Транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия

Амилоидоз — нарушение белкового обмена, сопровождающееся образованием в тканях специфического белково-полисахаридного комплекса (амилоида) фибриллярной структуры, характеризующегося высокой упорядоченностью фибрилл толщиной 5–10 нм благодаря обилию β-складчатой конформации во вторичной структуре основного белка-амилоидообразователя. Различают амилоидоз локальный (источник продукции амилоида располагается в самой пораженной ткани) и системный (образование амилоида в тканях обусловлено поступлением белка-предшественника амилоида с кровью); первичный (идиопатический и ассоциированный с множественной миеломой и другими В-лимфоцитарными гемобластозами), вторичный (развивается на фоне основного заболевания, чаще воспалительного) и наследственный (обусловлен мутацией в гене, кодирующем соответствующий белок). Транстиретин — тетрамерный белок, состоящий из 4 идентичных субъединиц, каждая из которых включает 127 аминокислотных остатков и содержит бета-структуру, и выполняющий функцию транспортного белка тироксина и ретинола. Транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия — наиболее часто встречаемая форма семейного амилоидоза, мультисистемное заболевание, ассоциированное с патогенными вариантами гена транстиретина, при котором в разных комбинациях развивается симптомокомплекс поражения периферических нервов, ЦНС, желудочно-кишечного тракта, сердца, почек и глаз. Карпальный туннельный синдром — компрессионно-ишемическая нейропатия, при которой срединный нерв подвергается локальной компрессии на уровне лучезапястного сустава в карпальном канале, образованном костями запястья и удерживателем сухожилий сгибателей пальцев кисти. Карпальный туннельный синдром является характерным для ATTR-ПН клиническим проявлением, часто развивается с двух сторон или сопутствует полинейропатии. Амилоидная кардиомиопатия — форма системного нарушения белкового обмена с преимущественным отложением белка бета-фибриллярной структуры (амилоида) в тканях сердца (миокарде, эндокарде, перикарде), аорте и стенках коронарных сосудов. Тафамидис — препарат, применяемый для лечения ATTR-ПН, являющийся селективным стабилизатором транстиретина. Тафамидис с отрицательной кооперативностью связывается с двумя тироксинсвязывающими участками ТТР в нативной (тетрамерной) форме, что предотвращает диссоциацию комплекса на мономеры и замедляет амилоидогенез. Эплонтерсен — препарат из класса блокаторов синтеза ТТР (сайленсеров), применяемый для лечения взрослых пациентов с полинейропатией, связанной с наследственным транстиретиновым амилоидозом (ATTR-ПН). Эплонтерсен селективно связывается с отрезком мРНК транстиретина, приводя к деградации фрагмента ТТР дикого и наследственного типов и снижению концентрации ТТР в сыворотке крови. Трансплантация печени — метод лечения ATTR-ПН, в ходе которого проводится пересадка донорской печени на место удалённой печени реципиента. Эффективность метода заключается в замещении клеток печени с патологическим генотипом, что приводит к исключению основного источника синтеза измененного нестабильного белка из патологического процесса. OMIM — англ. Online Mendelian Inheritance in Man, онлайн-версия медицинской базы данных «Менделевское наследование у человека», в которой собирается информация об известных наследственных заболеваниях и генах, ответственных за их развитие.

Транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия (ATTR-ПН) — прогрессирующее системное наследственное заболевание, в основе которого лежит внеклеточное отложение фибриллярного белка (амилоида) преимущественно в волокна периферических нервов, а также в клетки сердца, ЖКТ, почек и глаз, что приводит к нарушению их функции разной степени выраженности [1-5].

