Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках)

Аутовоспалительные синдромы – группа наследственных моногенных заболеваний, характеризующихся не провоцируемыми приступами воспаления и проявляющихся лихорадкой и клинической симптоматикой, напоминающей ревматическую (артриты, сыпи, серозиты, поражение ЦНС и др.,) при отсутствии аутоиммунных и инфекционных причин. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА , англ. – ANCA) – аутоантитела к компонентам цитоплазмы нейтрофилов. Встречаются при так называемых АНЦА-ассоциированных заболеваниях, в том числе при АНЦА-ассоциированных васкулитах. Антинуклеарный фактор (АНФ) – аутоантитела, направленные против растворимых компонентов клеточного ядра (рибонуклеопротеинов), составляют целое семейство (более 200 разновидностей) антинуклеарных (антиядерных) антител (АНА). Антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду (АЦЦП, синонимы – анти-ЦЦП-АТ, анти-ЦЦП, анти-ССР ) – гетерогенная группа IgG-аутоантител, которые распознают антигенные детерминанты филаггрина и других белков, содержащих атипичную аминокислоту цитруллин. Антитела к Scl-70 – антисклеродермальные антитела к негистоновому хромосомному белку Scl-70, который представляет собой фермент топоизомеразы I с молекулярной массой 70 кДа, антитела к топоизомеразе I. Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) – группа лекарственных средств биологического происхождения, в том числе моноклональные антитела (химерные, гуманизированные, полностью человеческие) и рекомбинантные белки (обычно включают Fc фрагмента IgG человека), полученные с помощью методов генной инженерии, характеризующиеся селективным действием на определенные механизмы развития хронического воспаления, специфически подавляющие иммуновоспалительный процесс и замедляющие прогрессирование деструкции суставов. Идиопатический [idiopathicus; идио- + греч. pathos страдание, болезнь] – возникающий без видимых причин, характеризующийся неясным происхождением. Интерлейкины (ИЛ) – группа цитокинов, опосредующих активацию и взаимодействие иммунокомпетентных клеток в процессе иммунного ответа, а также регулирующих процессы миело- и эритропоэза. Молекулы главного комплекса гистосовместимости I класса (A, B, C) – представляют пептиды из цитоплазмы на поверхности клетки (включая вирусные пептиды при их наличии). Эти пептиды представляют собой фрагменты белков, разрушенных в протеасомах . Длина пептидов в среднем около 9 аминокислот. Чужеродные антигены привлекают Т-киллеры (также называемые CD8-положительными или цитотоксическими Т-клетками), которые уничтожают клетку-носитель антигена. Молекулы этого класса присутствуют на поверхности всех типов клеток, кроме эритроцитов и клеток трофобласта . Молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса (DP, DM, DOA, DOB, DQ, DR) – представляют антигены из пространства вне клетки T-лимфоцитам . Некоторые антигены стимулируют деление Т-хелперов , которые затем стимулируют B-клетки для производства антител к данному антигену. Молекулы этого класса находятся на поверхности антигенпредставляющих клеток: дендритных клеток, макрофагов, B-лимфоцитов. Молекулы главного комплекса гистосовместимости III класса кодируют компоненты системы комплемента , белков, присутствующих в крови . Ревматоидный фактор (РФ) – аутоантитела , реагирующие в качестве аутоантигена с собственными иммуноглобулинами G, подвергшимися изменениям под влиянием какого-либо агента (например, вируса ). Нестероидные...

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Cryopyrin-Аssociated Рeriodic Syndromes) (далее – CAPS ) – моногенные (наследственно обусловленные) аутовоспалительные заболевания (АВЗ), характеризующиеся хроническим рецидивирующим течением, лихорадкой, рецидивирующими кожными высыпаниями по типу крапивницы, глазными нарушениями (конъюнктивит, увеит), широким спектром поражения суставов – от артралгий до персистирующего артрита, вовлечением центральной и периферической нервной системы, развитием нейросенсорной тугоухости, амилоидоза (у 20-40 % больных), почечной недостаточности, возможного летального исхода. Эти заболевания практически всегда сопровождаются повышением уровня острофазовых маркеров (СОЭ, СРБ, СAA), тогда как аутоантитела (РФ, АНФ и др.) отсутствуют [1–5] .

