Первичные иммунодефициты с преимущественной недостаточностью синтеза антител

Первичные иммунодефициты (ПИД) – это группа врожденных заболеваний иммунной системы, насчитывающая более 450 нозологий, связанных с утратой, уменьшением или неправильным функционированием одного или нескольких ее звеньев.[1–5] Гипогаммаглобулинемия - снижение уровня IgG (иммуноглобулин G) в крови ниже 2-х стандартных отклонений от возрастной нормы у детей и ниже 4,5 г/л (грамм/литр) у взрослых. [5] Агаммаглобулинемия - снижение уровня IgG в крови ниже 1,0 г/л в сочетании с уровнем IgM (иммуноглобулин М) в крови ниже 0,2 г/л и уровнем IgA (иммуноглобулин А) в крови ниже 0,1 г/л при уровне периферических CD19+ В-клеток ниже, чем 2%.[5] Претрансфузионный уровень IgG – уровень иммуноглобулина G, исследованный в день перед введением иммуноглобулина человека нормального (т.е. наиболее низкий его показатель в течение месяца)**. Переключенные В-лимфоциты (CD19+CD27+IgD−) – В-лимфоциты, которые не экспрессируют IgD (иммуноглобулин D), экспрессируют IgG, IgA и IgE (иммуноглобулин E), являются индикаторами нормальной активации и развития В-лимфоцитов в герминативных центрах лимфатических узлов и других вторичных лимфоидных тканях.[6]

ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител представляют собой генетически детерминированные заболевания, характеризующиеся нарушением процесса антителообразования в ответ на перенесенную инфекцию или вакцинацию. Данная группа включает в себя широкий спектр нозологий с вариабельными изменениями показателей гуморального и клеточного звена: от выраженного снижения всех классов сывороточных иммуноглобулинов (вплоть до их полного отсутствия) и отсутствия В-лимфоцитов до селективного дефицита антител.[6] ПИД с преимущественной недостаточностью антител гетерогенны по клиническим проявлениям, возрасту дебюта симптомов и изменениям в показателях гуморального и клеточного звена ОВИН (Общая вариабельная иммунная недостаточность), Х-сцепленная агаммаглобулинемия, аутосомно-рецессивная агаммаглобулинемия, селективный IgA дефицит, нарушение синтеза специфических антител, транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия, дефицит подклассов IgG).

В основе развития ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител лежит нарушение дифференцировки В-лимфоцитов на разных этапах: 1. антиген-независимом (в костном мозге); 2. антиген-зависимом (в В-зонах периферических лимфоидных органов) Конечным этапом дифференцировки В-лимфоцитов является формирование В-лимфоцитов памяти и плазматических клеток, осуществляющих антителопродукцию.[6–8] Мутации в генах, вовлеченных в развитие и дифференцировку В-клеток на ранних этапах, приводят к формированию форм ПИД с ранним дебютом. Для них характерны выраженное снижение всех классов иммуноглобулинов вплоть до агаммаглобулинемии с существенным снижением или практически полным отсутствием В-клеток. Около 90 % всех случаев наследственной агаммаглобулинемии представлены болезнью Брутона (Х-сцепленной агаммаглобулинемией), остальные 10% представлены не сцепленными с полом агаммаглобулинемиями [9]. В основе Х-сцепленной агаммаглобулинемии лежит нарушение синтеза тирозинкиназы Вtk (названной по автору Брутоновской), принимающей участие в созревании В-лимфоцитов в костном мозге. Следствием этого является практически полное отсутствие В-лимфоцитов в периферической крови и периферических лимфоидных органах и тяжёлые нарушения антителопродукции всех изотипов иммуноглобулинов. Ген Btk находится на Х-хромосоме (Xq21.3), поэтому данной болезнью страдают только лица мужского пола, в то время как женщины являются бессимптомными носителями [6,7]. В остальных случаях к развитию агаммаглобулинемии приводят мутации в других генах, большинство из которых наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Наследование только одной из генетических форм происходит по аутосомно-доминантному типу (Приложение А3.2) [10]. Наиболее частой клинически значимой формой ПИД с нарушением синтеза антител является ОВИН. В большинстве случаев установить генетическую основу заболевания не представляется возможным. Вероятнее всего, у пациентов имеет место сочетание определённых полиморфизмов генов с условиями внешней среды.[6] Однако, благодаря развитию молекулярной генетики, у части пациентов с ОВИН удалось выявить причинно-значимые мутации и установить моногенный тип наследования, что привело к выделению отдельных нозологических форм, некоторые из них выведены из диагноза ОВИН в другие разделы классификации врожденных ошибок иммунитета и теперь не относятся к ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител. Наряду с этим описан ряд полиморфизмов, которые предрасполагают к развитию ОВИН, но не являются облигатно-патогенными [5,11]. Селективный IgA дефицит - наиболее широко распространенный в популяции, но зачастую клинически не значимый ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител. Механизм развития и тип наследования селективного IgA дефицита неизвестен. Предполагается, что к развитию дефекта может приводить или нарушение переключения лимфоцитов на синтез IgA, или нарушение созревания IgA продуцирующих лимфоцитов. При этом синтез других классов иммуноглобулинов остается в норме. Среди членов одной семьи могут быть пациенты с ОВИН и с селективным IgA дефицитом, кроме того в течение жизни одного пациента селективный IgA дефицит может трансформироваться в ОВИН [6]. Молекулярно-генетическая основа развития дефицита подклассов IgG также неизвестна. Основное клиническое значение имеет дефицит IgG2-подкласса. Дефицит IgG1 не рассматривается в данной группе ПИД, так как, составляя...