Развитие ATTR-ПН обусловлено гетерозиготными патогенными вариантами в гене TTR (18q12.1), который кодирует структуру белка транстиретина (ТТР), синтезируемого преимущественно клетками печени и, в значительно меньшей степени (< 5 %), сосудистыми сплетениями головного мозга и пигментным эпителием сетчатки глаза из составляющей фракции преальбумина. На сегодняшний день описано более 130 патогенных вариантов в гене TTR , приводящих к нейрогенному фенотипу [1-5]. Ген ТТR локализован на длинном плече 18 хромосомы, для развития ATTR-ПН достаточно наличие патогенного варианта в одной копии гена (гетерозиготное состояние). Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, риск передачи заболевания для любого из детей пациента составляет 50 %. Лица мужского и женского пола поражаются с равной частотой [4, 6]. ТТР — тетрамерный белок, состоящий из 4 идентичных субъединиц, каждая из которых включает 127 аминокислотных остатков и содержит бета-структуру. ТТР выполняет функцию транспортного белка тироксина и ретинола [7]. Патогенные варианты приводят к конформационным изменениям белка, к термодинамической нестабильности тетрамера и распаду его на олигомеры и мономеры. Преципитация белка и последующая полимеризация заканчиваются образованием амилоидных фибрилл, которые оказывают прямое повреждающее действие на структуры тканей путем компрессии, а также приводят к облитерации сосудов и, как следствие, к ишемии. С другой стороны исследования показывают, что не фибриллы амилоида, а именно низкомолекулярные олигомеры ТТР вызывают активацию вольтаж-зависимых кальциевых каналов, приводя к гибели клетки. Особенности распределения амилоида в органах и тканях связывают с типом амилоидогенного патогенного варианта [4, 8]. При ATTR-ПН депозиты амилоида преимущественно откладываются в эпиневрии, периневрии, эндоневрии нервных волокон разного типа, приводя к прогрессирующей аксональной дегенерации толстых и тонких волокон периферических нервов. Отложение амилоида при ATTR-ПН отмечается и в клетках других органов-мишеней (сердца, почек, глаз, ЦНС), что определяет фенотипическую гетерогенность заболевания [4, 9-12]. Для ATTR-ПН характерен широкий спектр каузативных вариантов [2, 4, 8, 9]. Наиболее распространенной является замена метионина на валин в положении 30 (Val30Met), встречающаяся примерно у 50 % пациентов и идентифицированная в эндемичных по данному заболеванию регионах Португалии, Кипра и Майорки. В неэндемичных странах, таких как Франция, Италия, Германия и Япония, отмечают более широкий спектр каузативных вариантов [13]. При некоторых генетических вариантах в клинической картине заболевания преобладает кардиомиопатия (например, Val122Ile, Ile68Leu, Thr60Ala, Leu111Met), в то время как другие связаны в первую очередь с ПНП (например, Val30Met), но оба проявления заболевания могут наблюдаться в различных соотношениях [4, 8, 9]. Клиническая картина может изменяться в течение жизни, так как амилоид продолжает накапливаться в других тканях; может наблюдаться вариабельность симптомов в пределах одной семьи. Пенетрантность заболевания различна в различных регионах и разных семьях. Если пенетрантность составляет меньше 100 %, носители патогенных вариантов в гене TTR могут доживать до преклонного возраста без признаков заболевания, однако у их детей возможны проявления заболевания [9]. Феномен антиципации (утяжеление течения заболевания и более ранее начало...

В основу современной классификации амилоидоза (ВОЗ, 2003) положен принцип специфичности основного фибриллярного белка амилоида (табл. 1). Таблица 1. Классификация амилоидоза [5, 11]. Белок амилоида Белок-предшественник Клиническая форма амилоидоза АА SAA-белок Вторичный амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях, в том числе периодической болезни и синдроме Макла-Уэллса AL λ, к-легкие цепи иммуноглобулинов Амилоидоз при плазмоклеточных дискразиях идиопатический, при миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема ATTR Транстиретин Семейные формы полиневропатического, кардиопатического и др. амилоидоза, системный старческий амилоидоз Аβ 2 М β 2 -микроглобулин Диализный амилоидоз AGel Гелсолин Финская семейная амилоидная полиневропатия AApoAI Аполипопротеин A-I Амилоидная полиневропатия (III тип по van Allen, 1956) Afib Фибриноген Амилоидная нефропатия Aβ 2 β белок Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом APrPScr Прионовый белок Болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Герстманна-Штраусслера-Шейнкера AANF Предсердный натрийуретический фактор Изолированный амилоидоз предсердий AIAPP Амилин Изолированный амилоидоз в островках Лангерганса при сахарном диабете 2 типа, инсулиноме ACal Прокальцитонин При медуллярном раке щитовидной железы Acys Цистатин С Наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (Исландия) Выделяют не меньше 10 наследственных форм амилоидоза (табл. 2). Таблица 2. Наследственные формы амилоидоза [5, 11]. Генетический вариант Тип наследования Ген (локус) Белок Транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия (OMIM #105210) АД TTR (18q12.1) Транстиретин Наследственный системный амилоидоз 2 типа (OMIM #105200) АД APOA1 (11q23.3) Аполипопротеин А1 Почечный амилоидоз (OMIM #105200) АД LYZ (12q15) Лизоцим Семейный висцеральный амилоидоз (OMIM #105200) АД FGA (4q31.3) Фибриноген Семейный висцеральный амилоидоз (OMIM #105200) АД B2M (15q21.1) Бета-2-микроглобулин Амилоидоз, финский тип (OMIM #105120) АД GSN (9q33.2) Гелзолин Церебральная амилоидная ангиопатия (OMIM # 605714) АД APP (21q21.3) Амилоид бетта a4 Церебральная амилоидная ангиопатия (OMIM # 105150) АД CST3 (20p11.21) Цистатин С Церебральная амилоидная ангиопатия (OMIM # 137440) АД PRNP (20p13) Прионный белок Церебральная амилоидная ангиопатия (Семейная британская деменция) (# 176500) Церебральная амилоидная ангиопатия 2 типа (Семейная датская деменция) (# 117300) АД ITM2B (13q14.2) Integral membrane protein 2B AApoCII амилоидоз АД APOC2 (19q13.32) Аполипопротеин C II AApoCIII амилоидоз АД APOC3 (11q23.3) Аполипопротеин C III Почечный амилоидоз, ассоциированный с Аполипопротеином A-II Variant АД APOA2 (1q23.3) Аполипопротеин A-II *Названия генетических вариантов наследственных форм амилоидоза и белковых продуктов соответствующих генов приводятся согласно базе OMIM. **Cамый частый генетический вариант наследственного амилоидоза – транстиретиновый. Примечание. АД – аутосомно-доминантный.

