Фолиеводефицитная анемия

Фолиеводефицитная анемия – это макроцитарная анемия, развитие которой обусловлено дефицитом фолатов в организме. Фолаты – это производные фолиевой кислоты. Тетрагидрофолиевая кислота – активная коферментная форма фолатов. Ретикулоцитарный криз – повышение количества ретикулоцитов более, чем на 20-25% от исходного.

Фолиеводефицитная анемия (ФДА) – это анемия, развивающаяся вследствие дефицита фолиевой кислоты. Основными характеристиками ФДА являются мегалобластный эритропоэз в костном мозге и макроцитарная гиперхромная анемия, зачастую сопровождающаяся тромбоцитопенией и нейтропенией.

Содержание фолатов в организме человека варьирует в пределах 7-22 мг. В отличие от дефицита витамина В12 истощение запасов фолатов наступает быстро, уже через несколько недель или месяцев с момента появления причины. Фолаты содержатся во многих растительных (помидоры, авокадо, лук, грибы) и животных (печень, мясо) продуктах. Но, в отличие от витамина В12, при термической обработке фолаты быстро разрушаются. При достаточном количестве свежих овощей и фруктов в рационе питания в сутки с пищей поступает 400 - 600 мкг фолатов, однако потребность существенно возрастает при беременности, быстром росте ребенка, больших физических нагрузках и резкой активации эритропоэза. Всасывается фолиевая кислота в тощей кишке, в соединении с молекулой глутаминовой кислоты. После попадания в организм фолиевая кислота превращается в активный метаболит тетрагидрофолиевую кислоту. Тетрагидрофолиевая кислота – активная коферментная форма фолатов. Фолаты участвуют в синтезе пуринов и пиримидинов, тимидин-монофосфата из уридина и образовании метионина из гомоцистеина (процесс метилирования). Дефицит фолиевой кислоты приводит к нарушению клеточного деления и накоплению токсичных метаболитов, таких как гомоцистеин [1–4]. Основные причины развития дефицита фолиевой кислоты: алиментарная недостаточность (частая причина у пожилых людей; недостаток употреблении сырых овощей; у новорожденных - вскармливание козьим молоком); нарушение всасывания в кишечнике (резекция тощей кишки, целиакия, хронические энтериты, амилоидоз, склеродермия, лимфатические и другие опухоли тощей кишки, хронический алкоголизм); использование медикаментов – аналоги фолиевой кислоты, противоэпилептические средства, барбитураты и их производные, противоопухолевые средства, препараты для лечения сахарного диабета; повышенная потребность в фолатах (беременность, наследственные гемолитические анемии, недоношенность, дефицит веса при рождении); повышенное потребление фолатов в кишечнике (глистная инвазия, синдром слепой кишки); повышенное выведение (гемодиализ). Факторы, провоцирующие развитие дефицита фолатов, часто комбинируются между собой [5, 6].

D52 Фолиеводефицитная анемия D52.0 Фолиеводефицитная анемия, связанная с питанием D52.1 Фолиеводефицитная анемия медикаментозная D52.8 Другие фолиеводефицитные анемии D52.9 Фолиеводефицитная анемия неуточненная

Классификация отсутствует, поскольку дефицит фолатов, как правило, носит вторичный характер. Наследственные нарушения всасывания фолиевой кислоты чрезвычайно редки и их молекулярный механизм не изучен [7–9].

Диагноз ФДА основывается на характерной клинико-гематологической картине заболевания и наличии лабораторных доказательств дефицита фолиевой кислоты: макроцитарная, гиперхромная анемия, с увеличением среднего объема (MCV) и среднего содержания гемоглобина (MCH) эритроцитов в сочетании с картиной мегалобластного кроветворения в костном мозге и низким уровнем фолатов в сыворотке крови [1–3,10]. Дифференциальный диагноз ФДА проводят с другими заболеваниями, протекающими с гемолитическим компонентом и панцитопенией [11, 13]: В12-дефицитная анемия; различные формы гемолитических анемии; миелодиспластические синдромы (рефрактерные анемии, в том числе и рефрактерная сидеробластная анемия, рефрактерная анемия с избытком бластов); острый эритромиелоз; макроцитоз сопряженный с цитостатической терапией (цитарабин**, гидроксикарбамид**, метотрексат**); заболевания печени с гиперспленизмом; первичный амилоидоз; гипотиреоз.