Классификация ПИД по Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10) устарела и не отражает современные данные. Наиболее актуальной является классификация ПИД, основанная на выявляемом иммунологическом дефекте (Приложение А3.2) [5,15]. D80 – Иммунодефициты с преимущественной недостаточностью антител D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия D80.2 Избирательный дефицит иммуноглобулина A D80.3 Избирательный дефицит подклассов иммуноглобулина G D80.4 Избирательный дефицит иммуноглобулина M D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием иммуноглобулина M [1] D80.6 Недостаточность антител с близким к норме уровнем иммуноглобулинов или с гипериммуноглобулинемией D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей D80.8 Другие иммунодефициты с преимущественным дефектом антител D80.9 Иммунодефицит с преимущественным дефектом антител неуточненный D83. – Общий вариабельный иммунодефицит D83.0 Общий вариабельный иммунодефицит с преобладающими отклонениями в количестве и функциональной активности B-клеток D83.1 Общий вариабельный иммунодефицит с преобладанием нарушений иммунорегуляторных T-клеток D83.2 Общий вариабельный иммунодефицит с аутоантителами к B- или T-клеткам D83.8 Другие общие вариабельные иммунодефициты D83.9 Общий вариабельный иммунодефицит неуточненный [16] [1] к данной категории относятся варианты гипер-IgM-синдромов без дефектов клеточного звена иммунитета, остальные формы классифицируются как комбинированные ПИД).

Для каждой из форм ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител сформулированы отдельные критерии постановки диагноза. (Таблица 1, Приложение Б1, Приложение Б2). [28] Таблица 1. Диагностические критерии ESID различных форм ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител.[28] Форма ПИД ­­­­Критерии ОВИН 1. ≥1 из следующих критериев: § Повышенная подверженность инфекциям; § Аутоиммунные проявления; § Образование гранулем; § Необъяснимая поликлональная лимфопролиферация; § ПИД с нарушением синтеза антител у членов семьи. 2. выраженное снижение уровня IgG (в 2-х повторных исследованиях на 2 SD от возрастной нормы, для взрослых – менее 4,5 г/л) и IgA с/без снижения уровня IgM; 3. ≥1 из следующих критериев: § Неадекватный ответ на вакцинацию (и/или отсутствие изогемагглютининов); § Малое количество переключенных В-клеток памяти ( 4 лет (симптомы могут дебютировать раньше); 6. Отсутствие признаков глубокого нарушения T-клеточного звена (наличие не более одного из трех критериев): · CD4+/мкл: 2–6лет 4 лет. 3. IgA менее 0,07 г/л, IgG и IgM в пределах референсных значений. 4. Исключение вторичного генеза гипогаммаглобулинемии. 5. Сохранена способность к формированию адекватного поствакцинального иммунного ответа. 6. Исключен дефект Т-клеточного звена иммунитета Неклассифицируемый ПИД с преимуществен-ной недостаточностью синтеза антител 1. 1 из следующих критериев: •Повышенная подверженность инфекциям; •Аутоиммунные проявления; •Необъяснимая поликлональная лимфопролиферация; • ПИД с нарушением синтеза антител у членов семьи. 2. 1 из следующих критериев: • Значительное снижение минимум одного из показателей: общего IgG, IgG1, IgG2, IgG3, IgA или IgM; • Неадекватный ответ на вакцинацию. 3. Исключение вторичного генеза гипогаммаглобулинемии. 4. Отсутствие признаков глубокого нарушения T-клеточного звена (наличие не более одного из трех критериев): · CD4+/мкл: 2–6 лет < 300, 6–12 лет < 250, старше 12 лет < 200; · % наивных CD4+: 2–6 лет < 25%, 6–16 лет < 20%, старше 16 лет <10%; · Т-клеточная пролиферация отсутствует. 5. Не подходит под критерии других ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител. [30] Всем пациентам с подозрением на ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется проводить дифференциальную диагностику с другими формами ПИД с целью выбора адекватной терапии. [3,6] Уровень убедительности рекомендаций – С...