Критерии установления диагноза и состояния: наличие у пациента клинических проявлений полинейропатии с признаками вегетативной дисфункции/нейропатии тонких волокон/полинейропатии и карпального туннельного синдрома или отягощенного семейного анамнеза по ATTR-ПН в сочетании с выявлением патогенного (вероятно-патогенного) варианта в гене TTR является основанием подтверждением диагноза.

3.1 Патогенетическая медикаментозная терапия Для ATTR-ПН разработана патогенетическая терапия. В настоящий момент в РФ доступны три метода [1-5]: • пероральный пожизненный прием препарата Тафамидис; • пожизненный прием препарата Эплонтерсен в виде самостоятельных подкожных инъекций с помощью автоматической шприц-ручки; • трансплантация печени. Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный всем пациентам с подтвержденным диагнозом ATTR-ПН, с целью назначения патогенетической терапии и последующего контроля ее эффективности и безопасности [1-5]. Комментарий: всем пациентам с подтвержденным диагнозом ATTR-ПН необходимо проводить оценку тяжести невропатических нарушений с контрольной оценкой каждые 6 месяцев с целью коррекции проводимой терапии [96]. Увеличение результата оценки на 7-16 пунктов говорит об ухудшении состояния пациента и необходимости пересмотра текущей терапии [96]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется назначение препарата N07XX08 Тафамидис всем пациентам с подтвержденным молекулярно-генетическим методом диагнозом ATTR-ПН на 1, 2 и 3 стадиях болезни перорально в суточной дозе 20 мг, вне зависимости от приема пищи в поддерживающем непрерывном пожизненном режиме приема, с целью патогенетической терапии [45-51, 82]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарий: тафамидис является патогенетическим препаратом для терапии ATTR-ПН. Тафамидис замедляет прогрессирование болезни путем селективного связывания с тироксинсвязывающим сайтом белка ТТР и стабилизации тетрамера ТТР как дикого, так и мутантного типов. Подготовки к терапии и дополнительного обследования перед началом лечения не требуется. Рекомендуется назначение препарата N07XX08 Тафамидис всем пациентам с подтвержденным молекулярно-генетическим методом диагнозом ATTR-ПН, либо с «диким типом» транстиретинового амилоидоза, на 1, 2 и 3 стадиях болезни, с наличием сопутствующей амилоидной кардиомиопатии, подтвержденной клинико-инструментальными методами, в суточной дозе 61 мг перорально (соответствует 80 мг тафамидиса меглюмина), вне зависимости от приема пищи, в поддерживающем непрерывном пожизненном режиме приема, с целью патогенетической терапии [52-59, 82]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2) Наличие кардиомиопатии...

Методы специфической профилактики развития ATTR-ПН не разработаны [1-5]. Для наблюдения пациентов необходимо применение мультидисциплинарного подхода ввиду того, что данные заболевания характеризуются поражением многих органов и систем, что в свою очередь диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей. С целью обеспечения комплексного наблюдения, терапии и своевременной её коррекции, показаны приемы (осмотры, консультации) и/или диспансерные приемы врача-невролога, врача-офтальмолога, врача-кардиолога, врача-нефролога, врача-гастроэнтеролога, врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), врача-генетика первичные и повторные (при необходимости), а также врачей других специальностей пациентам с подтвержденным диагнозом ATTR-ПН, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем. Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный (при необходимости) пациентам с подтвержденным диагнозом ATTR-ПН, а также членам их семей, с целью проведения медико-генетического консультирования семьи [1-5, 27, 28]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: целесообразно обсуждение каскадного семейного скрининга и обследования близких родственников пациента для своевременного выявления заболевания и последующего наблюдения. Пациентам с подтвержденным диагнозом ATTR-ПН необходимо медико-генетическое консультирование для обсуждения генетических рисков, возможностей семейного скрининга на ранее выявленный каузативный генетический вариант, возможностей дородовой диагностики. Как и для других аутосомно-доминантных заболеваний, риск передачи заболевания потомству пробанда составляет 50 %, что относится к категории высокого генетического риска. Риск для сибсов (родных братьев и сестер пробанда) также составляет 50 %, в случае наличия заболевания у родителей. В случае, если родители пробанда здоровы клинически, и у них подтверждено отсутствие патогенного варианта в гене TTR, риск для сибсов пробанда низкий, но выше популяционного в силу того, что невозможно исключить гонадный мозаицизм у родителей. Пренатальная диагностика заболеваний, манифестирующих во взрослом возрасте и поддающихся достаточно эффективной терапии, возможна, но этически может быть сомнительна. Решение о ее проведении должно быть принято после подробного обсуждения с семьей всех рисков....

