Синдром истощения митохондриальной ДНК, TK2-ассоциированный

Митохондриальные миопатии — митохондриальные заболевания с преимущественным поражением мышечной системы.

Синдром истощения митохондриальной ДНК, TK2 -ассоциированный ( TK2 -ассоциированная миопатия, OMIM #609560) — клинически гетерогенная группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующаяся миопатическим фенотипом с вариабельным возрастом дебюта [1, 2, 10].

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Выявлено более 40 патогенных вариантов гена TK2 (16q21) [2, 10], большинство из которых являются миссенс-вариантами (70 %) и приводят к нарушению функции белкового продукта TK2 [3]. Вероятно, диапазон описанных фенотипов (от инфантильной до взрослой формы) можно объяснить разным уровнем остаточной активности тимидинкиназы [4]. Учитывая крайне редкую встречаемость заболевания, нельзя утверждать о четкой корреляции генотип-фенотип, однако, описаны следующие наблюдения: патогенный вариант p.Arg130Trp вероятно связан с более тяжелым фенотипом с поражением ЦНС в первые месяцы жизни [5]; вариант p.Lys202del был ассоциирован со взрослой формой TK2 -миопатии [2]. Фермент тимидинкиназа 2 (кодируемый ядерным геном TK2 ) — первый фермент в пути утилизации дезоксипиримидинов в митохондриях. Фермент катализирует превращение нуклеозидов дезоксицитидина и тимидина в нуклеозид-монофосфаты, которые затем фосфорилируются с образованием дезоксинуклеозид трифосфатов. Последние необходимы для поддержания пула нуклеотидов, используемых для репликации митохондриальной ДНК (мтДНК). Истощение и множественные делеции митохондриальной ДНК приводят к нарушению работы комплексов дыхательной цепи митохондрий, участвующих в окислительном фосфорилировании [6, 7].

Согласно МКБ-10, заболевание относится к классу VI — Болезни нервной системы МКБ-10: G71.3 Митохондриальная миопатия, не классифицированная в других рубриках

Описаны 3 основных формы TK2 -ассоциированной миопатии [1]: - младенческая (инфантильная) форма; - детская (ювенильная)форма; - с поздним началом (взрослая) форма.

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения. Критерии установления диагноза/состояния. Диагноз ТК2-ассоциированной миопатии устанавливается на основании совокупности данных: 1) анамнестических данных; 2) физикального обследования; 3) инструментальных исследований; 4) лабораторных исследований; 5) молекулярно-генетических исследований. Окончательное подтверждение диагноза возможно только по результатам молекулярно-генетической диагностики. Необходимо выявление биаллельных (в трансположении) патогенных/ вероятно-патогенных вариантов в гене ТК2 , наличие которых подтверждено референсным методом. Например, для однонуклеотидных вариантов, выявленных методами массового параллельного секвенирования, таким методом является прямое автоматическое секвенирование по Сенгеру. TK2 -миопатию следует дифференцировать со следующими нозологиями [3]: - синдромы истощения митохондриальной ДНК, ассоциированные с миопатией в детском возрасте, ассоциированные с генами DGUOK, AGK, DNA2, MGME1, POLG2, SLC25A4; - болезнь Помпе; - синдром Прадера-Вилли; - проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q и другие формы спинальной мышечной атрофии; - врожденные миопатии.