Основными направлениями в лечении больных ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител являются: o заместительная терапия препаратами иммуноглобулина человека нормального** для внутривенного (ВВИГ**) и подкожного введения (ПКИГ**); o профилактика и/или терапия инфекционных проявлений; o терапия проявлений иммунной дисрегуляци. [35] 3.1 Заместительная терапия иммуноглобулином человека нормальным** Заместительная терапия иммуноглобулином человека нормальным**– это основа терапии для таких форм ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, как: ОВИН, агаммаглобулинемии, гипер-IgМ синдром с преимущественной недостаточностью синтеза антител. При развитии тяжелых и/или рецидивирующих инфекций, вопрос о назначении данной терапии может быть рассмотрен и при других формах ПИД с преимущественной недостаточностью антител. [3] Плацебо-контролируемые исследования препаратов иммуноглобулина человека нормального** для заместительной терапии у пациентов с ПИД признаны невозможными по этическим соображениям, и не проводятся. [55] Поэтому УДД (уровень достоверности доказательств) и УРР (уровень убедительности рекомендаций) для данного вида терапии низкие. [56] Рекомендуется проводить регулярное введение иммуноглобулина человека нормального** с целью заместительной терапии сразу после постановки диагноза пациентам с: o агаммаглобулинемией; o ОВИН; o гипер-IgМ синдром с преимущественной недостаточностью синтеза антител. [57–62] Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств - 4). Комментарии: Препараты иммуноглобулина человека нормально** не являются дженериками, но процесс производства препаратов иммуноглобулинов человека нормального** строго регламентирован (Приложение А3.5). [55,63–66] Они сравнимы по своей эффективности, однако имеют различия, обусловленные процессом производства (разные популяции доноров, распределение подклассов IgG, уровень IgA, стабилизаторы, уровень рН, вирусбезопасность и другие характеристики). Для достижения наилучшего результата лечения препарат иммуноглобулина человека нормального** следует подбирать, исходя из индивидуальных особенностей пациента. [60,67–69] По способу введения препараты иммуноглобулина человека нормального** разделяются на подкожные формы (ПКИГ**) и препараты для внутривенного введения (ВВИГ**). Рекомендуемая ВВИГ** составляет 0,4-0,8 г/кг (грамм/килограмм) массы тела 1 раз в...

Методом перинатального и раннего постнатального скрининга наследственных агаммаглобулинемий, транзиторной гипогаммаглобулинемии детского возраста, некоторых форм гипер-IgM синдромов и ОВИН с ранним дебютом является определение TREC (T-cell receptor excision circles) и КREC (kappa-deleting recombination excision circle) в мазках-отпечатках. Данный метод позволяет осуществлять скрининг пациентов для углубленного иммунологического обследования. [101–103] Всем пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется проведение ежегодной вакцинации против вируса гриппа (инактивированной вакциной), иммунизация вакциной для профилактики пневмококковой инфекции и инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae тип b для профилактики заражения этими возбудителями. [104–107] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств -5). Комментарии: предпочтительно использование конъюгированных и адъювантных вакцин. [104–107] Пациентам с ОВИН, агаммаглобулинемией, гипер-IgM синдромом не рекомендуется использование живых вакцин для предотвращения риска развития вакцин-ассоциированного инфекционного процесса или вирусоносительства. [104–108] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств -5). Комментарии: проведение иммунизации вакциной против ветряной оспы, вакциной для профилактики паротита, противокоревой вакциной, вакциной против краснухи возможно, если уровень CD4+ > 500кл/мм3 у взрослых, > 1000 кл/мм3 у детей от 1 до 6 лет, > 1500 кл/мм3 у детей до 1 года. [ 104,108] Всем пациентам с дефицитом изотипа иммуноглобулинов или дефицитом легких цепей при нормальном количестве В-лимфоцитов рекомендуется проведение вакцинации в соотвествии с Национальным календарем прививок для профилактики инфекционных заболеваний. [104,105,108] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств -5). Рекомендуется вакцинация окружения пациентов с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител с целью снижения риска заражения вакцино-управляемыми инфекциями. [104,108] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств -5). Комментарии: в план вакцинации контактных лиц должно входить: проведение вакцинации по календарю (если не было проведено ранее), проведение ежегодной вакцинации против вируса гриппа (инактивированной вакциной), иммунизация для профилактики...

ПИД – Первичный иммунодефицит IgG – иммуноглобулин G IgM – иммуноглобулин M IgA – иммуноглобулин А мг – миллиграмм дл – децилитр IgD – иммуноглобулин D IgE – иммуноглобулин E ОВИН – Общая вариабельная иммунная недостаточность МКБ – 10 – Международная классификация болезней 10-го пересмотра IUIS - Union of Immunological Societies ЖКТ – желудочно-кишечный тракт СД – сахарный диабет ИБЛ – интерстициальная болезнь легких КТ – компьютерная томография НЯК – неспецифический язвенный колит ПЦР - полимеразная цепная реакция СОЭ - скорость оседания эритроцитов АСТ – аланинаминотрансфераза АЛТ – аспартатаминотрансфераза ГГТП - гамма-глютамилтранспептидаза ЛДГ - лактатдегидрогеназа УЗИ - ультразвуковое исследование УДД - уровень достоверности доказательств УУР - уровень убедительности рекомендаций ВОЗ – всемирная организация здравоохранения ВВИГ** – иммуноглобулин человека нормальный** для внутривенного введения ПКИГ** – иммуноглобулин человека нормальный** для подкожного введения г – грамм кг – килограмм л – литр ИГВМ - иммуноглобулин человека нормальный для внутримышечного введения мл - миллилитр мин - минута кл - клетка мм – миллиметр сГКС –кортикостероиды системного действия АД - аутосомно-доминантный тип наследования АР - аутосомно-рецессивный тип наследования LOF – снижение функции (loss-of-function) GOF – усиление функции (gain-of-function) МЕ – международная единица ВИЧ - вирус иммунодефицита человека TREC – кольцевые участки, вырезанные из ДНК в Т-лимфоците при его созревании (T-cell receptor excision circles) КREC – кольцевые участки ДНК, вырезанные при созревании B-клеток, из локуса, кодирующего каппа-цепь (kappa-deleting recombination excision circle) КР – клинические рекомендации АФП – альфа-фетопротеин

ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител представляют собой самую распространенную форму ПИД – (более 50% от всех пациентов, страдающих ПИД) [7,14–16]. В Российском регистре пациентов с ПИД зарегистрировано 782 пациента с ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител, что составляет 30% общего числа пациентов с ПИД. Частота встречаемости различных форм ПИД с нарушением синтеза антител варьирует в широких пределах и зависит от формы ПИД. ОВИН - наиболее частый диагноз в случаях выявления клинически-значимого ПИД у взрослых. Точная распространенность данной формы ПИД неизвестна, по разным оценкам она составляет от 1:10000 до 1:50000 [6,12]. Мужчины и женщины страдают от заболевания в равной степени [13]. Распространенность агаммаглобулинемии варьирует от 1:100000 до 1:200000. Так как большинство случаев наследуются Х-сцеплено, клинические проявления имеют преимущественно пациенты мужского пола [6,8]. Селективный IgA дефицит представляет собой наиболее частую форму ПИД с нарушением синтеза антител (распространенность от 1:142 до 1:18000), однако у большинства пациентов заболевание протекает бессимптомно. Распространенность среди лиц мужского и женского пола одинаковая [6,12]. Истинная распространенность дефицита специфических антител и дефицита подклассов IgG неизвестна, так как в ряде случаев данные изменения не приводят к развитию клинически-значимых инфекций. Кроме того, в рутинной практике анализ подклассов иммуноглобулинов и исследование титров специфических антител не всегда доступны [6,14]. Оценить распространенность других форм ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител на сегодняшний день невозможно [6].

ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител представляет собой разнородную группу нозологий. Для каждой из форм характерен свой уникальный спектр клинических проявлений и различный возраст появления симптомов. Объединяющей характерной особенностью является наличие рецидивирующих инфекций, преимущественно сино-пульмонального тракта с повышенной восприимчивостью к инкапсулированным бактериям. Тяжелые рецидивирующие инфекции органов дыхания у пациентов с ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител приводят к развитию структурных изменений легочной ткани: бронхоэктазы, пневмосклероз, пневмофиброз. [17–19] Вторым по частоте инфекционным проявлением после сино-пульмональных инфекций являются инфекционные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Инфекционная энтеропатия может быть вызвана синдромом избыточного бактериального роста или специфическим возбудителем. В клинической картине они могут сочетаться с кожными инфекциями, инфекционными артритами и другими инфекционными проявлениями. Характерной особенностью инфекционных процессов является (как и в случае других форм ПИД) торпидность к стандартным схемам антибиотикотерапии, а также отсутствие предрасполагающих факторов для развития тяжелых инфекций (например, курения, неблагоприятных условий труда) [8]. С клинической точки зрения, наибольшую актуальность из ПИД, перечисленных выше, у взрослых и детей имеют: · Агаммаглобулинемия, включая Х-сцепленную агаммаглобулинемию (болезнь Брутона); · Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН): · Селективный IgA дефицит: · Дефицит подклассов IgG; · Селективный дефицит специфических антител; · Транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия Х-сцепленная агаммаглобулинемия (Болезнь Брутона) К характерным особенностям этой формы ПИД, кроме предрасположенности к инфекциям, относятся: · Симптомы заболевания, как правило, возникают в период от 6 месяцев до 1 года жизни ребёнка, когда происходит истощение полученных трансплацентарно от матери антител, а синтез собственных не осуществляется в адекватном количестве. Однако, в более редких случаях заболевание может манифестировать и после 1 года жизни; [6,7,20] · В некоторых случаях может наблюдаться отставание в физическом развитии; [6] · Недоразвитие периферических лимфоидных органов (гипоплазия миндалин, лимфоузлов); [20] · Хроническое течение синуситов с частыми обострениями; · Бронхоэктазы, как следствие...

С целью своевременной постановки диагноза рекомендуется проводить скрининг на наличие ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител пациентам, у которых в анамнезе отмечается наличие следующих клинических симптомов: o Наличие в семье отягощенного анамнеза по иммунологическим заболеваниям; o Тяжелые хронические и/или рецидивирующие инфекции, торпидные к стандартным схемам терапии (синуситы, отиты, бронхиты, пневмонии, артриты, инфекционные поражения ЖКТ, менингиты, сепсис, кожные инфекции); o Стойкий диарейный синдром (в том числе с развитием синдрома мальабсорбции); o Симптомы патологической лимфопролиферации (стойкая лимфоаденопатия нескольких групп лимфоузлов, спленомегалия, лимфоцитарная инфильтрация легких и других органов, нодулярная гиперплазия слизистой ЖКТ и др.); o Аутоиммунные проявления (в первую очередь, цитопении); o Гранулематозное воспаление в органах (в первую очередь, саркоидоподобные изменения в легких); o Выявление бронхоэктазов, особенно у молодых пациентов; o Злокачественные образования лимфоидной ткани. [22,27,32,33] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 4). Комментарии: особенную настороженность должны вызывать пациенты, у которых отмечается несколько из вышеперечисленных симптомов. [6] У всех пациентов с подозрением на ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется тщательно собирать семейный анамнез для проведения дифференциальной диагностики. [6,7,12,20] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии: отягощенным семейным анамнезом является смерть родственника в младенчестве, смерть родственника от инфекционного заболевания, наличие родственника или родственников с хроническими или рецидивирующими инфекционными проявлениями тяжелого/атипичного течения, цитопениями, другими симптомами, характерными для ПИД. [3] Практически у половины пациентов с Х-сцепленной агаммаглобулинемией прослеживается семейный анамнез. [20]