АПФ - Ангиотензинпревращающий фермент ATTR-ПН АД - Транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия - Аутосомно-доминантный тип наследования ТТР - Транстиретин ПНП - Полинейропатия КТС - Карпальный туннельный синдром КМ - Кардиомиопатия ЭНМГ - Электронейромиография ЭКГ ЭХО-КГ - Электрокардиография - Эхокардиография ЖКТ - Желудочно-кишечный тракт ЦНС - Центральная нервная система ПНС - Периферическая нервная система ССС - Сердечно-сосудистая система ЧСС - Частота сердечных сокращений

Суммарная частота всех типов амилоидоза оценивается как 47/100 тыс. Частота встречаемости наследственных форм амилоидоза составляет по примерным подсчетам 1 на 1 млн. в год, при этом цифра значительно выше в эндемичных регионах. Предполагаемая распространенность ATTR-ПН во всем мире составляет 10 000 (1/1 000 000 человек), в Европе — не меньше 1 на 100 000 населения [13]. Первые случаи ATTR-ПН были описаны в 1952 г. португальским неврологом К. Андраде в Северной Португалии. В Швеции первый случай заболевания описан в 1965 г. К 1994 г. было диагностировано 1233 случая в Центре изучения амилоидоза в г. Порту (Португалия) [14, 15]. ATTR-ПН долгое время считалось эндемическим заболеванием с высокой распространенностью в Португалии и Швеции, однако прогресс в молекулярно-генетической диагностике и накопление знаний относительно ATTR-ПН привели к тому, что заболевание в настоящий момент диагностируется во всем мире [13]. За период 2010-2016 гг. средний уровень заболеваемости ATTR-ПН в Португалии составил 0,87/100 000 (95 % ДИ 0,68-1,10). Доля случаев с поздним началом (возраст ≥ 50 лет) среди заболевших составила 28,7 %. Расчетная общая распространенность в 2016 г. составила 22,93 на 100 000 взрослых жителей (95 % ДИ 21,90–23,99) [14]. Распространенность ATTR-ПН в Японии оценивается в 0,87-1,1 на 1 000 000 человек. Самая высокая распространенность была в префектуре Нагано (11–15,5), за ней следовала Кумамото (10,1–10,3), а затем Исикава (3,5–4,2) [16, 17]. В Испании (Балеарские острова) в период с 1976 по 2003 год диагностировано 144 случая ATTR-ПН [18]. На 1 декабря 2003 г. распространенность болезни на Кипре составляла 3,72/100 000, а заболеваемость оценивалась в 0,69/100 000 в год [19]. Эпидемиологических исследований по распространенности ATTR-ПН в РФ не проводилось. В эндемичных регионах (Португалия, Швеция, Кипр, Майорка, Япония) патогенный вариант Val30Met в гене ТТR является преобладающим с высокой пенетрантностью. В остальных регионах — случаи заболевания в основном спорадические, генетически гетерогенные, с относительно низкой пенетрантностью (11 % — с 50 лет) [4, 9, 11, 13].

Для ATTR-ПН характерны мультисистемность клинических проявлений и фенотипическая гетерогенность. С целью объяснения наблюдаемой фенотипической гетерогенности носителей наиболее частого варианта Val30Met выдвинуты различные гипотезы: влияние генов-модификаторов, родительское происхождение вариантов, гендерный эффект, вклад некодирующих регуляторных вариантов, моноаллельная экспрессия гена, внешние факторы [2, 4, 5, 8, 11, 12]. Однако точной причины такого явления до настоящего времени не установлено. ATTR-ПН характеризуют вариабельный возраст дебюта (диапазон от 20 до 70 лет) и неполная пенетрантность. Возраст начала заболевания сильно различается даже в этнически идентичных популяциях с одним и тем же патогенным вариантом в гене ТТR [2, 4, 8]. Основным клиническим проявлением ATTR-ПН является дистальная прогрессирующая по восходящему типу симметричная сенсомоторная полинейропатия , при которой в разной степени поражаются как толстые, так и тонкие нервные волокна. Клиническими симптомами поражения тонких нервных волокон являются [2-5, 10-12, 20]: нейропатический болевой синдром; парестезии и жжение дистальных отделов конечностей; ортостатическая гипотензия, фиксированная тахикардия; желудочно-кишечные расстройства: запоры, чередующиеся с диареей, приступы тошноты и рвоты, задержка опорожнения желудка, нарушение моторики ЖКТ; тазовые нарушения (задержка или недержание мочи, нейрогенный мочевой пузырь); эректильная дисфункция, импотенция; нарушение потоотделения, ангидроз. Клинически проявлениями поражения толстых нервных волокон являются [2-5, 10-12, 20]: дистальный симметричный тетрапарез, более выраженный в нижних конечностях; гипотрофия и гипотония мышц конечностей, арефлексия; нарушение поверхностной болевой и глубокой чувствительности по полиневритическому типу, сенситивная атаксия. Отложение амилоида в связочном аппарате обуславливает развитие клинической картины карпального туннельного синдрома, разрыва сухожилий мышц, стеноза позвоночного канала . В ряде случаев указанные нарушения могут быть первым проявлением ATTR-ПН, и особенно выражены у больных с такими вариантами в гене ТТR , как p.Leu78His, p.Leu78Arg, p.Lys90Asn, p.Ile104Ser, p.Ile127Val, p.Tyr134His [4, 8, 10, 21]. При ATTR-ПН на любой стадии болезни характерно разной степени выраженности поражение и других органов и систем: 1) сердца (фенотип рестриктивной и/или гипертрофической...