CAPS наследуются по аутосомно-доминантному типу, передаются одним из родителей – носителем аномальной копии гена (у каждого человека 2 копии всех генов). Риск передачи мутировавшей копии гена и болезни от родителя-носителя составляет 50 %. CAPS обусловлены мутацией гена NLRP3 (известный также как CIAS1 , NALP3 , PYPAF1 , CATERPILLER1.1) , который расположен на длинном плече 1-й хромосомы и кодирует белок криопирин. Криопирин входит в семейство внутриклеточных NOD-подобных рецепторов (NLR), содержит пириновый домен, нуклеотид-связывающий домен (NBS), домен, включающий повторяющиеся участки, богатые лейцином (LRR). Состоит из 1034 аминокислотных остатков, молекулярная масса 117,9 кДа. Образует олигомеры молекул в виде цепочки из небольшого числа одинаковых составных звеньев связывается с адаптерным белком ASC. Криопирин играет ключевую роль в развитии генетически детерминированного воспалительного ответа, при активации способен связываться с другими белками с образованием крупного молекулярного комплекса – инфламмасомы – в макрофагах и нейтрофилах. Инфламмасома – многобелковый олигомерный комплекс, участвующий в активации воспалительного ответа, включает NLRP3 (криопирин), вспомогательный белок ASC (апоптоз-ассоциированный регуляторный белок) и прокаспазу-1; способствует продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β и ИЛ-18); стимулируют пироптоз – особый вид программируемой клеточной гибели; в норме обеспечивает защиту от чужеродных микроорганизмов (бактерий и вирусов). Мутации гена NLRP3 приводят к неконтролируемой активации инфламмасомы NLRP3 , повышению экспрессии ИЛ-1β, развитию клинической картины аутовоспалительного заболевания. С гиперпродукцией провоспалительного цитокина ИЛ-1β связывают развитие клинических проявлений болезни (лихорадка, сыпь и другие) и патологических изменений лабораторных показателей (лейкоцитоз, повышение С-реактивного белка, СОЭ, SAA). Мутация гена NLRP3 обнаруживается у 60 % пациентов с CAPS, у 50–70 % с MWS и 65–75 % с CINCA/NOMID. Описаны семейные случаи заболевания. Большинство случаев CINCA/NOMID- спорадические [2,3,5].

D89.8 Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках

В современной классификации моногенных (наследственных) и мультифакториальных АВЗ CAPS представлены в рубрике «системное воспаление с уртикарной сыпью» [7]. 1.5.1 Новые классификационные критерии Eurofever/PRINTO для СAPS при наличии молекулярно-генетического исследования Новые классификационные критерии Eurofever/PRINTO для СAPS при наличии молекулярно-генетического исследования представлены в табл. 1. Таблица 1. Классификационные критерии Eurofever/PRINTO для СAPS при наличии молекулярно-генетического исследования [8,9]. Наличие подтверждающего генотипа* NLRP3 и как минимум одного из критериев, перечисленных ниже: Уртикарная сыпь Покраснение глаз (конъюнктивит, эписклерит, увеит) Нейросенсорная тугоухость ИЛИ при отсутствии подтверждающего генотипа NLRP3 † , наличие как минимум двух критериев из нижеперечисленных: Уртикарная сыпь Покраснение глаз (конъюнктивит, эписклерит, увеит) Нейросенсорная тугоухость Пациент с подтвержденным повышением острофазовых показателей воспаления (СОЭ, или СРБ, или САА) четко коррелирующих с клиническими проявлениями заболевания при тщательном исключении возможных маскирующих болезней (онкологические, инфекционные, аутоиммунные и другие врожденные аномалии иммунного ответа), при длительности анамнеза заболевания не менее 6 мес. может расцениваться как пациент с наследственной периодической лихорадкой. *Патогенные или вероятно патогенные варианты (гетерозиготные при аутосомно-доминантном типе наследования болезни; гомозиготные или биаллельные компаунд гетерозиготные варианты в трансположении (генотип с двумя различными мутантными аллелями в одном локусе – при аутосомно-рецессивном типе наследования болезни. † Варианты неопределенной клинической значимости (VUS). Доброкачественные или вероятно доброкачественные варианты исключаются. 1.5.2 Клинические классификационные критерии СAPS Eurofever/PRINTO* Диагноз CAPS устанавливается на основании совокупности анамнестических и клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа). Диагностические критерии СAPS представлены в табл. 2. Таблица 2. Клинические классификационные критерии СAPS Eurofever/PRINTO*[10]. Обязательный критерий Дополнительные критерии повышение уровня воспалительных маркеров (СРБ/SAA) уртикароподобная сыпь эпизоды, обусловленные холодом или стрессом нейросенсорная тугоухость мышечно-скелетные симптомы...

