Врожденный гиперинсулинизм

Диазоксид-чувствительный вариант врожденного гиперинсулинизма – это вариант, когда терапия диазоксидом позволяет достичь эугликемии у пациента Диазоксид-резистентный вариант врожденного гиперинсулинизма – вариант, когда терапия диазоксидом в максимальных дозировках в течение периода не менее 6 дней не позволяет достичь эугликемии у пациента Протеин-индуцированная форма врожденного гиперинсулинизма – это форма заболевания, при которой эпизоды гипогликемии провоцируются приемом белковой пищи Физически-индуцированная форма врожденного гиперинсулинизма – это форма заболевания, при которой эпизоды гипогликемии провоцируются физическими нагрузками Фокальная форма врожденного гиперинсулинизма – это гистологическая форма заболевания, при которой неадекватная повышенная секреция инсулина осуществляется за счет ограниченного участка поджелудочной железы, в то время как остальная часть органа сохраняет нормальную функцию Диффузная форма врожденного гиперинсулинизма – это гистологическая форма заболевания, при которой неадекватная повышенная секреция инсулина осуществляется бета-клетками всей ткани поджелудочной железы Атипичная форма врожденного гиперинсулинизма – это нефокальная гистологическая форма заболевания, при которой неадекватная повышенная секреция инсулина осуществляется за счет бета-клеток, расположенных хаотично среди нормальных бета-клеток поджелудочной железы Импринтинг – генетический феномен, при котором экспрессия определённых генов осуществляется в зависимости от того, от какого родителя унаследованы аллели

Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) – это группа заболеваний, при которых имеет место неадекватная гиперсекреция инсулина бета-клетками поджелудочной железы, что приводит к развитию гипогликемии [1].

Наиболее часто причиной ВГИ являются патогенные мутации генов, участвующих в регуляции секреции инсулина. В настоящий момент описано таких 14 генов. Помимо этого, существуют синдромальные патологии, в симптомокомплекс которых может входить гиперинсулинемические гипогликемии. Отдельную группу составляют транзиторные гиперинсулинемические гипогликемии новорожденных, развивающиеся как осложнение перинатального периода или как следствие задержки внутриутробного развития [2]. Также описаны гиперинсулинемические гипогликемии после операций на желудочно-кишечном тракте. Конкретная генетическая мутация определяет уникальный путь развития ВГИ. Ниже указаны основные звенья, при повреждении которых активируется продукция или действие инсулина, что в дальнейшем приводит к гипогликемии. Глюкозозависимый механизм секреции инсулина является сложным многоступенчатым процессом, контролируемым различными гормональными и ферментативными системами. В норме глюкоза путем упрощенной диффузии проникает в бета-клетки, где она подвергается первому этапу гликолиза при помощи фермента глюкокиназы [3]. В результате первой реакции фосфорилирования образуется активный метаболит глюкозы - глюкозо-6-фосфат (Г-6-Ф). Лейцин также является одним из стимуляторов секреции инсулина. Глюкоза и лейцин активируют внутриклеточный цикл Кребса, в результате которого синтезируется аденозинтрифосфат (АТФ). Повышение уровня АТФ и увеличение соотношения АТФ/аденозиндифосфат (АДФ) запускает каскад реакций: ингибируется работа АТФ-зависимых К + -каналов, происходит деполяризация мембраны и открытие вольтажзависимых Са ++ -каналов, повышается концентрация Са ++ в клетке, что в свою очередь стимулирует экзоцитоз инсулина (рисунок 1). При снижении уровня глюкозы в крови ее внутриклеточный метаболизм становится менее интенсивным, приводя к снижению соотношения АТФ/АДФ. Последнее опосредует открытие АТФ-зависимых К + -каналов и закрытие вольтажзависимых Са ++ -каналов, тем самым блокируя секрецию инсулина. Рисунок 1. Регуляция секреции инсулина Наиболее частой причиной ВГИ являются инактивирующие мутации в генах KCNJ11 и ABCC8 , кодирующие АТФ-зависимые К + -каналы [4,5]. Описаны как аутосомно-рецессивные, так и аутосомно-доминантные мутации указанных генов. Таким образом, формируется ситуация, при которой вышеуказанные каналы оказываются недееспособными независимо от уровня гликемии. Как следствие, мембрана бета-клетки находится в деполяризованном состоянии, что влечет за собой избыточное поступление Cа ++ в клетку и гиперсекрецию инсулина. Второй наиболее распространённой причиной ВГИ являются активирующие аутосомно-доминантные мутации гена GLUD1 . Данный ген кодирует глутаматдегидрогеназу, которая необходима для превращения глутамата в альфа-кетоглутарат и аммоний. Повышение альфа-кетоглутарата приводит к увеличению АТФ и вышеописанному каскаду реакций. У пациентов с мутацией в гене GLUD1 отмечаются гипогликемии как натощак, так и после приема белковой пищи. Последнее объясняется тем, что в любой белковой пище есть аминокислота лейцин, активирующая глутаматдегидрогеназу [6]. Также описаны группы пациентов с ВГИ, к возникновению которого привели мутации в генах GCK, HADH, HNF4A, HNF1A, SLC16A1, UCP2, HK1, PGM1, PMM2, CACNA1D, FOXA2 . Важно отметить, что более чем в 30 % случаев молекулярно-генетический вариант ВГИ установить не удается [4,5]. Генетические варианты ВГИ и их основные...