Всем пациентам с подозрением на ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется проводить полный физикальный осмотр с целью верификации диагноза, оценки тяжести состояния. [22,27,32,33] Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: Общий осмотр. Из-за перенесенных частых инфекций дети могут отставать в физическом развитии (в большей степени относится к пациентам с Х-сцепленной агаммаглобулинемией). У пациентов с тяжелой энтеропатией может быть снижена масса тела; Пальпация групп периферических лимфоузлов. Оценить размеры, консистенцию, подвижность, болезненность периферических лимфоузлов. Возможно наличие локализованной или генерализованной лимфоаденопатии (характерно для пациентов с ОВИН). Для пациентов с агаммаглобулинемией характерна гипоплазия лимфоузлов (в том числе отсутствие увеличения региональных лимфоузлов, несмотря на активный инфекционный процесс) Пальпация печени и селезенки: возможно наличие гепатомегалии и/или спленомегалии (характерно для пациентов с ОВИН, гипер-IgM синдромом). Гипопротеинемические отеки характерны для пациентов с тяжелой энтеропатией или другим заболеваниям, приводящим к потере белка. Наличие признаков хронических инфекционных процессов: например, «барабанных палочек» и «часовых стекол», увеличение переднезаднего размера грудной клетки и др. Могут иметь место деформации крупных суставов, как следствие неинфекционного или перенесенных инфекционных артритов. Осмотр кожных покровов - важно обратить внимание на наличие кожных сыпей, фурункулов, кожных абсцессов, а также рубцов на местах их предшествующей локализации. [6]

2.3.1 Лабораторные диагностические исследования для верификации диагноза Всем пациентам с клиническими признаками, характерными для ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, рекомендуется проведение исследования уровня общего белка в крови и определение соотношения белковых фракций методом электрофореза для выявления изменений содержания гаммаглобулинов. [34,35] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5). Всем пациентам с клиническими признаками, характерными для ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, рекомендуется проведение исследования уровня иммуноглобулинов A, G, M в крови для выявления нарушений со стороны гуморального звена иммунитета (таблица 1, приложение Б1). [28,33,36,37] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5) Комментарии: гипогаммаглобулинемией считается снижение уровня IgG ниже 2-х стандартных отклонений от возрастной нормы у детей и ниже 4,5 г/л у взрослых. Агаммаглобулинемией считается снижение концентрации IgG ниже 1,0 г/л, в сочетании с концентрациями IgM ниже 0.2 г/л и концентрацией IgA ниже, чем 0,1 г/л при количестве периферических CD19+В-клеток ниже, чем 2%. [5] Измерение необходимо подтвердить как минимум в 2-х исследованиях. [29] Пациентам с гипогаммаглобулинемией и агаммаглобулинемией рекомендуется проведение исследования CD19+ лимфоцитов для уточнения формы ПИД (Таблица 1, Приложение Б1). [3,6] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5). Пациентам с подозрением на ОВИН рекомендуется поведение одного из следующих исследований для подтверждения диагноза (Таблица 1): o исследование уровня изогемагглютининов в крови; o исследование уровня CD19+CD27+IgD− лимфоцитов (переключенных В- клеток); o в случае пограничных\нормальных количественных показателей иммуноглобулинов крови - определение титра антител G к двум и более инфекционным агентам до и после вакцинации с целью оценки способности формировать поствакцинальный иммунный ответ (Приложение А3.3). [3,30] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии: изоагглютинины – это антитела против изоантигенов форменных элементов крови (группа антигенов AB0). [3] Для оценки поствакцинального иммунитета невакцинированным пациентам рекомендована вакцинация инактивированными вакцинами. Оценка...

Всем пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется выполнить КТ органов грудной полости в момент постановки диагноза с целью своевременной диагностики осложнений. [49,52,53] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 4). Комментарии: в дальнейшем частота проведения данного обследования определяется клиническими показаниям. Всем пациентам с ОВИН рекомендуется проведение УЗИ (ультразвуковое исследование) доступных осмотру лимфатических узлов, органов брюшной полости на момент постановки диагноза и не реже 1 раза в год для своевременного выявления осложнений (патологической лимфопролиферации, малигнизации) и контроля эффективности терапии. [13] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии: проведение данных исследований необходимо, так как пациенты с ОВИН находятся в группе риска развития злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Всем пациентам с ОВИН рекомендуется выполнить КТ органов грудной полости не реже 1 раза в год с целью своевременной диагностики осложнений.[ 3,49,52,53] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии: КТ органов грудной полости является наиболее чувствительным методом для обнаружения, оценки и характеристики поражения легких у пациентов с ОВИН, так как не все изменения в легких могут быть своевременно зафиксированы с помощью рентгенографии. Частота проведения КТ органов грудной полости определяется индивидуально для каждого пациента, исходя из фенотипа ОВИН, тяжести течения заболевания, терапии. Следует помнить, что неинфекционные проявления ПИД (ИБЛ) могут в течение длительного времени протекать бессимптомно . Позднее выявление и неадекватная терапия ИБЛ может ухудшать прогноз. Всем пациентам с ОВИН при выявлении патологически измененных лимфатических узлов рекомендуется проведение эксцизионной биопсии этих лимфатических узлов и дальнейшего гистологического и иммуногистохимического исследования биопсийного (операционного) материала лимфоузла для своевременной диагностики малигнизации и/или выбора таргетной терапии. [12,21,49] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5). Всем пациентам с ОВИН при подозрении на интерстициальную легочную болезнь рекомендуется проведение биопсии легких с дальнейшим патогистологическим и...