Рекомендуется назначение патогенетической терапии всем пациентам после проведения диагностики, в том числе дифференциальной диагностики, и установления/подтверждения диагноза CAPS, в условиях стационара, оказывающего медицинскую помощь детям с ревматическими заболеваниями [4,11,13,22,23]. (УДД 5, УУР С) 3.1 Консервативное лечение Рекомендуется назначение только НПВП (М01А) у пациентов с неустановленным диагнозом CAPS на этапе обследования с целью купирования лихорадки и болевого синдрома [4,11,22,222–225]. (УДД 5, УУР С) Рекомендуется назначение НПВП (М01А) у пациентов с установленным диагнозом CAPS с целью купирования лихорадки и болевого синдрома [4,11,22,222,223,225]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: НПВП (М01А) назначаются в следующих дозировках: - диклофенак** (M01AB) в соответствии с инструкцией по применению препарата или - нимесулид (M01AX) в соответствии с инструкцией по применению препарата или - мелоксикам (M01AC) в соответствии с инструкцией по применению препарата, или - ибупрофен** (М01АЕ01) в соответствии с инструкцией по применению препарата # . Диклофенак** (M01AB) применяется у детей с 6 лет в таблетках и суппозиториях, в виде в/м инъекций (разрешен с 18 лет). # Нимесулид (M01AX) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 12 лет – в таблетках. # Мелоксикам (M01AC) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 15 лет в таблетках, в виде в/м инъекции разрешен с 18 лет. Ибупрофен** (М01АЕ01) применяется у детей старше 3 мес. в суспензии, старше 6 лет в таблетках, интервалы между приемами препарата 6-8 ч. Не рекомендуется проведение монотерапии НПВП длительностью более 1 мес. у всех пациентов. Не рекомендуется назначение ГК (Н02АВ) перорально и/или внутривенно, и/или генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) до завершения полного лабораторно-инструментального обследования, исключения онкологических и онко-гематологических заболеваний и установления диагноза CAPS [11,13,25,34,223]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: применение ГК, ГИБП (канакинумаба**) при онкологических и онкогематологических заболеваниях, протекающих под маской CAPS, значительно затруднит в дальнейшем верификацию диагноза, так как они обладают выраженным иммуносупрессивным эффектом, нивелируют клиническую и морфологическую картину злокачественных новообразований. Рекомендуется проведение пульс-терапии # метилпреднизолоном** (H02AB) в дозе 10-30 мг/кг/введение...

5.1 Профилактика Первичная профилактика заключается в проведении генетического прогнозирования рождения ребенка с CAPS. Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика повторный родителям после установления диагноза ребенку с целью медико-генетического консультирования по вопросу генетического риска рождения в этой семье детей с CAPS [11,13,22]. (УДД 5, УУР С) Комментарий: семьям с больными CAPS детьми рекомендуется медико-генетическое консультирование с целью оценки генетического риска. Тип наследования CAPS – аутосомно-доминантный, и заболевание может передаваться от больного члена семьи его детям, генетический риск оценивается 50 % и не зависит от пола. Однако, следует учитывать, что большинство случаев- спорадические и в семье может не наблюдаться других больных в семье. По данным литературы у 40 % пациентов с клиническими проявлениями могут не выявляться мутации при применении методов прямого секвенирования, что может быть обусловлено как мозаицизмом, так и наличием мутаций в других генах, в том числе неизвестных в настоящее время. Поэтому отсутствие мутаций не позволяет полностью исключить диагноз. Пренатальная диагностика возможна если генотип установлен и проводится молекулярно-генетическими или биохимическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11 неделе беременности. Однако, с учетом возможностей коррекции заболевания и наличия разных по тяжести клинических форм, необходимо обсудить с семьей достаточно подробно все риски и прогнозы. Рекомендуется проведение профилактики осложнений и обострений CAPS, побочных эффектов патогенетической терапии всем пациентам с целью предотвращения развития тяжелых последствий [11,13,22]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: для профилактики обострений и осложнений CAPS под постоянным контролем клинических и лабораторных показателей активности заболевания проводится длительная поддерживающая терапия, разработанная с учетом индивидуальных особенностей пациента и варианта болезни, а при необходимости ее коррекция; обеспечивается охранительный режим (ограничиваются психо-эмоциональные и физические нагрузки, в период обострения дети обучаются на дому и посещают школу в стадии неактивной болезни/ремиссии, ограничиваются контакты с целью уменьшения риска развития инфекционных заболеваний); исключаются инсоляция, поездки в регионы с высоким уровнем инсоляции и применение УФО,...