E15 — Недиабетическая гипогликемическая кома E16.1 — Другие формы гипогликемии E16.2 — Гипогликемия неуточненная E16.8 — Другие уточненные нарушения внутренней секреции поджелудочной железы E16.9 — Нарушение внутренней секреции поджелудочной железы неуточненное Примеры: Е16.1 - Врожденный гиперинсулинизм, диазоксид-чувствительное течение. Е16.1 - Врожденный гиперинсулинизм, диазоксид-резистентное течение, диффузная форма. Состояние после субтотальной панкреатэктомии (05.06.2017). Осложнения: задержка психомоторного развития. E16.1 - Синдром Беквита-Видемана: врожденный гиперинсулинизм, омфалоцеле, макро- глоссия. Таблица 1. Генетические варианты моногенных форм ВГИ и их клинические характеристики

ВГИ является гетерогенным заболеванием как этиологически, так и с точки зрения клинического течения и разнообразия морфологических форм. Классификация врожденного гиперинсулинизма [1,4,15,20]. 1. По длительности заболевания: - Транзиторный ВГИ. - Персистирующий ВГИ. 2. Этиологические варианты: - Моногенные формы: мутации генов, участвующих в регуляции секреции инсулина: KCNJ11, ABCC8, GCK, GLUD1, HADH, HNF4A, HNF1A, SLC16A1, UCP2, HK1, PGM1, PMM2, CACNA1D, FOXA2. - Синдромальные формы: синдром Беквита-Видемана; синдром Сотоса; синдром Кабуки; синдром Шерешевского-Тернера; врожденные дефекты гликозилирования и другие. - Вторичный ВГИ вследствие осложнения внутриутробного и перинатального периодов развития (асфиксия при рождении, диабетическая фетопатия, малый вес к сроку гестации, внутриутробный сепсис). 3. По провокатору гипогликемии: - Протеин-индуцированная форма ВГИ. - Физически-индуцированная форма ВГИ. 4. По ответу на терапию диазоксидом: - Диазоксид-чувствительное течение. - Диазоксид-резистентное течение. 5. По гистологической форме: - Диффузная форма ВГИ. - Фокальная форма ВГИ. - Атипичная форма ВГИ.

Своевременная диагностика заболевания позволяет снизить риски развития неврологических осложнений ВГИ. Основным критерием постановки диагноза ВГИ является наличие незадавленного уровня инсулина (инсулин в крови более 1,25 мкМЕ/мл, С-пептид более 0,5 нг/мл) на фоне гипокетотической (3-гидроксибутират в крови менее 1,8 ммоль/л) гипогликемии (глюкоза в крови менее 2,8 ммоль/л) [30-32]. Частыми затруднениями в постановке диагноза являются неспецифичность клинической картины гипогликемии, первичная постановка диагноза эпилепсии на фоне судорог без контроля гликемии, а также необходимость оценки уровня инсулина исключительно на фоне гипогликемии и без учета референсных значений лаборатории.