Рекомендуется проводить дифференциальную диагностику с ATTR-ПН у взрослых пациентов с жалобами на прогрессирующие чувствительные, вегетативные и двигательные полиневритические нарушения с целью своевременной диагностики заболевания [1-5, 10, 27]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: пациенты предъявляют жалобы на непреднамеренное снижение веса, слабость мышц рук и преимущественно ног, изменение походки; на онемение, снижение чувствительности кистей и стоп, неустойчивость при ходьбе. Характерны жалобы на нейропатическую боль, сопутствующее нарушение функции сердечно-сосудистой системы и ЖКТ. При опросе следует обращать внимание на темп прогрессирования симптомов, наличие сопутствующих соматических заболеваний, оценить токсикологический и онкологический анамнез. Болезнь дебютирует чаще всего в возрасте 30 лет и старше. Рекомендуется проводить дифференциальную диагностику с ATTR-ПН у пациентов с жалобами на нарушение чувствительности 1-3 пальцев кистей, похудание и слабость мышц возвышения большого пальца, боль в кисти с одной или двух сторон с целью своевременной диагностики заболевания [1-5, 10, 27]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: возможно наличие сопутствующих полиневритических жалоб, а также жалоб на нарушение функции органов ССС и ЖКТ. Так как карпальный туннельный синдром является распространенным заболеванием в популяции, целесообразно подозревать ATTR-ПН у пациента с прогрессирующим чаще двусторонним карпальным туннельным синдромом, рефрактерным к стандартным методам лечения, назначенным согласно тяжести поражения. Рекомендуется проводить дифференциальную диагностику с ATTR-ПН у пациентов с характерными жалобами и отягощенным по амилоидозу семейным анамнезом с целью своевременной диагностики болезни [1-5, 27, 28]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: при опросе следует уточнить наличие у близких родственников прогрессирующей полинейропатии, болезней сердца, смертей в возрасте до 50 лет от сердечно-сосудистой недостаточности.

Рекомендуется проводить общий осмотр (визуальное исследование при патологии периферической нервной системы) и оценку неврологического статуса с целью выявления характерных для болезни симптомов [1-5, 27]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: необходимо оценивать индекс массы тела, обращать внимание на состояние кожи и её придатков, наличие отеков и костно-суставных деформаций. Оценка неврологического статуса проводится по стандартной методике. Важно анализировать функции вегетативной нервной системы. Анализ функции вегетативной нервной системы при осмотре заключается в определении степени потоотделения, измерении частоты сердечных сокращений (ЧСС), проведении гипервентиляционной, ортостатической пробы [29].

Рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования гена ТТR (определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированное в других рубриках, методом секвенирования по Сенгеру, методом таргетного высокопроизводительного секвенирования, методом полноэкзомного высокопроизводительного секвенирования или методом высокопроизводительного секвенирования) всем пациентам с прогрессирующей полинейропатией и клиническим подозрением на ATTR-ПН с целью подтверждения диагноза [1-5, 11]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: оптимальным молекулярно-генетическим методом анализа гена TTR является прямое секвенирование по Сенгеру всех кодирующих участков и областей экзон-интронных соединений гена. Также возможно определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированное в других рубриках, методом секвенирования по Сенгеру, методом таргетного высокопроизводительного секвенирования, методом полноэкзомного высокопроизводительного секвенирования или методом высокопроизводительного секвенирования. Для развития ATTR-ПН достаточно наличие патогенного варианта в одной копии гена (гетерозиготное состояние). Диагноз подтверждается при выявлении патогенного или вероятно-патогенного варианта в гене ТТR. Для определения тактики и объема молекулярно-генетической диагностики, интерпретации полученных результатов обязателен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный. Рекомендуется общий (клинический) анализ крови, анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, креатинкиназы в крови, исследование уровня креатинина в крови) пациентам с полинейропатией с целью дифференциальной диагностики и своевременного выявления патологических изменений [81]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: дифференциальный диагноз представлен в Приложении Г1 . По клинико-анамнестическим показаниям список дополнительных лабораторных методов обследования может быть расширен. Исследования проводят при диагностике и далее в динамике не реже 1 раза в 6 месяцев или чаще, при необходимости. Рекомендуется исследование уровня глюкозы,...