Лечение TK2 -миопатии включает как патогенетическое лечение, так и проведение симптоматической терапии. 3.1 Консервативное лечение. Патогенетическая терапия. В настоящее время продолжается проспективное многоцентровое открытое исследование фазы 3b, посвященное изучению эффективности и безопасности MT1621 (комбинация пиримидиновых нуклеозидов: тимидина и дезоксицитидина (dC и dT) в пероральной форме из расчета 400 мг/кг/сут. каждого у детей и подростков с ТК2 -ассоциированной миопатией (ClinicalTrials.gov ID NCT04581733). Рекомендуется назначение комбинированной терапии специализированными пищевыми продуктами диетического лечебного питания, содержащих тимидин / дезоксицитидин всем пациентам с подтвержденной ТК2 -ассоциированной миопатией с целью патогенетического лечения [7, 13]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: таргетная патогенетическая пероральная терапия нуклеозидами (тимидин / дезоксицитидин) восстанавливает функцию митохондрий за счет цитозольного пути «спасения» нуклеозидов. При дополнительной дотации субстрата (тимидин / дезоксицитидин) фосфорилирование происходит за счет ферментов цитоплазмы (тимидинкиназы-1 и дезоксицитидинкиназы), что обеспечивает достаточное количество копий мтДНК [9]. Инициация терапии тимидин / дезоксицитидин с постепенным повышением дозы по схеме [7]: 50 мг/кг/сут. 1 раз в день per os – 3 дня, 100 мг/кг/сут. 2 раза в день per os – 3 дня, 150 мг/кг/сут. в 2 приема per os – 3 дня, 200 мг/кг/сут. в 2 приема per os – 5 дней. Далее повышение дозы каждого нуклеозида на 50 мг/кг каждые 5 дней до достижения рабочей дозы 400 мг/кг/cут. Побочные эффекты патогенетической терапии нуклеозидами [7]: - дозозависимая диарея до 50 % пациентов; - преходящие боли в животе. 3.2 Консервативное лечение. Симптоматическая терапия. Ведение пациентов с ТК2 -миопатией предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием врачей-неврологов (особенно, нервно-мышечных специалистов), врачей-генетиков, врачей-кардиологов / врачей-детских кардиологов, врачей-пульмонологов, врачей-гастроэнтерологов, врачей-физиотерапевтов и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания – при наличии симптомов поражения органов-мишеней как минимум необходима консультация профильного врача-специалиста. Рекомендуется назначение препарата A16AA01 Левокарнитин в дозировке 50-70...

ЖЕЛ — жизненная емкость легких; ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких; КФК — креатинфосфокиназа; мтДНК — митохондриальная ДНК; НИВЛ — неинвазивная вентиляция легких; ПОСвыд. — пиковая объемная скорость выдоха; ТК2 — тимидинкиназа 2; ТСР — технические средства реабилитации; ЭМГ — электромиография; PaCO 2 — парциальное давление углекислого газа в артериальной крови; PaO 2 — парциальное давление артериального кислорода; PtcCO 2 — парциальное давление чрескожного углекислого газа.

Распространенность, по данным литературы, менее 1 на 10 000 000 человек. Описано менее 200 пациентов [3, 11, 12]. Однако стоит отметить, что клиническая картина сравнительно неспецифична и пациенты могут наблюдаться с другими диагнозами.

• 1. Инфантильная форма характеризуется ранним острым/ подострым дебютом (до 2-х лет) с быстрым прогрессированием клинической картины и ранним летальным исходом. Часто встречающиеся симптомы: - диффузная мышечная гипотония, быстро прогрессирующая мышечная слабость (96 %); - повышение КФК крови до 5-30 норм (95 %); - дыхательная недостаточность (91 %), до 89 % пациентов требуют респираторной поддержки; - регресс ранее приобретенных двигательных навыков (88 %); - гипорефлексия (79 %); - лактат-ацидоз (67 %); - лицевая диплегия, птоз (10 %). У 25 % пациентов отмечено поражение центральной нервной системы: 32 % демонстрируют клинические эпилептические приступы (эпилепсия), когнитивная дисфункция (7 %), лиссэнцефалия (3 %), единичные случаи нейросенсорной тугоухости. В совокупности 33 % пациентов демонстрируют кроме скелетно-мышечных симптомов проявления со стороны других систем органов, в том числе описаны единичные случаи нефропатии, бивентрикулярной гипертрофии, кардиомиопатии, анемии, двустороннего хилоторакса, множественные переломы. 2. Ювенильная/ детская форма (от 2-18 лет): - проксимальная мышечная слабость, приемы Говерса до 100 %; - регресс ранее приобретенных навыков (60 %); - дыхательная недостаточность с необходимостью респираторной поддержки (НИВЛ / ИВЛ) в 60 %; - лицевая диплегия, птоз (30 %); - повышение уровня КФК крови до 5-10 норм. Меньшее количество пациентов (около 18 %) демонстрируют вне скелетно-мышечные проявления, такие как потери слуха, синдром удлиненного интервала QT, аритмии, множественных переломов, почечной тубулопатии, гинекомастии. Вовлечение центральной нервной системы представлено только в 10 % случаев. 3. Взрослая форма (с поздним началом, средний возраст дебюта — 30 лет) [8]: - часто первым симптомом является медленно прогрессирующая проксимальная мышечная слабость в конечностях, мышцах шеи; - в более чем 40 % случаев вовлечение лицевой мускулатуры (лицевая диплегия); - потеря способности к самостоятельной ходьбе до 22 %; - птоз, офтальмопарез; - трудности при глотании (дисфагии), потеря веса; - сенсорная аксональная полинейропатия; - нейросенсорная тугоухость; - дыхательная недостаточность, потребностью в респираторной поддержке.