Основная задача лечения ВГИ заключается в достижении стойкой эугликемии на фоне нормального режима питания. Стоит отметить, что подобного эффекта удается добиться отнюдь не всегда, и в таких случаях возможны диетологические манипуляции, такие как использование обогащенных углеводами смесей, присоединение к пище кукурузного крахмала, а в некоторых ситуациях и гастростомия для возможности непрерывного кормления в ночные часы [15,19,22,30,32,33,35]. Учитывая особенность ВГИ, при котором гипогликемии носят гипокетотический характер, любое, даже бессимптомное снижение уровня сахара крови в детском возрасте, может приводить к тяжелым неврологическим осложнениям [19,29]. При наблюдении детей с ВГИ, рекомендовано поддерживать уровень гликемии в диапазоне 3,9-5,6 ммоль/л независимо от времени приема пищи [34]. 3.1 Неотложная помощь при гиперинсулинемической гипогликемии Рекомендуется: с целью неотложной помощи в случае гиперинсулинемической гипогликемии: - Если ребенок в сознании и может пить и есть – 10 % #раствор декстрозы** (5-15 мл) затем накормить, наладить дробное питание [30,32,66]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) - При сохранении гипогликемии или если ребенок без сознания: Рекомендуется: при наличии венозного доступа внутривенное введение раствора декстрозы** 10 % 1 мл/кг болюсно (медленно в течение 3 мин.), затем наладить внутривенное капельное введение раствора декстрозы** 10 % из расчета 3 мл/кг/час, увеличивать скорость и/или концентрацию раствора глюкозы по уровню гликемии [30-34,66]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется: при отсутствии венозного доступа - введение глюкагона** 0,1 мг/кг (максимум 1 мг) подкожно или внутримышечно [30-34,66]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: при введении глюкагона** может отмечаться ребаунд-гипогликемия. Как правило она развивается через 60-120 мин. после инъекции. Необходим учащенный контроль гликемии после введения глюкагона** [19,30-34]. 3.2 Инфузионная терапия раствором декстрозы** Рекомендуется: при наличии персистирующей гипогликемии начать непрерывное внутривенное введение декстрозы**. В начале рекомендовано применять декстрозу** 10 % и вводить ее со скоростью 3 мл/кг/час. Коррекция скорости и концентрации вводимого раствора должна проводится по уровню...

АД – аутосомно-доминантный АР – аутосомно-рецессивный АТФ – аденозинтрифосфат АДФ – аденозиндифосфат АКТГ – адренокортикотропный гормон В/в – внутривенно В/м – внутримышечно ВГИ – врожденный гиперинсулинизм ВПС – врожденный порок сердца Г-1-Ф – глюкозо-1-фосфат Г-6-Ф – глюкозо-6-фосфат ГДД – глутамат-дегидрогеназа ГСД – гестационный сахарный диабет ГТФ – гуанозинтрифосфат ДР – диазоксид-резистентный ДЧ – диазоксид-чувствительный ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ЗВУР – задержка внутриутробного развития ИФР-1 – инсулиноподобный фактор роста КТ – компьютерная томография ЛДГ – лактатдегидрогеназа МКТ1 – монокарбоксилат транспортер 1 типа МРТ – магнитно-резонансная томография MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) – диабет зрелого типа у молодых НТГ – нарушение толерантности к глюкозе ПИ – панкреатический индекс П/к – подкожно ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография СД – сахарный диабет С4 – свободный тироксин СТГ – соматотропный гормон ТТГ – тиреотропный гормон УЗИ – ультразвуковое исследование ЭХО-КГ– ЭХОкардиография 18F-ДОФА – 18F-L-дигидроксифенилаланин

Частота встречаемости ВГИ составляет 1:30000 - 1:50000 живых новорожденных в общей популяции и 1:2500 в закрытых популяциях с высоким процентом близкородственных браков [19]. В Российской Федерации частота встречаемости данного заболевания примерно соответствует 1:50000 [19].