Всем пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител для контроля течения заболевания, коррекции терапии, своевременного выявления и контроля осложнений рекомендуется проведение консультаций врача-аллерголога-иммунолога не реже 1 раза в год. [3,6,49] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5). Всем родственникам пациентов с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител с установленной мутацией рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика для определения лиц, нуждающихся в проведении молекулярно-генетического обследования для своевременной постановки диагноза ПИД или выявления статуса носителя. [3] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5). Всем родственникам пациентов с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител с установленной мутацией рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика для планирования семьи. [3] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5). Всем пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител для своевременной диагностики осложнений и подбора терапии при выявлении соответствующих жалоб и/или клинических проявлений, и/или изменений при обследовании рекомендуется проведение консультаций смежных специалистов: o врача-гастроэнтеролога; o врача-пульмонолога; o врача-оториноларинголога; o врача-стоматолога; o врача-гематолога; o врача-онколога; o врача-ревматолога; o врача-фтизиатра. [3,21] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5)

Санаторно-курортное лечение по профилю осложнений основного заболевания. Психологическая реабилитация и социальная адаптация

После постановки диагноза: · Пациент с установленным диагнозом ПИД с недостаточностью синтеза антител должен находится под диспансерным наблюдением врача по месту жительства и являться для контроля терапии. Кратность наблюдения определяется исходя из степени тяжести течения заболевания. · Пациенты, получающие заместительную терапию, должны не менее 1 раз год проходить обследование для контроля развития осложнений. · Пациенты с ПИД с недостаточностью синтеза антител должны быть обеспечены препаратами базисной терапии (иммуноглобулином человека нормального** в необходимой дозе и препаратами для контроля симптомов иммунной дисрегуляции). 6.1 Показания для плановой госпитализации первичное установление диагноза при наличии симптомов, характерных для ПИД; госпитализация в специализированные центры при необходимости коррекции терапии; любые осложнения, требующие стационарного лечения (аутоиммунные, малигнизация, энтеропатия и др.). 6.2. Показания для экстренной госпитализации Состояния, угрожающие жизни и требующие экстренного оказания медицинской помощи. 6.3 Показания для выписки пациента из стационара · Стабилизация состояния; · Длительность стационарного лечения определяется характером и тяжестью клинических проявлений инфекционных и неинфекционных осложнений ПИД.

Диагноз ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител не является противопоказанием к беременности и родам. Необходимы рациональные подготовка и контроль беременности, особенно в случае наличия у пациентки тяжелого неконтролируемого инфекционного процесса или серьезных осложнений. Выбор метода родоразрешения - по акушерским показаниям. Беременным женщинам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется совместное ведение беременности под наблюдением врача-аллерголога-иммунолога и врача-акушера-гинеколога для снижения риска осложнений. [109] Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5). Беременным женщинам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется тщательный контроль инфекционного процесса для снижения риска перинатальных осложнений. [109] Беременным пациенткам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется увеличение дозы препарата иммуноглобулина человека нормального** для заместительной терапии с целью профилактики развития инфекционных осложнений. [71,110–112] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 4). Комментарии: необходимость увеличения дозы обусловлена увеличением веса пациентки, гемодилюцией и передачей части иммуноглобулинов плоду трансплацентарно. [113] Доза и интервал введения подбирается индивидуально с учетом претрансфузионной концентрации IgG, частоты инфекционных процессов, наличия неинфекционных осложнений, веса пациентки. [71,110–112] Беременным пациенткам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител в случае проведения родоразрешения путем операции кесарева сечения рекомендуется проводить курсы антибактериальной терапии длительностью в 2–3 раза превышающей продолжительность стандартной антибактериальной терапии у иммунокомпетентных больных с целью профилактики развития инфекционных осложнений в послеоперационном периоде. [109] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