При сборе жалоб и анамнеза важно обращать внимание на следующие жалобы (жалобы отличаются в зависимости от типа и возраста дебюта заболевания): - острая/ подострая прогрессирующая мышечная слабость; - повышенная утомляемость; - регресс навыков крупной моторики; - патологические изменения походки; - поясничный гиперлордоз; - снижение или отсутствие сухожильных рефлексов; - «обеднение» мимики лицевой мускулатуры, птоз; - трудности при глотании жидкости и/или твердой пищи, ощущение застревания пищи в горле во время глотания, кашель и/или поперхивания во время или после приема пищи; - повышение уровня КФК более 5 норм; - повышение уровня лактата крови; - симптомы гиповентиляции: повышение уровня pCO 2 по данным КЩС > 45 mm Hg (снижение сатурации < 94 % во сне, повышение СО 2 по данным транскутанной капнографии); - частые пневмонии.

Физикальное обследование пациентов при подозрении на TK2 -миопатию включает: Исследование антропометрических показателей: измерение роста, веса, окружностей головы, груди, расчет SD, соотношение вес / рост, ИМТ в динамике с целью оценки нутритивного статуса. У пациентов с ТК2 -миопатией часто отмечаются изменения в нутритивном статусе. У лежачих пациентов и пациентов с дисфагией повышается риск недостаточности питания. После установления диагноза всем пациентам необходимо контролировать рост и массу тела не менее 1 раза в 3-6 месяцев у детей младшего возраста и ежегодно у детей старшего возраста; Необходимо проводить оценку функции жевания и глотания для исключения дисфагии.; Необходимо проводить оценку походки (миопатическая / по типу «утиной» или степпаж); Исследование мышечной слабости: особое внимание стоит уделять разгибателям мышц шеи; Исследование сухожильных рефлексов: снижение или полная утрата; Положительные симптомы Говерса: использование миопатических приемов при подъеме с пола; использование вспомогательных миопатических приемов и слабость мышц шеи при поднимании головы при подъеме из положения лежа на спине; Осмотр костно-суставной системы: поясничный гиперлордоз, гипермобильность суставов (рекурвация коленных / локтевых суставов), сколиоз, «крыловидные» лопатки, деформация грудной клетки; Исследование дыхательной системы: увеличение ЧДД (возможно тахипноэ) ослабленное дыхание при аускультации, снижение кашлевого толчка / перенесенные пневмонии в анамнезе.

Ранняя диагностика пациентов с TK2 -миопатией — залог правильного ведения пациентов, своевременного использования патогенетической терапии и реабилитации для профилактики осложнений, сохранения качества и продолжительности жизни. Рекомендуется определение активности креатинкиназы в крови всем пациентам с клиническими симптомами, характерными для ТК2 -миопатии, с целью дифференциальной диагностики [1, 7, 14]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: повышение уровня КФК не облигатный, однако часто встречающийся симптом (до 95 % случаев) у пациентов с инфантильной и ювенильной формами заболевания. Характерно повышение уровня КФК в крови до 5-10 норм. Рекомендуется исследование кислотно-основного состояния и газов крови всем пациентам с клиническими симптомами, характерными для ТК2 -миопатии, с целью оценки поражения дыхательной системы [7]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: необходимо контролировать функцию дыхания, у части пациентов развивается дыхательная недостаточность. Показано исследование уровня водородных ионов (рН) крови, чрескожный мониторинг парциального давления кислорода, исследование уровня углекислого газа в крови, исследование уровня буферных веществ в крови во время бодрствования и во сне. Рекомендуется исследование уровня молочной кислоты в крови всем пациентам с клиническими симптомами, характерными для ТК2 -миопатии, с целью проведения дифференциальной диагностики [1, 8, 14]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: лактат-ацидоз встречается у 67 % пациентов с инфантильной формой заболевания [1]. Рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования гена ТК2 (исследование гена TK2 в рамках секвенирования панели генов или секвенирования полного экзома, в номенклатуре медицинских услуг: определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках, методом таргетного высокопроизводительного секвенирования или определение вариантов генов, приводящих к развитию моногенных заболеваний, в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированное в других рубриках, методом полноэкзомного высокопроизводительного секвенирования или определение вариантов генов в образце биологического материала...