Как правило, ВГИ манифестирует в первые дни или недели жизни и проявляется тяжелыми, персистирующими гипогликемиями, для купирования которых требуется внутривенная (в/в) инфузия раствора декстрозы** в крайне высоких дозах. Однако, встречаются и более легкие формы с поздним дебютом (вплоть до трехлетнего возраста) и мягким течением. Как правило, при ВГИ гипогликемии наблюдаются натощак, хотя при некоторых формах гиперсекреция инсулина может быть индуцирована приемом пищи. Новорожденные с ВГИ зачастую рождаются крупными для своего гестационного возраста [10,21,22]. Клинические проявления гипогликемии неспецифичны и делятся на адренергические или нейрогликопенические. К первым относится плаксивость, раздражительность, повышенная потливость. Нейрогликопенические симптомы проявляются снижением концентрации внимания, слабостью, отказом от еды, сонливостью, нарушением сознания. Более чем в половине случаев в дебюте заболевания ВГИ проявляется судорогами у детей, также у новорожденных детей отмечается нарушение дыхания вплоть до апноэ. Стоит отметить, что у пациентов также может отмечаться хорошее самочувствие и нормальная активность на фоне гипогликемии. Данный феномен связывают с адаптацией организма к персистирующей гипогликемии. Характерные черты лица и сопутствующие заболевания отмечаются у пациентов с синдромальными формами заболевания. Синдром Беквита-Видемана : макросомия, гемигиперплазия, макроглоссия, пупочная грыжа, омфалоцеле, «насечки» на мочках ушей, развитие эмбриональных опухолей [23,67]. Синдром Кабуки : дисморфия лица по типу маски Кабуки, снижение интеллекта, скелетные аномалии, пороки сердечно-сосудистой системы [24,25]. Синдром Сотоса : аномальные черты лица (длинное вытянутое лицо, большой лоб, маленький заострённый подбородок), ускорение роста (гигантизм), нарушения формирования скелета, умственная отсталость [26]. Синдром Шерешевского Тернера c кольцевой X-хромосомой : низкорослость, гипергонадотропный гипогонадизм, пороки сердечно-сосудистой системы [27]. Врожденные дефекты гликозилирования : полиорганные нарушения, перераспределение подкожно-жировой клетчатки с жировыми отложениями в области ладоней и стоп [28]. Персистирующие гипогликемии приводят к необратимым повреждениям клеток головного мозга. У пациентов могут наблюдаться следующие осложнения: задержка психомоторного и речевого развития, эпилепсия, нарушения зрения, формирование...