№ Критерии качества Оценка выполнения 1 Пациенту с клиническими признаками, характерными для ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, выполнено проведение исследования уровня иммуноглобулинов A, G, M в крови Да/Нет 2 Пациенту с гипогаммаглобулинемией и агаммаглобулинемией проведено исследование CD19+ лимфоцитов Да/Нет 3 Пациенту с гипогаммаглобулинемией и агаммаглобулинемией проведено исследования уровня CD3+, CD4+, CD8+, CD16+/56+ лимфоцитов в крови Да/Нет 4 Пациенту с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител диагностика вирусных инфекций проведена методом ПЦР Да/Нет 5 Пациенту с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител проводятся регулярные лабораторные исследования не реже 1 раза в 6 месяцев: o Общий (клинический) анализ крови развернутый с лейкоцитарной формулой и СОЭ (скорость оседания эритроцитов); o Общий (клинический) анализ мочи; o Анализ крови биохимический общетерапевтический (общий белок, белковые фракции, мочевина, креатинин, АСТ (аспартатаминотрансфераза), АЛТ (аланинаминотрансфераза), ГГТП (гамма-глютамилтранспептидаза), ЛДГ (лактадегидрогеназа), билирубин общий, глюкоза) Да/Нет 6 Пациенту с гипогаммаглобулинемией или агаммаглобулинемией, получающему заместительную терапию иммуноглобулином человека нормальным, проводится ежемесячное исследование претрансфузионного уровня IgG в крови до достижения целевого уровня Да/Нет 7 Пациенту с гипогаммаглобулинемией или агаммаглобулинемией, получающему заместительную терапию иммуноглобулином человека нормальным, после достижения целевого уровня IgG проводится исследование претрансфузионного уровня IgG в крови не реже 1 раза в 6 месяцев Да/Нет 8 Пациенту с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител выполнено КТ органов грудной полости в момент постановки диагноза с целью своевременной диагностики осложнений Да/Нет 9 Пациенту с ОВИН проведено УЗИ (ультразвуковое исследование) доступных осмотру лимфатических узлов, органов брюшной полости на момент постановки диагноза и не реже 1 раза в год Да/Нет 10 Пациенту с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител проводится консультация врача-аллерголога-иммунолога не реже 1 раза в год Да/Нет 11 Пациенту с агаммаглобулинемией / ОВИН / гипер-IgM синдром с преимущественной недостаточностью синтеза антител проводится введение иммуноглобулина человека нормального** Да/Нет

Члены рабочей группы: Абрамова Ирина Николаевна – аллерголог-иммунолог, к.м.н., отделение иммунологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России Вахлярская Светлана Сергеевна – аллерголог-иммунолог, к.м.н., врач отделения клинической иммунологии и ревматологии ОСП РДКБ ФГАОУ РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, ассистент кафедры клинической иммунологии медико-биологического факультета ФГАОУ РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России Ильина Наталья Ивановна – вице-президент Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), д.м.н., профессор, заместитель директора ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России по клинической работе – главный врач Кондратенко Ирина Вадимовна – д.м.н., профессор, заведующая отделением клинической иммунологии и ревматологии ОСП РДКБ ФГАОУ РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, профессор кафедры клинической иммунологии медико-биологического факультета ФГАОУ РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России Кузьменко Наталья Борисовна – зав. отд. эпидемиологии и мониторинга иммунодефицитов ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, к.м.н., врач аллерголог-иммунолог, педиатр Латышева Елена Александровна – ведущий научный сотрудник отделения иммунопатологии взрослых ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, д.м.н., доцент кафедры Клиническая иммунологии факультета МБФ ГОУ ВПО РНИМУ им. Пирогова Латышева Татьяна Васильевна – д.м.н., профессор кафедры клинической аллергологии и иммунологии ФПДО МГМСУ, заведующий отделением иммунопатологии взрослых ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России Манто Ирина Александровна – научный сотрудник отделения иммунопатологии взрослых ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России Пампура Александр Николаевич – руководитель отдела аллергологии и клинической иммунологии ОСП «НИКИ педиатрии имени академика Ю.Е.Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, д.м.н., профессор. Продеус Андрей Петрович – д.м.н, профессор, главный педиатр ДКБ №9 им. Г.Н. Сперанского. Заведующий кафедрой клинической иммунологии Негосударственного образовательного частного учреждения дополнительного профессионального образования «Высшая медицинская школа», главный внештатный детский аллерголог-иммунолог МЗ Московской области. Фомина Дарья Сергеевна – к.м.н., доцент, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава...

Приложение А2.1 Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: 1. врач-акушер-гинеколог; 2. врач-аллерголог-иммунолог; 3. врач-гастроэнтеролог; 4. врач-генетик; 5. врач-дерматовенеролог; 6. врач-детский хирург; 7. врач-лабораторный генетик; 8. врач-неонатолог; 9. врач общей практики (семейный врач); 10. врач-оториноларинголог; 11. врач-педиатр; 12. врач-педиатр городской (районный); 13. врач-педиатр участковый; 14. врач по гигиене детей и подростков; 15. врач по гигиене труда; 16. врач по общей гигиене; 17. врач приемного отделения; 18. врач-стоматолог; 19. врач-стоматолог детский; 20. врач-стоматолог-ортопед; 21. врач-стоматолог-терапевт; 22. врач-стоматолог-хирург; 23. врач-терапевт; 24. врач-терапевт подростковый; 25. врач-терапевт участковый; 26. врач-терапевт участковый цехового врачебного участка; 27. врач функциональной диагностики; 28. врач-хирург; 29. врач-челюстно-лицевой хирург; Приложение А2.2 Методология разработки клинических рекомендаций 2 члена рабочей группы (Латышева Елена Александровна и Манто Ирина Александровна) независимо друг от друга выполняли систематический поиск и отбор публикаций независимо друг от друга с 01.08.2019 по 23.09.2019. Поиск проводился в поисковой системе PubMed ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ ), Кокрановской библиотеке ( http://www.cochranelibrary.com/ ), научной электронной библиотеке eLIBRARY.ru ( http://elibrary.ru/defaultx.asp ), базе данных EMBASE (https://www.elsevier.com/solutions/embasebiomedicalresearch), а также по регистрам клинических испытаний: https://clinicaltrials.gov/ и https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctrsearch/search. Было найдено 250 публикаций, и из них было отобрано 118 публикаций. В случае возникновения разногласий при отборе публикации привлекались остальные члены рабочей группы. На основании отобранных публикаций оба эксперта независимо друг от друга сформулировали тезис-рекомендации, которые были оценены с помощью шкал оценки уровня достоверности доказательств и методов диагностики, оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств), оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств). (Приложение 1, Приложение 2, Приложение 3) В...