Рекомендуется проведение электромиографии стимуляционной периферических нервов (электромиография стимуляционная (один нерв)) пациентам с прогрессирующей полинейропатией и подозрением на ATTR-ПН с целью уточнения уровня поражения периферического нейро-моторного аппарата, определения характера повреждения нервных волокон [1-5, 31]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: исследование проводят, как минимум, для следующих периферических нервов: n. medianus, n. ulnaris, n. tibialis, n. peroneus, n. suralis. Обязательно проведение электромиографии стимуляционной моторных и сенсорных волокон нервов, у больных ATTR-ПН часто выявляются ЭНМГ-признаки синдрома карпального канала обычно с двух сторон; результаты ЭНМГ-исследования периферических нервов в большинстве случаев относятся к аксональному типу поражения, для которого характерны низкие амплитуды моторных и сенсорных ответов при нормальных величинах латентностей моторных и сенсорных ответов, а также скоростей распространения возбуждения. Во время проведения ЭНМГ температура кожи должна поддерживаться в области ладони на уровне не ниже 33 С˚ и наружной лодыжки не ниже 30 С˚. Следует помнить, что функцию тонких нервных волокон ЭНМГ-исследование не оценивает. Для оценки функции вегетативных нервных волокон анализируют вариабельность ритма сердца и/ или проводят комплексное вегетативное кардиотестирование по D. Ewing (гипервентиляционная, ортостатическая проба, проба Вальсальвы, проба с глубоким управляемым дыханием, проба с изометрическим напряжением), вегетативные вызванные потенциалы (A05.24.002 регистрация соматосенсорных вызванных потенциалов двигательных нервов), количественное сенсорное тестирование (A01.24.004 исследование чувствительной и двигательной сферы при патологии периферической нервной системы), тилт тест, конфокальная микроскопия роговицы. Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастированием пациентам с прогрессирующей полинейропатией и подозрением на ATTR-ПН при наличии сопутствующих клинических признаков поражения ЦНС с диагностической и дифференциально-диагностической целью [5]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется проведение электрокардиографии (регистрация электрокардиограммы), эхокардиографии трансторакальной пациентам с подозрением на ATTR-ПН...

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный пациентам с подозрением на ATTR-ПН с целью определения оптимального объема и тактики молекулярно-генетических исследований, интерпретации полученных результатов, проведения медико-генетического консультирования семьи [1-5]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: прием (осмотр, консультация) врача-генетика на этапе диагностики необходима для определения тактики ДНК-диагностики и последующей корректной интерпретации результатов молекулярно-генетических исследований, определения генетических рисков в семье. Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный, при необходимости, всем пациентам с прогрессирующей полинейропатией, а также с другими симптомами, при клиническом подозрении на ATTR-ПН, с целью обследования и проведения дифференциальной диагностики [1-5]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный и повторный, при необходимости, всем пациентам при подозрении на ATTR-ПН с целью своевременного выявления поражений сердечно-сосудистой системы [1-5]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: особое внимание стоит уделять своевременному выявлению амилоидной кардиомиопатии. Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нефролога первичный и повторный, при необходимости, всем пациентам при подозрении на ATTR-ПН с целью своевременного выявления поражений почек [1-5]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: для АТТR-нефропатии свойственно поэтапное прогрессирование с появления микроальбуминурии, протеинурии, с последующим нарушением концентрационной функции, повышением уровня креатинина и развитием терминальной почечной недостаточности. Своевременное выявление нефропатии также важно с целью обеспечения оптимальной коррекции фармакотерапии с учетом выделительной функции почек [4]. При подтверждении заболевания и наличии симптомов прием (осмотр, консультация) врача-нефролога необходима не реже 1 раза в 6 месяцев [30]. Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный и повторный, при необходимости, всем пациентам при подозрении на ATTR-ПН с целью своевременного...

Методы санаторно-курортного лечения при ATTR-ПН не разработаны. Применение природных лечебных ресурсов при ATTR-ПН не показано [68]. В случае наличия у санаторно-курортной организации лицензии на медицинскую реабилитацию целесообразно проведение комплекса услуг по медицинской реабилитации пациентов с заболеваниями нервной системы пациентам с ATTR-ПН с целью увеличения темпа восстановления и профилактики осложнений гиподинамии [69]. Необходим комплексный подход, сочетающий лечебную физкультуру при заболеваниях периферической нервной системы, адаптацию условий среды в соответствии с функциональным дефицитом пациента (процедуры по адаптации к условиям макросреды), применение вспомогательных устройств и технических средств (ортезы на голеностопные суставы, дополнительная опора (трость) и т.п.), психологическую поддержку. Пациентам может потребоваться осмотр (консультация) врача-физиотерапевта, прием (консультация) врача физической и реабилитационной медицины, прием (осмотр, консультация) врача по лечебной физкультуре первичный и повторный, Прием (консультация) врача физической и реабилитационной медицины лечебно-диагностический первичный и повторный, прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный и повторный.

Показания для госпитализации пациента с ATTR-ПН в медицинскую организацию: 1) Экстренная госпитализация (круглосуточный стационар) показана всем пациентам с подтвержденным диагнозом ATTR-ПН с острым нарушением функции сердца, а также при наличии прогрессирующих дисметаболических нарушений на фоне хронической диареи; 2) Плановая госпитализация (круглосуточный многопрофильный стационар) показана всем пациентам с прогрессирующей полинейропатией и подозрением на ATTR-ПН для проведения комплексного обследования и дифференциальной диагностики, пациентам с подтвержденным диагнозом ATTR-ПН для проведения реабилитационных мероприятий и симптоматической терапии. Показания к выписке пациента из медицинской организации: 1) Выписка пациента из медицинской организации при экстренной госпитализации возможна при выполнении в полном объеме всех необходимых диагностических и лечебно-реабилитационных мероприятий при стабильном удовлетворительном состоянии пациента, сохранных витальных функциях. 2) Выписка пациента из медицинской организации при плановой госпитализации возможна при выполнении в полном объеме плановой терапии и реабилитационных мероприятий; стабильном удовлетворительном состоянии пациента, сохранных витальных функциях.