Перечисленные инструментальные методы исследования необходимы для первичной и дифференциальной диагностики заболевания. Рекомендуется проведение электромиографии игольчатой (одна мышца) и поверхностной (одна мышца) всем пациентам с клиническими симптомами, характерными для ТК2 -миопатии, с целью дифференциальной диагностики и определения уровня поражения [1]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: ЭМГ является дополнительным методом обследования при подозрении на TK2-ассоциированную миопатию. Данный метод позволяет дифференцировать TK2-миопатию от других нервно-мышечных заболеваний и определять уровень поражения (первично-мышечный, нейрогенный, нервно-мышечный синапс). Важно помнить, что данное исследование является дополнительным функциональным методом исследования, а результат исследования в высокой степени зависит от правильно выбранной для диагностики мышцы, а также опыта сотрудника, выполняющего исследование. Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии мышц (магнитно-резонансная томография верхней конечности, магнитно-резонансная томография нижней конечности пациентам с клиническими симптомами, характерными для ТК2 -миопатии, с целью дифференциальной диагностики [8, 9, 15]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: необходимы аксиальные срезы мышц верхних и нижних конечностей в режимах Т1 и Т2 STIR. В отдельных случаях исследование помогает проводить дифференциальную диагностику уровня поражения, а также с другими первично-мышечными заболеваниями, имеющими специфический МРТ-паттерн поражения. Отмечается, что в наибольшей степени в патологический процесс вовлекаются большие ягодичные, портняжные, полусухожильные, полуперепончатые, икроножные мышцы. Рекомендуется проведение мониторинга показателей оценки функции внешнего дыхания (дистанционное наблюдение за функциональными показателями внешнего дыхания) пациентам с подтвержденной TK2 -ассоциированной миопатией с целью своевременной диагностики и коррекции дыхательных нарушений [1, 7, 8, 13, 14]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: оценка показания функции внешнего дыхания проводится всем пациентам, способным понять и корректно выполнить указания врача (как правило, старше 5-6 лет); также может быть показано проведение исследования...

(Шкалы - Приложения Г1-Г5 ). Рекомендуется проведение 6-ти минутного теста с ходьбой всем пациентам с подтвержденной TK2 -ассоциированной миопатией c целью оценки моторных навыков и выносливости [7, 8]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: не применимо на неамбулаторной стадии заболевания . Рекомендуется проведение оценки по валидированным шкалам для нервно-мышечных заболеваний всем пациентам с подтвержденной TK2 -ассоциированной миопатией с целью оценки моторных навыков и выносливости [7]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: для оценки моторных навыков в динамике необходимо проведение оценки по следующим шкалам: шкала CHOP INTEND (для пациентов младше 2х лет или не способных самостоятельно сидеть), модифицированная шкале Хаммерсмит (HFMSE) с использованием расширенного модуля, шкала North Star Ambulatory Assessment. Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный всем пациентам с подозрением или подтвержденной TK2 -ассоциированной миопатией с целью определения тактики ДНК-диагностики, интерпретации полученных результатов ДНК-диагностики, проведения медико-генетического консультирования семьи [3]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: на первичном приеме (консультации) врач-генетик проводит дифференциальную диагностику состояния и определяет тактику ДНК-диагностики. Прием (осмотр, консультация) врача-генетика повторный необходим при получении данных ДНК-диагностики с целью интерпретации полученных результатов. Диагноз подтверждается в результате обнаружения биаллельных патогенных (или вероятно-патогенных) вариантов в гене TK2. Важно помнить, что ДНК-диагностика не может исключить наследственный характер заболевания. Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный всем пациентам с подтвержденной TK2 -ассоциированной миопатией c целью оценки состояния и назначения лечения [3]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: при первичном обращении и далее в динамике, не реже одного раза в год. У некоторых пациентов может быть повышен риск развития эпилепсии. Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-пульмонолога первичный и повторный всем пациентам с подтвержденной TK2 -ассоциированной...