Рекомендуется: сбор анамнеза у пациентов с клиническими проявлениями гипогликемии [19,30,32] Характерные жалобы при ВГИ: • судорожный синдром (фокальные/генерализованные судороги); • мышечная гипотония (в неонатальном периоде); • потеря сознания, угнетение сознания, летаргия; • нарушения дыхания: апноэ, брадипноэ (характерно для неонатального периода); • повышенный аппетит, прогрессирующее увеличение массы тела; • у детей старшего возраста возможны приступы агрессии и неадекватного поведения при голодании. При сборе анамнеза необходимо уточнить: • перинатальный анамнез (наличие асфиксии, внутриутробной инфекции); • особенности течения беременности (наличие у матери диабета беременных); • антропометрические показатели при рождении; • наличие близких родственников, страдающих гипогликемическим синдромом, данные о ранней младенческой смертности в роду; • наличие близкородственного брака; • возраст проявления первых симптомов гипогликемии. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется: подсчет потребности в глюкозе (комплекс исследований при проведении трансфузионно-инфузионной терапии) у пациентов с клиническими проявлениями гипогликемии на фоне инфузионной терапии растворами глюкозы [19,30-34]. Одним из дополнительных критериев диагностики ВГИ является высокая скорость утилизации глюкозы (> 8 мг/кг/мин.) для поддержания нормального уровня глюкозы крови (> 3,5 ммоль/л). Для подсчета используются стандартные формулы: Глюкоза (мг/кг/мин) в/в = (% раствора глюкозы х мл/кг/сут.)/144 или Глюкоза (мг/кг/мин) в/в = (% раствора глюкозы х мл/ч)/6,0 х кг Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется: проводить физикальное обследование всем пациентам с клиническими проявлениями гипогликемии [19,30-34]. При осмотре необходимо обратить внимание на: • стигмы дисэмбриогенеза (характерны для синдромальных форм ВГИ); • данные антропометрии (может выявляться макросомия, микроцефалия); • психомоторное развитие ребенка (возможна задержка); • состояние сетчатки и диска зрительного нерва (слепота является одним из осложнений тяжелой неонатальной гипогликемии); • наличие врожденных пороков сердца, пороков почек (характерно для синдромальных форм ВГИ). Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется: проведение регулярных исследований уровня глюкозы в крови каждые 2-3 часа перед едой у пациентов с клиническими признаками гипогликемии [19,30-34]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуются: регулярные исследования уровня глюкозы в крови, которые могут проводиться с использованием портативного глюкометра или методом непрерывного мониторирования. Оценивать таким образом гликемический профиль рекомендуется в течение как минимум 1-3 суток [66]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: при мониторинге уровня глюкозы важно выяснить, когда и как часто у пациента развиваются гипогликемии: происходит ли это натощак или после еды, уточнить после какой пищи это происходит чаще, через какое время после еды, есть ли зависимость между гипогликемиями и физической нагрузкой [33,34]. Применение систем непрерывного мониторинга глюкозы имеют свои ограничения в первые месяцы жизни и могут быть использованы только в качестве дополнительного контроля, но не диагностики. Рекомендуется: подтверждение диагноза врожденного гиперинсулинизма только по лабораторным критериям (не ранее 3 суток жизни, это минимизирует ложные результаты, которые могут быть связаны с периодом адаптации). Для диагностики обязательно наличие основного критерия (уровень инсулина, уровень С-пептида и уровень глюкозы) и одного или более из 4 дополнительных критериев [19,31-35]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Критерии постановки диагноза (оцениваются не ранее 3 суток жизни) Основной критерий диагностики (на фоне гипогликемии менее 2,8 ммоль/л) Уровень инсулина Уровень С-пептида более 1,25 мкЕд/мл более 0,5 нг/мл (= более 0,17 нмоль/л) Дополнительные критерии 1. Кетоновые тела (3-гидроксибутират) на фоне гипогликемии (менее 2,8 ммоль/л) менее 1,8 ммоль/л 2. Скорость утилизации глюкозы для поддержания эугликемии более 8 мг/кг/мин. для новорожденных более 3 мг/кг/мин. для детей старше 1 года 3. Реакция на введение #глюкагона** (в дозе 0,05 мг/кг, но не более 1 мг-внутривенно, внутримышечно, подкожно, однократно) подъем гликемии на ≥ 1,7 ммоль/л от исходного уровня 4. Сниженный уровень свободных жирных кислот плазмы крови менее 1,7 ммоль/л Рекомендуется: проведение провокационных проб если исследования не были проведены на фоне спонтанной...