Ранняя постановка диагноза и инициация патогенетической терапии замедляет прогрессирование заболевания. Наличие тяжёлого неврологического дефицита к моменту верификации диагноза, сопутствующие соматические нарушения и пожилой возраст являются неблагоприятными прогностическими факторами [1-5, 38, 46, 47].

№ Критерии качества Оценка выполнения 1. Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный пациентам при клиническом подозрении на ATTR-ПН всем пациентам с прогрессирующей полинейропатией, а также с другими симптомами, при клиническом подозрении на ATTR-ПН Да/нет 2. Выполнен прием (консультация) врача-генетика лечебно-диагностический первичный и повторный пациентам с подозрением на ATTR-ПН Да/нет 3. Выполнен прием (консультация) врача-кардиолога лечебно-диагностический первичный пациентам при подозрении на ATTR-ПН Да/нет 4. Выполнено исследование вариантов гена ТТR (определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках, методом секвенирования по Сенгеру) всем пациентам с прогрессирующей полинейропатией и/ или клиническим подозрением на ATTR-ПН Да/нет 5. Выполнено проведение электромиографии стимуляционной периферических нервов (электромиография стимуляционная (один нерв)) пациентам с прогрессирующей полинейропатией и подозрением на ATTR-ПН Да/нет 6. Назначен препарат Эплонтерсен пациентам с подтвержденным молекулярно-генетическим методом диагнозом ATTR-ПН на 1, 2 и 3 стадиях болезни Да/нет 7. Назначен Тафамидис всем пациентам с подтвержденным молекулярно-генетическим методом диагнозом ATTR-ПН на 1, 2 и 3 стадиях болезни Да/нет 8. Назначен Тафамидис всем пациентам с подтвержденным молекулярно-генетическим методом диагнозом ATTR-ПН, либо с «диким типом» транстиретинового амилоидоза, на 1, 2 и 3 стадиях болезни, с наличием сопутствующей амилоидной кардиомиопатии, подтвержденной клинико-инструментальными методами Да/нет 9. Проведена трансплантация печени ортотопическая пациентам с достоверным диагнозом ATTR-ПН, подтвержденным молекулярно-генетическим методом, в возрасте до 50 лет, с небольшой длительностью заболевания, нормальным индексом массы тела, генетическим вариантом Val30Met, на 1 или 2 стадии болезни Да/нет

Пирадов Михаил Александрович — д.м.н., академик РАН, директор ФГБНУ «Научный центр неврологии» (Москва); Куцев Сергей Иванович — д.м.н., академик РАН, директор ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»; Никитин Сергей Сергеевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой генетики неврологических заболеваний ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», председатель РОО «Общества специалистов по нервно-мышечным болезням» (Москва); Супонева Наталья Александровна — д.м.н., член-корреспондент РАН, директор Института реабилитации и нейротехнологий ФГБНУ НЦН, научный консультант Центра заболеваний периферической нервной системы ФГБНУ НЦН, ученый секретарь РОО «Общества специалистов по нервно-мышечным болезням» (Москва); Гришина Дарья Александровна — к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории клинической нейрофизиологии, руководитель Центра заболеваний периферической нервной системы ФГБНУ НЦН (Москва); Зиновьева Ольга Евгеньевна — д.м.н., профессор кафедры нервных болезней и нейрохирургии Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Москва); Рамеев Вилен Вилевич — д.м.н., профессор кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, ведущий научный сотрудник НОКЦ Нефрологии ПМГМУ им. И.М. Сеченова; Лысенко (Козловская) Лидия Владимировна — д.м.н., профессор кафедры терапии, профессиональных заболеваний и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; Моисеев Сергей Валентинович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних, профессиональных болезней и ревматологии, директор Клиники Тареева; Терещенко Сергей Николаевич — д.м.н., профессор, руководитель отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ «НМИЦК им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России; Рачин Андрей Петрович — д.м.н., врач-невролог, профессор, заместитель директора по научной работе, зав. отделом нейрореабилитации и клинической психологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр реабилитации и курортологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Москва); Жиров Игорь Витальевич — д.м.н., ведущий научный сотрудник отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ «НМИЦК им. ак. Е.И....

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи-неврологи; Врачи функциональной диагностики; Врачи-терапевты; Врачи-кардиологи; Врачи-гастроэнтерологи; Врачи-нефрологи; Врачи-офтальмологи; Врачи общей практики (семейные врачи). Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: рабочей группой рассмотрены все публикации по определению, диагностике и лечению ATTR-ПН в период с 1980 по 2022 гг. Отобраны все системные обзоры по рандомизированным контролируемым исследованиям по лечению ATTR-ПН, проведена оценка уровней достоверности доказательств (УДД) и убедительности рекомендаций (УУР). Оценка УДД и УУР была проведена в соответствии со шкалами, приведенными в таблицах 1-3 Приложения А2 . Литературный поиск производился в базах данных Medline, Кокрановской библиотеке, научной электронной библиотеке eLIBRARY.ru, Google Scholar, PubMed. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо. Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные...