АВЗ – Аутовоспалительные заболевания АГ – Артериальная гипертензия АЛТ – Аланинаминотрансфераза АСТ – Аспартатаминотрасфераза АНФ – Антинуклеарный фактор АНЦА – Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (антитела к цитоплазме нейтрофилов) АЦЦП – Антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду ББ – Болезнь Бехчета БСВ – Болезнь Стилла взрослых ВАШ – Визуальная аналоговая шкала ВЗК – Воспалительные заболевания кишечника ГИБП – Генно-инженерные биологические препараты (ингибиторы интерлейкина L04AC) ГК – Глюкокортикоиды (H02AB) ГФС – Гемофагоцитарный синдром ДНК – Дезоксирибонуклеиновая кислота ЖКТ – Желудочно-кишечный тракт ЗФМ – Затяжная фебрильная миалгия ИЛ – Интерлейкин КТ – Компьютерная томография КФК – Креатинфосфокиназа ЛФК – Лечебная физкультура МКБ – Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем МРТ – Магнитно-резонансная томография НПВП – Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (M01A) ОРИ – Острая респираторная инфекция ПШГ – Пурпура Шенлейна-Геноха ПЭТ – Позитронная эмиссионная томография РДС – Респираторный дистресс-синдром РС – Рассеянный склероз РФ – Ревматоидный фактор РФП – Радиофармпрепарат САА – Сывороточный амилоид А СОЭ – Скорость оседания эритроцитов СРБ – С-реактивный белок СШ – Синдром Шницлера сЮА – Системный юношеский артрит (юношеский артрит с системным началом) ССЛ – Семейная средиземноморская лихорадка УЗИ – Ультразвуковое исследование УП – Узелковый полиартериит ФК – Функциональный класс ФНО – Фактор некроза опухоли ХПН – Хроническая почечная недостаточность ЦМВ – Цитомегаловирус ЭГДС – Эзофагогастродуоденоскопия ЭКГ – Электрокардиограмма ЭхоКГ – Эхокардиография ЮА – Юношеский артрит ЮАС – Ювенильный анкилозирующий спондилоартит CINCA – Младенческое мультисистемное воспалительное заболевание EUROFEVER – Международный проект по изучению аутовоспалительных заболеваний, созданный в рамках PRINTO FCAS – Семейная холодовая крапивница FMF – Семейная средиземноморская лихорадка HLA-B27 – Антиген В27 главного комплекса гистосовместимости 1 класса Ig G, М, А – Иммуноглобулин G, М, А HIDS/MKD – Синдром гипериммуноглобулинемии D/синдром дефицита мевалонаткиназы (Hyperimmunoglobulinemia D-syndrome/ Mevalonate Kinase Deficiency syndrome) MWS – Синдром Макла-Уэллса PFAPA – Синдром PFAPA (Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis and Adenitis) Per os – Через...

Сведения о распространенности CAPS в мире различны и часто недостоверны в связи с недостаточной информированностью врачей и гиподиагностикой. Распространенность CAPS в зависимости от варианта и региона проживания различается, но в целом составляет 1–3 случая на 1 000 000. По данным регистра EUROFEVER, полученным из 32 стран, в мире зарегистрировано около 150 пациентов с CAPS. В США распространенность CAPS составляет около 1:1 000 000, хотя формальных исследований не проводилось, и вероятное число не диагностированных случаев, особенно MWS, может быть большим. Во Франции частота встречаемости MWS составляет 1: 360 000. Возраст дебюта для FCAS и CINCA/NOMID очень ранний (практически с рождения), MWS может дебютировать как в детском возрасте, так и у взрослых, в 2/3 случаев – развивается у детей старшего возраста и подростков. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. Обострения напрямую связаны с воздействием холода при FCAS. Холод может являться триггером для развития воспалительных эпизодов для MWS, однако чаще такой взаимосвязи не прослеживается. CINCA/NOMID дебютирует и протекает независимо от провоцирующих факторов [2,3,5,6].