4.1. Цели реабилитации: - сохранение возможности пассивной вертикализации, устойчивого и симметричного положения, функции рук; - максимальная независимость, социализация; - коррекция позы, профилактика контрактур; - минимизация оперативного вмешательства; - развитие речи, интеллектуальное развитие; - устранение болей, облегчение ухода. 4.2. Тактика реабилитации: - регулярность реабилитации; - регулярность и преемственность наблюдения ребенка специалистами: врача по лечебной физкультуре, врача-физиотерапевта, врача-невролога, врача-травматолога-ортопеда, медицинского логопеда; - адекватное ортезирование для профилактики развития контрактур; - оптимальный подбор технических средств реабилитации (ТСР); - психолого-педагогическая реабилитация; - психологическая работа со всеми членами семьи. 4.3. Методы физической реабилитации: - лечебная физкультура; - массаж; - гидрокинезиотерапия (гидрокинезиотерапия индивидуальное занятие, гидрокинезиотерапия групповое занятие); - физиотерапия (сочетанные методы физиотерапии, неклассифицированные в других рубриках); - роботизированная механотерапия; - применение ТСР (функциональное ортезирование, вертикализация, позиционирование в положении лежа и сидя). Программа реабилитации должна быть комплексной с привлечением таких специалистов, как: врач-невролог, врач по лечебной физкультуре, врач физической и реабилитационной медицины, врач-физиотерапевт, врач-пульмонолог, врач-педиатр, врач-травматолог-ортопед, медицинский логопед, медицинский психолог. 4.4. Постуральный менеджмент Правильное позиционирование снижает потребность в дорогостоящих и сложных хирургических вмешательствах. Чтобы снизить негативные последствия неправильной позы для организма необходимо подбирать различные варианты коррекции и обучать специалистов, родителей методам позиционирования и безопасного перемещения. Необходима оценка позы ребенка в положении лежа, сидя, стоя при помощи внедрения постуральной карты. Постуральная карта решает вопрос режима позиционирования, помогает правильно позиционировать ребенка всем, кто с ним взаимодействует, а также помогает позиционировать ребенка в домашних условиях. Основные разделы постуральной карты включают сведения об используемых приспособлениях, ТСР и ортопедических изделий, основные рекомендации по позиционированию в течение дня, индивидуальные рекомендации, организация прогулки, гигиенических процедур и все...

Вакцинация пациентов с ТК2 -миопатией проводится с целью профилактики инфекционных заболеваний на общих основаниях. Противопоказания к вакцинации у пациентов с ТК2 -миопатией не отличаются от таковых у других категорий граждан и проводится согласно Национальному календарю профилактических прививок, за исключением оральной вакцинации от полиомиелита. Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с подтвержденной TK2 -ассоциированной миопатией с целью проведения медико-генетического консультирования, информирования о методах профилактики повторного заболевания в семье [3]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: профилактика и обсуждение возможностей преконцепционного скрининга особенно актуальны для родителей пациента с ТК2-миопатией, для пар, в которых каждый из партнеров является подтвержденным гетерозиготным носителем патогенного / вероятно-патогенного варианта в гене ТК2, а также пациентам с подтвержденной ТК2-миопатией, с целью предотвращения повторного рождения ребенка с ТК2-миопатией в семье. Учитывая аутосомно-рецессивный тип наследования, риск повторного рождения ребенка с ТК2-миопатией у родителей пробанда в том же браке составляет 25 % (категория высокого генетического риска) для каждой беременности, вне зависимости от пола будущего ребенка. В семьях, где есть больной ребенок, возможно проведение пренатальной и преимплантационной диагностики. Для этого родителям необходимо обратиться в специализированные диагностические лаборатории и медицинские центры. Возможно проведение молекулярно-генетического исследования гена ТК2 (поиск ранее обнаруженных в семье патогенных / вероятно-патогенных вариантов у плода), а также преимплантационное генетическое тестирование эмбриона на известные патогенные / вероятно-патогенные варианты в гене ТК2. Исследование возможно на разных сроках беременности: 8–12 недель (ворсины хориона), 15–18 недель (амниотическая жидкость), 20–24 недели (пуповинная кровь). Оптимальным является биопсия хориона, плаценты: при неблагоприятном прогнозе беременность может быть прервана (искусственное прерывание беременности (аборт)) в сроки обычного медицинского аборта. Рекомендуется проведение мониторинга показателей оценки функции внешнего дыхания в рамках диспансерного наблюдения всем пациентам старше 4 лет с...