3.1. Консервативное лечение Своевременная диагностика и лечение ФДА, а также устранение причины ее развития, как правило, приводит к быстрой ликвидации дефицита фолатов и восстановлению гематологических показателей через 4-6 недель. Рекомендуется всем пациентам старше 18 лет и детям старше 3-х лет с установленным диагнозом ФДА назначение фолиевой кислоты** в дозе 1-5 мг в сутки (у детей доза фолиевой кислоты** может составлять менее 1 мг в сутки, в соответствии с инструкцией к препарату) [14, 17–19]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5) Рекомендуется пациентам старше 18 лет с установленным диагнозом ФДА в случае синдрома мальабсорбции назначение фолиевой кислоты** в дозе 5-15 мг/cутки [17, 19]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5) Рекомендуется пациентам в возрасте от 1 месяца до 3-х лет с установленным диагнозом ФДА назначение #фолиевой кислоты** в дозе не более 1 мг в сутки (расчетная начальная доза 15 мкг/кг в сутки, терапевтическая доза 30-45 мкг/кг в сутки) [19]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5) 3.2 Хирургическое лечение Не применяется. 3.3 Диагностика на этапе лечения Рекомендуется пациентам с ФДА, получающим лечение фолиевой кислотой**, проводить контроль эффективности лечения путем выполнения общего (клинического) анализа крови и исследование уровня ретикулоцитов в крови на 7 - 10 день от начала лечения, далее - 1 раз в неделю в течение месяца (или реже при гемоглобине > 100 г/л), после достижения ремиссии – 1 раз в 2 месяца в течение полугода, далее раз в 6-12 месяцев [1, 3]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии : наличие ретикулоцитарного криза на 7-10 день лечения лекарственными препаратами фолиевой кислоты** является важным критерием эффективности лечения ФДА. Однако данный феномен выражен гораздо слабее, чем при лечении В12-дефицитной анемии. Признаки улучшения состояния пациента, уменьшение «анемических» жалоб, появляются после первой недели приема препарата, а повышение уровня гемоглобина начинается через 10-12 дней. Нормализация гемоглобина наблюдается, как правило, через 4-6 недель от начала лечения и является окончательным подтверждением правильности диагноза. Эффективность терапии можно также оценить по нормализации сывороточных показателей фолатов, ЛДГ,...

МНО – международное нормализованное отношение КТ – компьютерная томография MCV – средний объем эритроцита MCН – средняя масса гемоглобина в эритроците МСНС – средняя концентрация гемоглобина в эритроците MTHFR (МТГФР) – метилентетрагидрофолатредуктаза ФДА – фолиеводефицитная анемия УЗИ – ультразвуковое исследование ЭГДС –эзофагогастродуоденоскопия ЭКГ – электрокардиография

Данных о распространенности дефицита фолиевой кислоты и ФДА в России нет. Установлена связь с низкой материальной обеспеченностью, злоупотреблением алкоголем и распространенностью наследственных гемолитических анемий. Распространенность дефицита фолатов в мире значительно снизилась в результате обязательного во многих странах обогащения продуктов питания фолиевой кислотой [6].