CAPS представлены тремя вариантами, отличающимися по тяжести течения, прогнозу и характеру формирующихся осложнений: семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейная холодовая крапивница (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome/Familial Cold Urticaria, FCAS/FCU); синдром Макла-Уэллса (Muckle-Wells Syndrome, MWS); хронический младенческий нервно-кожно-артикулярный синдром/младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (Chronic Infantile Onset Neurologic Cutaneous Articular/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease, CINCA/NOMID). В настоящее время их рассматривают как клинические варианты одной болезни с различной выраженностью признаков и степенью тяжести патологического процесса и исхода. FCAS встречается достаточно редко, протекает часто доброкачественно и не приводит к развитию серьезных жизнеугрожающих состояний. MWS и CINCA/NOMID являются наиболее тяжелыми по проявлениям, исходам и прогнозу [1–5]. Все три варианта CAPS представляют собой различные клинические варианты течения заболевания c клинической картиной разной степенью выраженности: от легкой до тяжелой. Общими симптомами являются: лихорадка, уртикароподобная сыпь, поражение опорно-двигательного аппарата, центральной и периферической нервной системы, органа зрения, развитие амилоидоза почек (у 20–40 % пациентов) и почечной недостаточности [3,6,11]. Возможен летальный исход. 1.6.1 Клиническая картина семейного холодового аутовоспалительного синдрома Семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS) – проявляется уртикарными высыпаниями и лихорадкой, возникающими при воздействии холода. В 95 % случаев заболевание дебютирует в первые 6 месяцев жизни, часто отмечается с рождения. Заболевание проявляется приступами лихорадки, сыпью по типу крапивницы и артралгиями, провоцируемыми воздействием холода, ветра или резкой сменой температур. Лихорадка обычно не достигает высоких значений. Кроме того, приступы лихорадки могут сопровождаться конъюнктивитом, потливостью, сонливостью, головной болью, мучительной жаждой и тошнотой. Симптомы возникают через 1–2 часа после воздействия холода, достигают пика через 6–8 часов от начала и исчезают через 24 часа. Эпизоды возникают более часто в холодное время года. Случаи амилоидоза при FCAS исключительно редки (2–4 %). 1.6.2 Клиническая картина синдрома Макла-Уэллса Синдром Макла-Уэллса (MWS) является промежуточным по тяжести среди CAPS и...

Рекомендуется проведение диагностики, в том числе дифференциальной диагностики, всем пациентам с подозрением на криопирин-ассоциированные периодические синдромы в условиях стационара, оказывающего медицинскую помощь детям с ревматическими заболеваниями с целью установления диагноза [1,5,11,13-15,22]. (УДД 5, УУР С) Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб у всех пациентов с подозрением на CAPS с целью выявления клинических особенностей CAPS [1,5,11,13-15,22]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: у пациентов/родителей могут быть жалобы на быструю утомляемость, слабость; лихорадку/озноб; увеличение лимфоузлов, сыпь по типу крапивницы, боль в суставах, в мышцах; припухлость в суставах и ограничение движений; головную боль; боль в животе; покраснение глаз; язвы в полости рта; нарушение слуха; отставание в развитии. При сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на наличие отягощенного семейного анамнеза (сходные случаи заболевания у родных братьев и сестер); наличие родственников с эпизодами лихорадки в анамнезе, уртикароподобной сыпи, суставных болей или артрита, тугоухости, почечной патологии и гибели от почечной недостаточности). Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб терапевтического у всех пациентов с целью выявления особенностей течения патологического процесса [11,13,22]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: необходимо выяснить возраст дебюта заболевания, что предшествовало появлению первых симптомов и дальнейшим приступам, особенности течения заболевания (характер температуры, сыпи, наличие поражения опорно-двигательного аппарата, органа зрения, тугоухости, нарушения психомоторного/физического развития); отмечались ли периодичность эпизодов, сохранение симптомов в межприступный период; а также проанализировать результаты всех обследований, выполненных с момента манифестации заболевания.