Показания для плановой госпитализации (для младенческой и детской формы) : 1) при первичной постановке диагноза; 2) все пациенты с TK2 -ассоциированной миопатией 1 раз в 6 месяцев для детей до 3-х лет, 1 раз в год для детей старше 3-х лет для функциональной двигательной оценки, обследования на наличие осложнений заболевания — респираторных, кардиологических, костно-суставных и гастроэнтерологических, а также для проведения реабилитации; 2) все пациенты с TK2 -ассоциированной миопатией, требующие обследования перед хирургическим ортопедическим вмешательством. При взрослой форме: 1) при первичной постановке диагноза; 2) в динамике — в зависимости от тяжести течения заболевания (1 раз в 2 года или чаще, при необходимости). Показания к выписке пациента после плановой госпитализации: 1) выполнение плана обследования пациента, в том числе оценка респираторных нарушений; 2) проведение реабилитационных мероприятий; 3) даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению. Показания для плановой госпитализации в хирургическое отделение: 1) пациенты с TK2 -ассоциированной миопатией, требующие постановки гастростомы; 2) пациенты с TK2 -ассоциированной миопатией, требующие установки трахеостомы; иногда трахеостома устанавливается по экстренным показаниям, и пациент требует экстренной госпитализации. Показания для плановой госпитализации в отделение паллиативной медицинской помощи или консультации врача паллиативной медицинской помощи: 1) потребность в домашней респираторной поддержке; 2) выраженный болевой синдром, не поддающийся лечению в амбулаторных условиях, в том числе на дому; 3) тяжелые проявления, требующие симптоматического лечения под наблюдением врача в стационарных условиях; 4) подбор схемы терапии для продолжения лечения на дому; 5) для проведения медицинских вмешательств, осуществление которых невозможно в амбулаторных условиях, в том числе на дому. Если у пациента выявлено сопутствующее заболевание, требующее хирургического вмешательства, то целесообразно это сделать в плановом порядке с предварительной подготовкой и обследованием. Риски оперативного вмешательства в плановом порядке гораздо ниже рисков при экстренных вмешательствах. Показания для экстренной госпитализации: 1) Развитие у пациента с TK2 -ассоциированной миопатией интеркурреных инфекций (острая респираторная вирусная инфекция, бронхит среднетяжелого и тяжелого течения (сопровождающиеся...

Патогенетическая терапия оказывает значимое положительное влияние на выживаемость пациентов с ранним дебютом TK2 -миопатии. Раннее начало терапии нуклеозидами может обратить вспять симптомы мышечной слабости. На фоне терапии показаны значительные функциональные улучшения у пациентов с дебютом в детском возрасте: положительные эффекты терапии были подтверждены функциональными тестами (тест с 6-минутной ходьбой, система амбулаторной оценки The North Star, шкала Хаммерсмит (HFMSE)). Терапия позволяет снизить зависимость от респираторной поддержки, вплоть до полной ее отмены. У пациентов с поздним началом эффект терапии менее выражен, однако во всех случаях удавалось достичь стабилизации состояния, в том числе дыхательной функции, а также снижение частоты и тяжести респираторных инфекций. Выводы основаны на результатах, опубликованных международных [7] и российских исследований.

№ Критерии качества Оценка выполнения (да/нет) 1. Выполнено молекулярно-генетическое исследования гена ТК2 да/нет 2. Проведен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный да/нет 3. Проведен прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный да/нет 4. Назначена комбинированная терапия специализированными пищевыми продуктами диетического лечебного питания, содержащих тимидин / дезоксицитидин да/нет 5. Выполнено исследование уровня молочной кислоты в крови да/нет 6. Выполнена регистрация электрокардиограммы и проведена эхокардиография да/нет 7. Выполнено исследования спровоцированных дыхательных объемов да/нет