Рекомендуется проведение инструментальных методов исследования для дифференциальной диагностики фокальной и диффузной форм ВГИ. Позитронно-эмиссионная томография с 18F-L фторгидроксифенилаланином (18F-ДОФА) является единственным методом диагностики, позволяющим визуализировать очаг гиперсекреции инсулина у детей с подтвержденным ВГИ [34,36-40]. Данное исследование проводят у пациентов с диазоксид-резистентным течением заболевания. Применение ПЭТ с 18F-ДОФА возможно только для дифференциальной диагностики фокальной и диффузной форм (чувствительность ПЭТ с 18F-ДОФА составляет от 88 до 94 %, а специфичность — 100 %) [34,36-40]. В случае подтверждения фокальной формы ВГИ возможно проведение резекции участка гиперсекреции инсулина с сохранением нормально функционирующей ткани поджелудочной железы. При диффузной форме заболевания решается вопрос либо о продолжении медикаментозной терапии препаратами второй и третьей линии, либо о необходимости проведения субтотальной резекции поджелудочной железы с удалением до 95-98 % ткани [34,36-40]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарий 1: при подготовке пациентов к исследованию следует отменить терапию инсулиностатическими препаратами (диазоксид, #октреотид**, глюкагон**) как минимум за 48 часов до ПЭТ с 18F-ДОФА. Поддержание эугликемии осуществляется с помощью внутривенной инфузии раствора декстрозы**. Исследование проводится под медикаментозной седацией. Регистрация данных ПЭТ проводится на серии временных интервалов. Для объективной оценки используют показатель панкреатического индекса (ПИ), что представляет собой отношение стандартизированных уровней накопления 18F-ДОФА в разных отделах поджелудочной железы, а также визуальную оценку, полученную в режиме 3D-реконструкции. Интерпретация результатов: в случае ПИ менее 1,3 и визуально равномерном захвате 18F-ДОФА более вероятно наличие диффузной формы заболевания; при ПИ более 1,5 и визуальном локальном повышении захвата 18F-ДОФА более вероятно наличие фокальной формы ВГИ. При ПИ в диапазоне 1,3 – 1,5 захват 18F-ДОФА следует расценивать, как соответствующий не фокальной, вероятно, атипичной форме. Захват изотопа 18F-ДОФА бета-клетками при диффузной форме ВГИ будет практически идентичен таковому у здорового ребенка. Комментарий 2: согласно статье 13, п.5.6 Федерального закона № 61-ФЗ от 12.04.2010 г.«Об обращении...

Рекомендуется: выполнение срочного интраоперационного патологоанатомического исследования ткани поджелудочной железы всем пациентам с подтвержденным ВГИ в случае проведения оперативного вмешательства. Интерпретация результатов: диффузная форма устанавливается при наличии относительно равномерного распределения островков Лангерганса, наличии гигантских ядер в 10 % бета-клеток эндокринных островков и увеличенного объема цитоплазмы бета-клеток [41]. Фокальная форма заболевания устанавливается при наличии очага слияния островков Лангерганса с небольшим количеством бета-клеток с гигантскими ядрами и относительно нормальной морфологической картиной ткани поджелудочной железы вне фокуса [42,43]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарий 1: методика проведения срочного интраоперационного патологоанатомического исследования: ткань поджелудочной железы, взятую из подозрительных в отношении патологии фокусов и на границах резецируемых участков, окрашивают гематоксилином и эозином и оценивают ее морфологические характеристики. В зависимости от полученных результатов объем резекции может расширяться, с повторением забора пограничных с резецируемыми образцов ткани, до достижения границы здоровой ткани поджелудочной железы. Комментарий 2: данное исследование ткани поджелудочной железы должно проводиться опытным специалистом. Рекомендуется: выполнение гистологического исследования биопсийного материала ткани поджелудочной железы всем пациентам с подтвержденным ВГИ в случае проведения оперативного вмешательства [19,41-43]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Интерпретация результатов гистологического исследования: Диффузная форма устанавливается при наличии относительно равномерного распределения островков Лангерганса, наличии гигантских ядер в 10 % бета-клеток эндокринных островков и увеличенного объема цитоплазмы бета-клеток [41]. Фокальная форма заболевания устанавливается при наличии очага слияния островков Лангерганса с небольшим количеством бета-клеток с гигантскими ядрами и относительно нормальной морфологической картиной ткани поджелудочной железы вне фокуса [42,43]. В случае несоответствия гистологической картины двум вышеназванным формам диагностируется атипичная форма. Комментарий 1: методика проведения гистологического исследования биопсийного материала ткани...