Рекомендуется проведение термометрии общей у всех пациентов с целью оценки выраженности и характера лихорадки [11,13,22]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: при FCAS отмечаются приступы лихорадки, провоцируемые воздействием холода, ветра или резкой сменой температур; лихорадка обычно не достигает высоких значений; при синдроме Макла-Уэллса – развиваются повторяющиеся эпизоды лихорадки; при синдроме CINCA/NOMID – длительные эпизоды фебрильной лихорадки, в ряде случаев – непрерывные. Рекомендуется проведение оценки общего состояния у всех пациентов с целью последующего динамического мониторинга [11,13,22]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: состояние детей может быть среднетяжелым, тяжелым в зависимости от характера течения заболевания, степени поражения опорно-двигательного аппарата и/или внутренних органов, почечной недостаточности. Рекомендуется проведение визуального осмотра терапевтического и визуального исследования при патологии полости рта у всех пациентов с целью выявления сыпи, поражения слизистых [11,13,22]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: для FCAS характерна уртикароподобная сыпь, индуцированная воздействием холода, нередко ежедневная; для синдрома Макла-Уэллса – уртикароподобная сыпь, усиливающаяся во время атак; для синдрома CINCA/NOMID – уртикароподобная сыпь, постоянно присутствующая, усиливающаяся во время атак. Сыпь может быть носить пятнисто-папулезный, эритематозный характер, размером от мелкоточечных (2–5 мм) до крупнопятнистых (5–6 см) или сливных. сопровождается/не сопровождается зудом, как правило распространенная, локализуется практически на всех участках туловища, на лице. Сыпь бывает нестойкой или постоянно присутствует. На слизистой полости рта могут выявляться эрозии и язвочки. Рекомендуется проведение пальпации терапевтической у всех пациентов с целью выявления периферической лимфаденопатии [11,13,22]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: увеличение паховых, шейных лимфоузлов до 2-3 см в диаметре выявляется у пациентов с синдромом CINCA/NOMID, реже при синдроме Макла-Уэллса, практически не бывает при FCAS. Лимфатические узлы, как правило, подвижные, безболезненные, не спаянные между собой и с подлежащими тканями, мягко- или плотноэластической консистенции. Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб, визуального осмотра, перкуссии и пальпации при патологии сердца и перикарда у всех пациентов с целью выявления физикальных признаков ее поражения...

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (исследование скорости оседания эритроцитов, исследование уровня эритроцитов в крови, исследование уровня лейкоцитов в крови, исследование уровня тромбоцитов в крови, проведение дифференцированного подсчета лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследование уровня общего гемоглобина в крови) всем пациентам с целью оценки активности заболевания и выявления патологических изменений [11,13,22,28–34]. (УДД 3, УУР С) Комментарии: при FCAS повышение уровня острофазовых маркеров (СОЭ, число лейкоцитов, тромбоцитов) наблюдается во время приступов; между приступами воспалительной активности нет; при синдроме Макла-Уэллса и CINCA/NOMID повышение уровня острофазовых маркеров воспаления может определяться на протяжении всего заболевания. Одно-, двух-, трехростковая цитопения может развиваться вследствие токсического влияния нестероидных противовоспалительных препаратов, а также при развитии вторичного гемофагоцитарного синдрома (ГФС). Картина клинического анализа крови не является специфичной для CAPS, следовательно, диагностический, дифференциально-диагностический поиск должен продолжаться. В первую очередь необходимо исключать гемобластозы, лимфопролиферативные и онкологические заболевания. Рекомендуется исследование коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) с определением протромбинового индекса, определением активности антитромбина III в крови; исследованием уровня плазминогена в крови и исследованием уровня фибриногена в крови, определением концентрации Д-димера в крови, исследованием уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови, определением протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, активированного частичного тромбопластинового времени, определением тромбинового времени в крови, исследованием активности и свойств фактора Виллебранда в крови всем пациентам с целью оценки состояния системы гемостаза [35–38]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: в активном периоде болезни наблюдается повышение концентрации фибриногена крови; при Д-димера, повышение уровня растворимых фибринмономерных комплексов крови, фактора фон Виллебранда. При развитии ГФС – удлинение протромбинового времени в крови или в плазме, тромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, снижение протромбинового индекса и концентрации фибриногена крови....