Клиническая картина складывается из симптомов, характерных для всех анемических синдромов: слабость, головокружение, одышка, сердцебиение при физической нагрузке, повышенная утомляемость, плохой аппетит, вялость или повышенная возбудимость. Кроме того, могут наблюдаться ангулярный стоматит, глоссит, диспепсические расстройства (тошнота, рвота, боли в животе, диарея). Возможна легкая желтушность кожи и склер, что обусловлено наличием неэффективного эритропоэза в костном мозге и, вследствие этого, повышенного разрушения гемоглобин-содержащих клеток, что приводит к повышению в крови уровня непрямого билирубина. При тяжелых формах ФДА может наблюдаться небольшое увеличение селезенки (реактивная гиперплазия). Таким образом, имеется некоторое сходство симптоматики фолиеводефицитной анемии и гемолитической анемии. Проявления ФДА напоминают симптоматику при В12 дефицитной анемии, но обычно менее выражены. В отличие от В12–дефицита для ФДА не характерно поражение нервной системы (исключения составляют пациенты с алкоголизмом и эпилепсией, имеющие неврологическую симптоматику по другой причине) [1–3, 10]. Клиническое течение ФДА зависит от причины, лежащей в основе ее развития, успеха лечения «основного» заболевания и редко бывает тяжелым, если не сочетается с другими тяжелыми «дефицитными» или гемолитическими анемиями [11, 12].

Тщательный сбор анамнеза может стать решающим звеном для направленного диагностического поиска, поскольку ФДА, как правило, имеет вторичный характер (см. раздел «Клиническая картина»).

Клинические проявления анемического синдрома неспецифичны, а характерные признаки дефицита фолатов не позволяют провести дифференциальную диагностику с В12-дефицитной анемией. В соответствии с этим, решающее значение в диагностике ФДА имеют лабораторные исследования (см. раздел «Клиническая картина»).

Рекомендуется всем пациентам с макроцитарной анемией проведение следующих лабораторных исследований для диагностики ФДА [1, 3, 11, 12, 14–16]. общий (клинический) анализ крови, оценка гематокрита, исследование уровня эритроцитов в крови, исследование уровня ретикулоцитов в крови, определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, определение размеров эритроцитов; определение уровня витамина В12 (цианокобаламина) в крови, исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови; исследование сывороточных показателей обмена железа: исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование железосвязывающей способность сыворотки (ОЖСС), исследование уровня железа сыворотки крови и исследование насыщения трансферрина железом (НТЖ) для исключения сопутствующего дефицита железа; анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови); исследование уровня гомоцистеина в крови; прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) для исключения аутоиммунной гемолитической анемии. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: результаты перечисленных базовых исследований могут указывать направление дальнейшего диагностического поиска. У пациентов с синдромом мальабсорбции может наблюдаться сочетание дефицита фолатов и железа. В этих случаях типичная лабораторная картина фолиево-дефицитной анемии может нивелироваться, что препятствует своевременной диагностике заболевания и приводит к отсрочке назначения патогенетической терапии. Для ФДА характерна макроцитарная, гиперхромная анемия, с увеличением среднего объема (MCV) и средней концентрации гемоглобина в эритроците (MCH) и отрицательной прямой пробой Кумбса. Типичными морфологическими находками при просмотре эритроцитов в мазке крови являются базофильная пунктация, тельца Жолли и кольца Кебота, а также единичные нормобласты. Число...

Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с фолиеводефицитной анемией нет.

Диспансерное наблюдение пациентов проводится с учетом причин развития дефицита фолиевой кислоты (основного заболевания, особенностей питания). Рекомендуется пациентам с риском развития дефицита фолатов назначение профилактической терапии фолиевой кислотой** (в соответствии с инструкцией по применению); к категории «риска» относятся пациенты [17, 19]: с наследственными гемолитическими анемиями [20]; с гипергомоцистеинемией, ассоциированной с мутациями генов фолатного цикла (кодирующих фермент метилентатрагидрофолатредуктазу (МТГФР), метионин-синтазу (MTR), метионин-синтазу-редуктазу (MTRR) [21]; получающие лечение антиметаболитами (препаратами-антагонистами фолиевой кислоты) [22]; беременные женщины [23]; с синдромом мальабсорбции (целиакия, хроническими воспалительные заболевания кишечника [14]; находящиеся на программном гемодиализе [24, 25]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: у пациентов старше 18 лет профилактическая доза фолиевой кислоты** составляет от 150 мкг/cут до 1 мг/сутки. Профилактическая доза #фолиевой кислоты** для детей до 3 лет составляет 25-50 мкг/сут, доза фолиевой кислоты** для детей 4-6 лет составляет 75 мкг/сут, для детей 7 лет и старше – 100 мкг/сут.[3] Длительность профилактики определяется индивидуально. Применяется внутрь.

Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию: 1) глубокая анемия с выраженным гипоксическими проявлениями и отсутствием адаптации к низкому уровню гемоглобина (декомпенсация анемии). Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию: 1) диспансерное обследование, в том числе при первичной постановке диагноза ФДА умеренной или тяжелой степени. Показания к выписке пациента из медицинской организации: 1) регресс симптомов декомпенсации анемии, окончание обследования для выявления причины развития дефицита фолатов.

Прогноз фолиеводефицитной анемии – благоприятный. Выявление ФДА является, своего рода, «предупреждением» о возможном ухудшении общего состояния здоровья пациента и требует проведения анализа условий труда и быта пациента, диагностики латентно протекающих заболеваний и/или наследственных дефектов метаболизма, лежащих в основе установленного дефицита фолатов. Необходимо учитывать наличие приобретенных (курение, неэффективный эритропоэз, хроническая почечная недостаточность и др.) и врожденных (гомозиготная мутация гена МТГФР) факторов риска развития гипергомоцистеинемии. Дефицит фолатов в таких случаях может резко повысить риск развития тромботических осложнений и осложнений беременности, что определяет необходимость длительного профилактического приема [17, 19, 21, 22].

№ Критерии качества Оценка выполнения 1. Выполнен общий (клинический) анализ крови, оценка гематокрита, исследование уровня эритроцитов в крови, исследование уровня ретикулоцитов в крови, определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, определение размеров эритроцитов Да/Нет 2. Проведено определение уровня витамина В12 (цианокобаламина) в крови, исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови Да/Нет 3. Проведено исследование сывороточных показателей обмена железа: исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование железосвязывающей способность сыворотки (ОЖСС), исследование уровня железа сыворотки крови и исследование насыщения трансферрина железом (НТЖ) Да/Нет 4. Проведен анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови Да/Нет 5. Назначена терапия фолиевой кислотой** в дозе 1-5 мг/сутки (у детей доза фолиевой кислоты** может составлять менее 1 мг в сутки, в соответствии с инструкцией к препарату) всем пациентам старше 18 лет и детям старше 3-х лет с установленным диагнозом ФДА Да/Нет 6. Назначена терапия фолиевой кислотой** в дозе 5-15 мг/cутки пациентам старше 18 лет с установленным диагнозом ФДА в случае синдрома мальабсорбции Да/Нет 7. Назначена терапия фолиевой кислотой** в дозе не более 1 мг в сутки (расчетная начальная доза – 15 мкг/кг в сутки, терапевтическая доза 30-45 мкг/кг в сутки) пациентам в возрасте от 1 месяца до 3-х лет с установленным диагнозом ФДА Да/Нет 8. Назначена фолиевая кислота** (в соответствии с инструкцией по применению) профилактически пациентам с риском развития дефицита фолатов; к категории «риска» относятся пациенты: a. с наследственными гемолитическими анемиями; b. с гипергомоцистеинемией, ассоциированной с мутациями генов фолатного цикла (кодирующих фермент метилентатрагидрофолатредуктазу (МТГФР), метионин-синтазу (MTR), метионин-синтазу-редуктазу (MTRR); c....