Рекомендуется: наблюдение врача-невролога, врача-офтальмолога и медицинского логопеда всем детям с ВГИ (учитывая высокие риски неврологических осложнений у пациентов с неонатальной гиперинсулинемической гипогликемией). Объем и продолжительность реабилитационных мероприятий определяются степенью гипогликемического повреждения ЦНС и определяются врачом-неврологом [19,32,62,63]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется: регулярное обследование детей с ВГИ с целью оценки компенсации заболевания и эффективности проводимого лечения. Многими исследователями было отмечено, что течение ВГИ с возрастом становится более мягким, а в некоторых случаях, возможна даже полная ремиссия. Это, в первую очередь касается детей с транзиторными вариантами (последствия перинатальной асфиксии, синдромальные формы ВГИ). Таким пациентам возможна отмена терапии в течение первых 3-12 месяцев жизни [2,19,30,64]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Диспансерное наблюдение детей с транзиторными мягкими формами ВГИ (последствия ЗВУР, перинатальной асфиксии, синдромальные формы): Рекомендуется проведение следующих мероприятий: 1. Осмотр-консультация врачей специалистов не реже, чем: - Прием (осмотр-консультация) врача-детского эндокринолога - 1 раз в 3 месяца. - Прием (осмотр-консультация) врача-невролога - 1 раз в 3 месяца. - Прием (осмотр-консультация) врача-педиатра - 1 раз в 3 месяца. - Прием (осмотр-консультация) врача-офтальмолога - 1 раз в 6 месяцев. 2. Лабораторные обследования: - Исследование глюкозы крови каждые 3 часа в течение 2-3 дней на фоне терапии - 1 раз в 3 месяца. - Проведение пробы с голоданием (исследование глюкозы крови, исследование инсулина крови, исследование С-пептида крови, исследование 3-гидроксибутирата в крови, при достижении нормативного голодного промежутка или на фоне гипогликемии) на фоне терапии - не реже чем 1 раз в 6 мес. [19,30,32,65]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется пробная отмена терапии диазоксидом при стойком отсутствии гипогликемий и минимальной терапевтической дозе препарата (менее 3 мг/кг/сут.). Через 3-4 дня после полной отмены ребенку проводится проба с голоданием (исследование глюкозы крови, исследование инсулина крови, исследование С-пептида крови, исследование уровня кетоновых тел в крови при достижении голодного промежутка по возрасту ребенка или на фоне гипогликемии). При отсутствии данных за гиперинсулинизм, необходимости в дальнейшем лечении таких пациентов нет [19,30,32,64]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Диспансерное наблюдение детей с персистирующими фармако-чувствительными формами ВГИ: Рекомендуется комплексное обследование с кратностью не реже чем 1 раз в 3 месяца на первом...

Показания для госпитализации в медицинскую организацию: 1) впервые выявленная гипогликемия у ребенка с целью проведения обследования и уточнения диагноза; 2) гипогликемия у пациентов с ВГИ, сопровождающаяся судорогами/потерей сознания для купирования острого состояния и подбора/коррекции терапии; 3) проведение хирургического лечения ВГИ; 4) плановая госпитализация пациентов с ВГИ для проведения контрольных проб с целью коррекции проводимого лечения. Показания к выписке пациента из медицинской организации: 1) наличие клинико-лабораторной медикаментозной компенсации по результатам обследования; 2) наличие клинико-лабораторной ремиссии заболевания по результатам обследования.

№ Критерии качества Оценка выполнения (да/нет) 1. Проведено мониторирование гликемии в течение суток у пациентов с подозрением на врожденный гиперинсулинизм. Да/нет 2. Проведена проба с голоданием (исследование глюкозы крови, исследование инсулина крови, исследование С-пептида крови, исследование кетонов в крови или в моче в конце голодного промежутка или по достижении гипогликемии и/или кетонемии более 1,8 ммоль/л) при подозрении на врожденный гиперинсулинизм. Да/нет 3. Проведена инфузионная терапия раствором декстрозы** до достижения эугликемии пациентам с впервые выявленным врожденным гиперинсулинизмом. Да/нет 4. Назначена специфическая инсулиностатическая терапия (диазоксид и/или препараты из группы Соматостатин и его аналоги и/или глюкагон**) пациентам с подтвержденным диагнозом врожденного гиперинсулинизма. Да/нет