Приложение А 3.1 Дифференциальная диагностика ATTR-ПН с полинейропатиями другого генеза Заболевание ЭНМГ Комментарий 1) Дизиммунные нейропатии [1-5, 70-72] ХВДП Соответствие электродиагностическим критериям EAN/PNS 2021, не характерное для ATTR-ПН При ATTR-ПН выявляются не характерные для ХВДП нейропатический болевой синдром, вегетативные нарушения, сопутствующее поражение органов ССС, ЖКТ, почек и глаз Парапротеинемические демиелинизирующие полинейропатии Соответствие электродиагностическим критериям EAN/PNS 2021, не характерное для ATTR-ПН При электрофорезе белков сыворотки с иммунофиксацией (в НМУ A09.05.014 Определение соотношения белковых фракций методом электрофореза) выявляется М-градиент. В гене TTR отсутствуют релевантные варианты Паранеопластические полинейропатии Аксональный тип поражения нервов, такой же, как при ATTR-ПН Наличие антинейрональных антител (антиHu, Ri, Ma2) и результаты клинико-инструментального осмотра помогают уточнить диагноз 2) Хронические полинейропатии при системных заболеваниях [1-5, 70-72] AL-амилоидоз Аксональный тип поражения нервов, такой же, как при ATTR-ПН При электрофорезе белков сыворотки с иммунофиксацией (в НМУ A09.05.014 Определение соотношения белковых фракций методом электрофореза) выявляется М-градиент и секреция легких цепей Ig. AL-амилоидоз характерен для плазмоклеточных дискразий. В гене TTR отсутствуют релевантные варианты. 3) Полинейропатии при нарушении метаболизма [1-5, 70-72] Диабетическая, дефицитарная, диализная ПНП; ПНП при почечной или печеночной недостаточности и т.д. Аксональный тип поражения нервов, такой же, как при ATTR-ПН Биохимические показатели не характерны для ATTR-ПН. В гене TTR отсутствуют релевантные варианты. 4) Токсические полинейропатии [1-5, 70-72] Алкогольная, лекарственная ПНП и др. Аксональный тип поражения нервов, такой же, как при ATTR-ПН Отягощен токсикологический анамнез. В гене TTR отсутствуют релевантные варианты. 5) Наследственные нейропатии [1-5, 70-72] НМСН 1 типа Демиелинизирующий тип поражения периферических нервов, не характерный для ATTR-ПН При НМСН 1 отмечаются не характерные для ATTR-ПН: замедленное "доброкачественное" течение костно-суставные деформации отсутствие вегетативных и системных соматических нарушений. В гене TTR отсутствуют релевантные варианты. Примечание: ЭНМГ – электронейромиография; ХВДП – хроническая воспалительная демиелинизирующая...

Приложение Б1. Алгоритм действий врача Приложение Б2. Алгоритм действий врача при наличии у пациента или его родственника мутации в гене ТТР

Определение и эпидемиология Транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия (ATTR-ПН) – прогрессирующее наследственное системное заболевание, в основе которого лежит внеклеточное отложение фибриллярного белка (амилоида) преимущественно в волокна периферических нервов, а также в клетки сердца, ЖКТ, почек и глаз, что приводит к нарушению их функции разной степени выраженности. Предполагаемая распространенность ATTR-ПН во всем мире составляет 10 000 (1/1 000 000 человек), в Европе - не менее 1 на 100 000 населения [1-5]. Этиология Развитие ATTR-ПН обусловлено наличием мутаций в гене TTR , кодирующего синтез белка транстиретина (ТТР), синтезируемого преимущественно клетками печени и в значительно меньшей степени (< 5 %) сосудистого сплетения головного мозга и пигментного эпителия сетчатки глаза из составляющей фракции преальбумина. На сегодняшний день описано больше 130 патогенных мутаций. ATTR-ПН наследуется по аутосомно-доминантному типу. Риск наследования заболевания составляет 50 %. Лица мужского и женского пола поражаются с равной частотой [1-5]. Клиническая картина Симптомы вариабельны, развиваются медленно, в течение нескольких лет и, как правило, начинаются со стоп с последующим распространением по восходящему типу на бедра, туловище и руки. Симптомы ATTR-ПН обычно представлены относительно симметричным поражением конечностей и включают: слабость в ногах и руках, снижение тонуса мышц; нарушение походки; неустойчивость и нарушение координации движений; снижение чувствительности, онемение или покалывание в кистях и стопах. Характерен нейропатический болевой синдром и вегетативные нарушения, включающие: ортостатическую гипотензию; запоры, чередующиеся с диареей, приступы тошноты и рвоты, нарушение моторики ЖКТ; задержку или недержание мочи, нейрогенный мочевой пузырь, эректильную дисфункцию, импотенцию; нарушение потоотделения, ангидроз. ATTR-ПН может дебютировать с двустороннего карпального туннельного синдрома или стеноза позвоночника [1-5]. Диагностика Для постановки диагноза врач тщательно изучает историю заболевания, проводит осмотр и назначает дополнительные методы обследования [1-5]: анализы крови и мочи; молекулярно-генетический анализ, направленный на поиск мутаций в гене TTR ; ЭНМГ – высокоинформативный инструментальный метод исследования функции периферических нервов; общесоматическое обследование. Если в ходе вышеуказанных методов...