Рекомендуется проведение комплексного ультразвукового исследования (УЗИ) внутренних органов (включает ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек) всем пациентам с целью выявления/исключения патологических изменений [13]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: исследование может выявить признаки перитонита, поражения почек, увеличение мезентериальных лимфатических узлов, печени и/или селезенки, оценить перистальтику кишечника, исключить патологию, протекающую с симптоматикой «острого живота» (мочекаменная болезнь, острый холецистит, панкреатит, аппендицит, кишечная непроходимость, перфорация, гинекологическая патология). Рекомендуется проведение эхокардиографии (Эхо-КГ) всем пациентам с клиническими признаками CAPS с целью проведения дифференциальной диагностики с острой ревматической лихорадкой, с сЮА, болезнью Кавасаки, септическим эндокардитом, другими АВЗ (рецидивирующий перикардит [2,4,11,13,22,66,95]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: при миокардите выявляется дилатация левого желудочка (ЛЖ), снижение фракции выброса левого желудочка, гипокинезия задней стенки ЛЖ и/или межжелудочковой перегородки, аортит, признаки относительной недостаточности митрального, аортального и/или трикуспидального клапанов, повышение давления в легочной артерии. Миокардит для CAPS не характерен. Эндокард и клапанный аппарат при CAPS, как правило, не поражаются. При перикардите – сепарация листков перикарда, наличие свободной жидкости в полости перикарда. При CAPS встречается редко. При септическом эндокардите выявляются вегетации на клапанах; при болезни Кавасаки – коронарит, аневризмы коронарных артерий. Рекомендуется регистрация электрокардиограммы всем пациентам с целью выявления/исключения патологических изменений [45]. (УДД 4, УУР С) Комментарии: при наличии миокардита выявляются признаки перегрузки левых и/или правых отделов сердца. Перикардит в большинстве случаев не сопровождается снижением вольтажа зубцов, подъемом сегмента ST, инверсией зубца T на ЭКГ. Рекомендуется проведение ультразвукового исследования сустава пациентам с активным артритом с целью оценки выраженности выпота в полость сустава, состояния синовиальной оболочки, хряща [23,45]. (УДД 4, УУР С) Комментарии: при CAPS признаки синовита, увеличение количества синовиальной жидкости. Утолщение (разрастание) синовиальной оболочки, разволокнение хряща, эрозии хряща для...

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского хирурга первичный всем пациентам с абдоминальной и торакальной симптоматикой с целью исключения острой хирургической патологии [2,4,11,13,22,23]. (УДД 5, УУР С) Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный всем пациентам с абдоминальной симптоматикой с целью решения вопроса о дальнейшем обследовании и исключения других заболеваний [2,4,11,13,22,23]. (УДД 5, УУР С) Рекомендуется п рием (осмотр, консультация) врача-детского онколога первичный пациентам, у которых по результатам обследований заподозрено онкологическое или онкогематологическое заболевание, для их исключения [66,106–109,112]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: проводится по результатам обследования (компьютерной томографии органов грудной полости; магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастированием, магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, магнитно-резонансной томографии забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием, магнитно-резонансной томографии органов малого таза с внутривенным контрастированием; цитологического исследования мазка костного мозга (миелограмма), патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов; цитологического и иммуноцитохимического исследования отпечатков трепанобиоптата костного мозга; иммунофенотипирования гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге; цитологического исследования препарата тканей лимфоузла и патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала лимфоузла; позитронной эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией с туморотропными радиофармпрепаратами (диагностическими радиофармацевтическими средствами (V09)) с контрастированием, позитронной эмиссионной томографии всего тела с туморотропными радиофармпрепаратами (диагностическими радиофармацевтическими средствами (V09)); сцинтиграфии полипозиционной костей; патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга (трепанобиоптат) с применением иммуногистохимических методов, биопсии кости с патолого-анатомическимое исследованием биопсийного (операционного) материала кости костной ткани. Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога первичный всем пациентам женского...