РУКОВОДИТЕЛИ Петеркова Валентина Александровна – академик РАН, профессор, доктор медицинских наук, научный руководитель Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России, заведующая кафедрой детской эндокринологии-диабетологии Института высшего и дополнительного профессионального образования ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России, главный внештатный детский специалист эндокринолог Минздрава России. Безлепкина Ольга Борисовна – доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора Центра - директор Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России, профессор кафедры детской эндокринологии-диабетологии Института высшего и дополнительного профессионального образования ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России. АВТОРЫ ТЕКСТА: Болмасова Анна Викторовна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения наследственных заболеваний и эндокринопатий раннего возраста ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России. Янар Эда Альперовна – кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения наследственных заболеваний и эндокринопатий раннего возраста ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России. Никитина Ирина Леоровна – доктор медицинских наук, заведующий НИЛ детской эндокринологии, научный руководитель отделения педиатрии № 2, заведующий кафедрой детских болезней Института медицинского образования Центра Алмазова, член профильной комиссии по детской эндокринологии Минздрава России. Колодкина Анна Александровна – кандидат медицинских наук, заведующая отделением наследственных заболеваний и эндокринопатий раннего возраста Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России. Михалина Софья Михайловна – врач детский эндокринолог отделением наследственных заболеваний и эндокринопатий раннего возраста Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России. ЭКСПЕРТЫ: Алимова Ирина Леонидовна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ДПО ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, главный внештатный детский специалист эндокринолог Смоленской области....

Методы, используемые для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных. Описание методов, использованных для использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являлись публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE, MEDLINE и PubMed. Глубина поиска - 15 лет. Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств: консенсус экспертов; оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой. Методы, использованные для анализа доказательств: обзоры опубликованных клинических исследований и систематических обзоров. Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи-детские эндокринологи; Врачи-педиатры; Врачи-неонатологи. Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3....

Актуальные инструкции к лекарственным препаратам, упоминаемым в клинических рекомендациях находятся на сайте http://grls.rosminzdrav.ru Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 29 октября 2024 г. № 583н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "детская эндокринология"". Таблица 2. Ссылки на источники: [19,32,45-57]

Алгоритм лечения пациентов с врожденным гиперинсулинизмом с учетом клинических и генетических особенностей

Родители/опекуны всех пациентов с ВГИ в обязательном порядке должны владеть техникой анализа гликемии портативным глюкометром. Необходимо дать четкие инструкции по кратности измерения гликемии и целевых значениях сахара крови. Необходимо рассказать родителям о возможных клинических проявлениях гипогликемии у детей разного возраста. В домашней аптечке обязательно должны храниться гипергликемические средства для экстренного применения: - Раствор декстрозы** (10 %) введение которого возможно пероральным путем, используется если у ребенка гипогликемия и он в сознании. Важно предостеречь родителей от попыток самостоятельного парентерального введения раствора глюкозы, так как в/м инъекции высоко концентрированных растворов могут приводить к развитию местных осложнений. - Таблетки декстрозы** (для перорального применения), используется, если у ребенка гипогликемия и он в сознании. - Раствор глюкагона** для внутримышечного или подкожного введения. Может применяться при тяжелых гипогликемиях с потерей сознания. Необходимо обучение технике разведения препарата и проведения инъекций. При поступлении ребенка в детский сад или школу, необходимо информировать учителя/воспитателя/медицинскую сестру о его заболевании и путях купирования гипогликемических состояний. Родители должны быть информированы о том, что в случае развития интеркуррентных заболеваний, сопровождающихся диареей, рвотой и отказом от еды, гипогликемии могут усугубляться и развиваться даже на фоне проводимого лечения. В случае развития подобных состояний, детям с ВГИ может быть показана госпитализация с целью проведения поддерживающей инфузионной терапии растворами декстрозы**. Всем пациентам с ВГИ показано ношение браслета с указанием имени и рекомендациями по оказанию экстренной медицинской помощи, телефона доверенного лица.