Анисимова Инга Вадимовна — к.м.н., врач-генетик, заведующая отделом организации медицинской помощи ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). Артамонова Ирина Никитична — младший научный сотрудник НИЛ физиологии и патологии новорожденных, врач-педиатр ФГБУ “Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова” Минздрава России. Бородин Александр Вячеславович — младший научный сотрудник НИО неизвестных, редких и генетически обусловленных заболеваний НЦМУ «Центр персонализированной медицины» НМИЦ им. В. А. Алмазова, врач-детский кардиолог. Брызжин Александр Владимирович — заведующий отделением анестезиологии-реанимации для детей ФГБУ “Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова” Минздрава России, член ассоциации детских анестезиологов-реаниматологов Минздрава России. Васичкина Елена Сергеевна — д.м.н., руководитель НИЦ неизвестных, редких и генетически обусловленных заболеваний НЦМУ «Центр персонализированной медицины» НМИЦ им. В.А. Алмазова, научный руководитель отделения детской кардиологии и медицинской реабилитации НМИЦ им. В.А. Алмазова, профессор кафедры детских болезней лечебного факультета Института медицинского образования Центра Алмазова, главный внештатный специалист-детский кардиолог Северо-Западного федерального округа Минздрава России, член профильной комиссии при главном специалисте-враче детском кардиологе Минздрава России, член Ассоциации детских кардиологов России, Российского кардиологического общества, Всероссийского научного общества аритмологов, врач-детский кардиолог, аритмолог. Гуркина Елена Юрьевна — к.м.н., заместитель главного врача по лечебной работе (ДЛРК) НМИЦ им. В.А. Алмазова, врач-детский эндокринолог, педиатр. Захарова Екатерина Юрьевна — д.м.н., заведующая лабораторией наследственных болезней обмена веществ ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Российского общества медицинских генетиков, член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM). Колбина Наталья Юрьевна — заведующий отделением педиатрии и медицинской реабилитации № 1 НМИЦ им. В. А. Алмазова, врач-педиатр, неонатолог, врач ультразвуковой диагностики, член Региональной общественной организации «Санкт-Петербургское радиологическое общество». Костарева Анна Александровна — д.м.н., директор...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи-генетики, врачи-неврологи, врачи-травматологи-ортопеды, врачи-нейрохирурги, врачи-анестезиологи-реаниматологи, врачи-гастроэнтерологи, врачи-диетологи, врачи-пульмонологи, врачи-кардиологи, врачи по лечебной физкультуре, врачи физической и реабилитационной медицины, врачи-эндокринологи, врачи-терапевты, врачи-педиатры, врачи общей семейной практики (семейные врачи). Студенты медицинских ВУЗов, ординаторы, аспиранты. Методы, используемые для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных. Описание методов, использованных для оценки качества и силы доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрейновскую библиотеку, базы данных MEDLINE и PubMed. Глубина поиска — 15 лет. Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств: - консенсус экспертов; - оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (схема прилагается). Методы, использованные для анализа доказательств: - обзоры опубликованных мета-анализов; - систематические обзоры с таблицами доказательств. Описание методов, использованных для анализа доказательств: при отборе публикаций как потенциальных источников доказательств использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь, влияет на силу рекомендаций. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо. Любые различия в оценках обсуждались всей группой авторов в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт. В данных клинических рекомендациях все сведения ранжированы по уровню достоверности (доказательности) или УДД в зависимости от количества и качества исследований по данной проблеме в соответствии с таблицами: Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных...

Информация о специализированных продуктах лечебного питания https://nsi.eaeunion.org/portal/1995 — Единый реестр свидетельств о государственной регистрации, единой нормативно-справочной информации Евразийского экономического союза. Специализированный пищевой продукт диетического лечебного питания, содержащий дезоксицитидин. ПИЩЕВАЯ И ЭНЕРГЕТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ (средние значения): Наименование Содержание в 100 г продукта Содержание в 1 порции (800 мг) Белки, г 0 0 Жиры, г, 0 0 Углеводы, г, 18,7 0,16 Энергетическая ценность, кДж/ккал 311,2 / 74,8 2,66 / 0,64 Дезоксицитидин, мг, не более 50,0 400,0 ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ: продукт предназначен для диетического профилактического питания детей с 1 месяца в составе специализированных диет пациентам с митохондриальной миопатией и синдромами, сопровождающимися недостаточностью дезоксицитидина. Принимать в соответствии с рекомендациями и под наблюдением врача или специалиста диетологии. Детям принимать под наблюдением врача-педиатра. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ: продукт рекомендуется к потреблению по приведенной ниже инструкции. Инструкция по применению продукта: 1) Таблетка «Дезоксицитидин», с содержанием дезоксицитидина 400 мг или половина таблетки «Дезоксицитидин», с содержанием дезоксицитидина 200 мг, или порошок, содержащий дезоксицитидин 400 мг, разводится в 50-200 мл воды. 2) Полученный раствор применяется перорально в соответствии с рекомендациями в таблице. Режим приема Кратность приема, в сутки Содержание дезоксицитидина в рекомендованном растворе 400 мг/кг/сутки, в несколько приемов 3-5 раз, до достижения необходимого количества на кг массы тела Не менее 200 мг в 50 мл 3) Для взрослых и детей старше 1 месяца с заболеваниями митохондриальной миопатией и синдромами, сопровождающимися недостаточностью дезоксицитидина, схема потребления может быть отлична от рекомендованной по назначению лечащего врача в зависимости от стадии и тяжести заболевания. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: индивидуальная непереносимость ингредиентов продукта. Не является лекарственным средством. Не использовать парентерально. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: хранить в оригинальной закрытой упаковке в сухом, защищенном от прямых солнечных лучей месте и недоступном для детей месте при температуре от + 5 ° С до + 25 ° С и относительной влажности воздуха не более 60 %, не подвергать замораживанию. СРОК ГОДНОСТИ: 24 месяца от даты изготовления 2. Специализированный пищевой продукт...