Члены ассоциации содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество": Лукина Е.А., д.м.н., профессор, зав. отделом орфанных заболеваний, ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России Цветаева Н.В., к.м.н., старший научный сотрудник сектора изучения неопухолевых заболеваний системы крови, ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России Сысоева Е.П., к.м.н., ведущий научный сотрудник сектора изучения неопухолевых заболеваний системы крови, ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России Пономарев Р.В., к.м.н., руководитель сектора изучения неопухолевых заболеваний системы крови, ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России Латышев В.Д., заведующий дневным стационаром для пациентов с наследственными метаболическими заболеваниями, ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России Двирнык В.Н., к.м.н., зав. централизованной клинико-диагностической лабораторией ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России Члены Российского научного медицинского общества терапевтов РНМОТ: Мартынов А.И., академик РАН, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России Малявин А.Г., д.м.н., профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России Члены Российского общества детских гематологов и онкологов: Румянцев А.Г., д.м.н., профессор, академик РАН, Президент ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Масчан А.А., д.м.н., зам. генерального директора ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова, президент Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества гематологов. Демихов В.Г., д.м.н., профессор, директор Научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, член Европейской гематологической ассоциации (EHA). Скобин В.Б., к.м.н., врач-гематолог Научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России. Журина О.Н., к.м.н., зав. лабораторией Научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: врачи-терапевты врачи-педиатры врачи-акушеры-гинекологи врачи-гастроэнтерологи врачи-гематологи Методология сбора доказательств Методы, использованные для сбора / селекции доказательств: Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях; Поиск в электронных базах данных. Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств: Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет. Методы, использованные для анализа доказательств: Обзоры опубликованных мета-анализов; Систематические обзоры с таблицами доказательств. Методы, использованные для качества и силы доказательств: Консенсус экспертов; Оценка значимости доказательств проводилась в соответствии со шкалой оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (Табл. 1) и для методов профилактики, лечения и реабилитации (Табл. 2). Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования,...

Содержание фолатов в организме человека составляет 7-22 мг. Истощение их запасов наступает быстро, уже через несколько недель или месяцев с момента появления причины. Фолаты содержатся во многих растительных (помидоры, авокадо, лук, грибы) и животных (печень, мясо) продуктах, но при термической обработке быстро разрушаются. При достаточном количестве свежих овощей и фруктов в рационе питания в сутки с пищей поступает 400 - 600 мкг фолатов, однако потребность существенно возрастает при беременности, быстром росте ребенка, больших физических нагрузках. Основными причинами дефицита фолиевой кислоты является недостаточное поступление с пищей (частая причина у пожилых людей, недостаток употреблении сырых овощей, у новорожденных - вскармливание козьим молоком), нарушение всасывания в кишечнике (резекция тощей кишки, целиакия, хронические энтериты, амилоидоз, склеродермия опухоли тощей кишки, хроническая алкогольная интоксикация), использование медикаментов, препятствующим усвоению фолиевой кислоты (противоэпилептические препараты, фенобарбитал**, метотрексат**, ко-тримоксазол [сульфаметоксазол+триметоприм]**, метформин**), повышенная потребность в фолатах (беременность, наследственные гемолитические анемии, недоношенность, дефицит веса при рождении), повышенное выведение фолатов (гемодиализ). Факторы, провоцирующие фолиевый дефицит, часто комбинируются между собой. Дефицит фолиевой кислоты приводит к нарушению образования эритроцитов и снижению уровня гемоглобина в крови – фолиеводефицитной анемии. После начала лечения фолиевой кислотой** признаки улучшения состояния пациента, уменьшение «анемических» жалоб, появляются после первой недели приема препарата, а нормализация уровня гемоглобина происходит через 4 - 6 недель от начала лечения. Профилактический прием фолиевой кислоты** показан детям из группы риска (недоношенные, родившиеся с малым весом), беременным, пациентам с синдромом нарушения всасывания питательных веществ в кишечнике, с наследственными гемолитическими анемиями, пациентам на гемодиализе.