Приложение А3.1 связанные документы 1. Приказ Министерства труда и социальной защиты РФ "О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы" от 27 августа 2019 г. N 585н (вст. в силу с 1 янв. 2020г.) 2. Федеральный закон от 25.12.2018 № 489 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона "Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации" и Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" по вопросам клинических рекомендаций». 3. Приказ Минздрава России № 103нот 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации». 4. Приказ Минздрава России от 13.10.2017 N 804н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг". 5. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации (Минздрав России) от 20 декабря 2012 г. N 1183н г. Москва "Об утверждении Номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников". 6. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. N 366н "Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи" 7. Приказ Министерства здравоохранения РФ "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями" от 15 ноября 2012 г. № 917н. 8. Государственный реестр лекарственных средств: https://grls.rosminzdrav.ru 9. Постановление Правительства РФ от 29 марта 2018 г. № 339 “О внесении изменений в Правила признания лица инвалидом” Приложение А3.2. Международная классификация ПИД (IUIS), основанная на выявляемом генетическом дефекте. [10] Форма ПИД Генетический дефект Тип наследования Код МКБ-10 Выраженное снижение всех классов иммуноглобулинов с существенным снижением или практически полным отсутствием В-клеток, агаммаглобулинемия Дефицит BTK, Х-сцепленная агаммаглобулинемия BTK Х-сцепленный D80.0 Дефицит μ-тяжелой цепи IGHM АР D80.0 λ5 дефицит IGLL1 АР D80.0 Igα дефицит CD79A АР D80.0 Igβ дефицит CD79B АР D80.0 BLNK дефицит BLNK АР D80.0 p110δдефицит PIK3CD АР D80.0 p85 дефицит PIK3R1 АР D80.0 дефицит фактора транскрипции Е47 TCF3 АД D80.0 TCF3 АР D80.0 SLC39A7 (ZIP7) дефицит SLC39A7...

Первичный иммунодефицит (ПИД) представляет собой врожденные нарушения иммунной системы. Заболевание приводит к развитию тяжелых хронических инфекций, а также к аутоиммунному и воспалительному поражению органов и тканей. На сегодняшний день выявлено много разных форм ПИД, самой распространенной формой (особенно среди взрослых) является ПИД с нарушением синтеза антител, среди которых основное значение имеет общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН). В основе развития этих заболеваний лежит неспособность иммунной системы формировать антитела. Антитела (или иммуноглобулины) это особые белки, которые продуцируются организмом в ответ на контакт с чужеродными агентами (инфекциями). Против каждого инфекционного агента, с которым встречается человек, синтезируется особый иммуноглобулин, поэтому разнообразие их очень велико. Есть 4 основных типа иммуноглобулинов: · Иммуноглобулин G (IgG) - является самым специфичным и имеет самое высокое сродство к возбудителям инфекций. Этот иммуноглобулин составляет основную часть антител плазмы здорового человека. Именно этот иммуноглобулин играет основную роль в защите организма от инфекционных агентов. · Иммуноглобулин А (IgA) – играет ключевую роль в местном иммунитете. Встречается в крови, слюне, слезах. · Иммуноглобулин M (IgM) – играет основную роль при первой встрече с инфекцией, в большей степени синтезируются на ранних этапах иммунного ответа, менее специфичен и менее эффективен в сравнении с IgG. Имеет более короткий период полураспада, чем IgG · Иммуноглобулин E (IgE) – играет роль в формировании аллергических реакции, а также в защите от паразитарных возбудителей. Его уровень в норме очень низкий. У пациентов с ОВИН значительно снижен уровни IgG и IgA (иногда вплоть до полного отсутствия), также может быть снижен уровень IgM. Это приводит к повышенной предрасположенности к инфекциям. Причины развития заболевания. В большинстве случаев выявить причину развития заболевания не удается. Только у небольшого числа пациентов удается выявить мутацию («генетическую поломку»), ответственную за развитие заболевания. Также очень редко в семье есть тот, кто еще болен ОВИН или другими формами ПИД. ОВИН в равной степени страдают мужчины и женщины. Симптомы ОВИН Вопреки распространенному заблуждению первые симптомы заболевания ОВИН могут появиться не только в детском, но и во взрослом и даже пожилом возрасте. Клинические...