Синдром истощения митохондриальной ДНК (Mitochondrial DNA depletion syndrome, MDDS), связанный с патогенными вариантами в гене ТК2 . Синдром истощения (деплеции) митохондриальной ДНК — это группа аутосомно-рецессивных заболеваний, которые вызывают снижение содержания митохондриальной ДНК, что приводит к нарушению образования энергии в клетках и, как следствие, к поражению тканей и органов. Все формы MDDS крайне редки. При синдроме истощения митохондриальной ДНК, связанном с вариантами в гене ТК2 , снижается уровень нуклеотидов (дезокситимидинмонофосфат и дезоксицитидинмонофосфат), необходимых для синтеза митохондриальной ДНК. Миопатическая форма, связанная с TK2 , относится к быстро прогрессирующим нервно-мышечным заболеваниям и приводит к мышечной слабости и дыхательной недостаточности. С течением времени симптомы болезни нарастают, присоединяется поражение новых групп мышц, пациенты перестают самостоятельно ходить и становятся зависимыми от аппарата искусственной вентиляции легких. Наследование. ТК2 -миопатия наследуется по аутосомно-рецессивному типу, т.е. ребенок наследует по одному измененному гену от каждого из родителей. В семьях, где родители являются носителями измененных генов, риск рождения больного ребенка составляет 25 % на каждую беременность. Поэтому если в семье родился больной синдромом истощения мтДНК ребенок, это не означает, что все дети будут больны. Есть 25 % шанс родить здорового ребенка, и 50% придется на детей, являющихся носителями измененных генов. Существует три формы ТК2 ассоциированной миопатии – инфантильная (дети до 1 года), ювенильная (дети 1-12 лет), взрослая форма (дети старше 12 лет и взрослые). Скорость течения и летальность заболевания зависит от сроков манифестации: от быстрого прогрессирования и ранней смерти в инфантильной форме, до менее агрессивного течения с потерей двигательных функций и дыхательной недостаточностью в ювенильной, и до сохранения способности к самостоятельному хождению во взрослой. Как проявляется заболевание. У каждого пациента с ТК2 -миопатией имеются индивидуальные нарушения, а симптомы могут различаться в зависимости от возраста начала и тяжести заболевания. Универсальными проявлениями являются: - прогрессирующая слабость в мышцах и их истощение, в первую очередь страдают мышцы, расположенных ближе к центру тела (плечи, бедра и таз), что приводит к изменению походки, развитию лордоза,...

Шаблон включения клинических шкал оценки, вопросников и других оценочных инструментов состояния пациента Название на русском языке: Оригинальное название (если есть): Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Тип (подчеркнуть): - шкала оценки - индекс - вопросник - другое (уточнить): Назначение: Содержание (шаблон): Ключ (интерпретация): Пояснения Приложение Г1. Шкала Альберта моторного развития младенцев Название на русском языке: шкала Альберта моторного развития младенцев. Оригинальное название: Alberta Infant Motor Scale (AIMS). Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Piper MC, Pinnell LE, Darrah J, Maguire T, Byrne PJ. Construction and validation of the Alberta Infant Motor Scale (AIMS). Can J Public Health. 1992;83:S46-50. Тип (подчеркнуть): шкала оценки индекс вопросник другое Назначение: моторная шкала для младенцев Альберта (AIMS), шкала наблюдательной оценки, была разработана для измерения общего двигательного созревания у детей от рождения до самостоятельной ходьбы. Содержание (шаблон): основываясь на литературе, 58 навыков были сгенерированы и распределены по четырем позициям: лежа на спине, лежа на животе, сидя и стоя. Каждому из навыков присваивается определенный балл. Ключ (интерпретация): баллы суммируются, проводится общая оценка моторного развития и отклонение/соответствие нормальному развитию в перцентилях. Шкала Альберта моторного развития младенцев число/месяц/год Фамилия, имя __________________ Дата исследования:________ ____/____/___ Идентификационный номер __________________ Дата рождения:__________ ____/____/___ Исследователь __________________ Хронологический возраст:____ ____/____/___ Место проведения исследования __________________ Скорректированный возраст:____ ____/____/___ Предшествующие засчитанные пункты Пункты, засчитанные в «окне» Балл по шкале Положение на животе Положение на спине Посадка Вставание Общий балл: ______ перцентиль: ______ Примечания/рекомендации: ------------------------------------------------------- ШКАЛА ОЦЕНКИ МОТОРНОГО РАЗВИТИЯ У МЛАДЕНЦЕВ № исследования Положение на животе Положение лежа на животе (1) Физиологическая флексия. Поворачивает голову для отведения, носа от поверхности. Положение лежа на животе (2) Симметрично поднимает голову под углом 45º. Не способен удерживать голову на одной линии с туловищем. Положение на животе с опорой Локти...