических НЭН ЖКТ. Примечание: # - см. соответствующие тезисы-рекомендации Блок 3. Алгоритм выбора лечения при рецидивных и метастатических НЭО Лабораторное и инструментальное обследование пациентов с нейроэндокринными опухолями Таблица 15. Рекомендации по использованию маркеров НЭО (ENETS Consensus Guidelines, 2017) Тип НЭО Маркеры Нефункционирующие · ХгА · ПП (НЭО ПЖ) · НСЕ (НЭО легких и тимуса G 2–3 ) Функционирующие · ХгА · ПП (НЭО ПЖ и ЖКТ) · НСЕ (НЭО легких и тимуса G 2–3 ) Дополнительные маркеры в соответствии с клинической картиной: Карциноидный синдром · 5-ГИУК · Серотонин Эутопическая и эктопическая гиперсекреция гормонов · Гастрин + PH-метрия · Инсулин + С-пептид + гликемия · Глюкагон · Соматостатин · ВИП · АКТГ, кортизол · Кальцитонин · ПТГ · Пролактин Карциноидная болезнь сердца · Pro-BNP: ежегодно для наблюдения пациентов с карциноидным синдромом с целью выявления и контроля течения карциноидной болезни сердца Таблица 16. Рекомендации по наблюдению пациентов с НЭО с учетом локализации, типа и статуса опухоли (в течение всей жизни) Примечание. Таблица адаптирована по “ENETS Consensus Recommendations for the Standarts of Care in Neuroendocrine Neoplasms: follow-up and documentation”, 2017.

Рекомендуется: при осложнениях ХТ – связаться с врачом-онкологом (химиотерапевтом). 1. При повышении температуры тела до 38 °C и выше: связаться с врачом-онкологом (химиотерапевтом). 2. При стоматите: диета – механическое, термическое щажение; частое полоскание рта (каждый час) – ромашка, кора дуба, шалфей, смазывать рот облепиховым (персиковым) маслом; обрабатывать полость рта в соответствии с назначением врача-онколога 3. При диарее: диета – исключить жирное, острое, копченое, сладкое, молочное, клетчатку. Можно нежирное мясо, мучное, кисломолочное, рисовый отвар. Обильное питье. принимать препараты в соответствии с назначением врача-онколога 4. При тошноте: принимать препараты в соответствии с назначением врача-онколога

Приложение Г1. Шкала оценки общего состояния пациента ВОЗ/ECOG Название на русском: Шкала оценки общего состояния пациента ВОЗ/ECOG Оригинальное название: The ECOG Scale of Performance Status Источник: Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group // Am. J. Clin. Oncol. 1982. Vol. 5, № 6. P. 649–65 Тип: шкала оценки Назначение: клиническая оценка общего состояния пациента Содержание и интерпретация: Статус (баллы) Описание общего состояния пациента 0 Пациент полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания 1 Пациент неспособен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу) 2 Пациент лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50% времени проводит активно – в вертикальном положении. 3 Пациент способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50% времени бодрствования 4 Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели 5 Смерть