Рекомендуется проведение медицинской реабилитации всем пациентам с функциональной недостаточностью после снижения активности заболевания с целью восстановления функциональной активности [119,120]. (УДД 5, УУР С) Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный всем пациентам старше 1 года и всем родителям (вне зависимости от возраста ребенка) с целью разработки индивидуальной программы психологической реабилитации пациента и его родителей для гармонизации процесса формирования детской личности в условиях тяжелого хронического заболевания и оптимизации детско-родительских отношений; повышения приверженности лечению, сотрудничеству с врачом и медицинским персоналом для достижения ремиссии заболевания; достижения психологической адаптации в социуме [119–121]. (УДД 4, УУР С) Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога повторный всем пациентам старше 1 года и всем родителям после завершения программы психологической реабилитации с целью оценки ее эффективности [119–121]. (УДД 4, УУР С) Рекомендуется осмотр (консультация) врача-физиотерапевта первичный всем пациентам с функциональной недостаточностью после снижения активности заболевания с целью разработки программы физиотерапевтических процедур в рамках программы медицинской реабилитации [119,120]. (УДД 5, УУР С) Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача по лечебной физкультуре первичный пациентам с функциональной недостаточностью после снижения активности заболевания с целью разработки программы медицинской реабилитации [119,120]. (УДД 5, УУР С) Рекомендуется осмотр (консультация) врача-физиотерапевта повторный всем пациентам с функциональной недостаточностью после окончания программы физиотерапевтических процедур в рамках программы медицинской реабилитации с целью оценки ее эффективности [119,120]. (УДД 5, УУР С) Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача по лечебной физкультуре повторный всем пациентам с функциональной недостаточностью после окончания программы медицинской реабилитации с целью оценки ее эффективности [119,120]. (УДД 5, УУР С) Рекомендуется проведение (реализация услуг) медицинской реабилитации пациентам с системными поражениями соединительной ткани, воспалительными артропатиями, спондилопатиями с целью восстановления функциональной способности [119,120]. (УДД 5, УУР С) Комментарии: проводится у всех пациентов с...

6.1 Показания к госпитализации и выписке пациентов Пациент с установленным диагнозом CAPS при развитии обострения/осложнений болезни, сопутствующих заболеваний, осложнений/побочных эффектов/стойкой непереносимости канакинумаба**/анакинры** должен быть в неотложном порядке госпитализирован в ревматологическое отделение стационара, инициировавшего назначение патогенетической терапии, для обследования и коррекции терапии на любом этапе лечения. 6.1.1 Подозрение на криопирин-ассоциированные периодические синдромы а) Показания к госпитализации Для проведения диагностики, в том числе дифференциальной, и назначения патогенетической терапии всем пациентам в условиях ревматологического отделения стационара. б) Показания к выписке Завершение обследования. Назначение патогенетической терапии. Отсутствие побочных эффектов, непереносимости лекарственных препаратов. Стабилизация состояния на фоне лекарственной терапии: купирование лихорадки, других системных проявлений, снижение активности суставного синдрома. Выраженная тенденция к нормализации/нормализация лабораторных показателей активности. 6.1.2 Установленный диагноз криопирин-ассоциированного периодического синдрома, активная стадия а) Показания к госпитализации Для проведения обследования и коррекция терапии при ее неэффективности всем пациентам ревматологического отделения стационара. б) Показания к выписке Завершение обследования. Назначение/коррекция патогенетической терапии. Отсутствие побочных эффектов, непереносимости лекарственных препаратов. Стабилизация состояния на фоне лекарственной терапии: купирование лихорадки, других системных проявлений, снижение активности суставного синдрома. Выраженная тенденция к нормализации/нормализация лабораторных показателей активности CAPS. 6.1.3 Установленный диагноз криопирин-ассоциированный периодический синдром с активным гемофагоцитарным синдромом а) Показания к госпитализации Для проведения диагностики, в том числе дифференциальная, и назначения терапии всем пациентам в условиях ревматологического отделения стационара. б) Показания к выписке Завершение обследования. Назначение патогенетической терапии ГФС. Отсутствие побочных эффектов, непереносимости лекарственных препаратов. Купирование клинических и лабораторных признаков ГФС. Отсутствие клинических и лабораторных признаков активности CAPS. 6.1.4 Установленный диагноз криопирин-ассоциированного периодического...

Рекомендуется направлять детей в бюро медико-социальной экспертизы для оформления статуса «ребенок-инвалид» [23]. Диагноз при направлении на МСЭ устанавливается в соответствии с рекомендациями (см. пункт 1.5). Присвоение статуса «ребенок инвалид» детям проводится в соответствии со следующими нормативно-правовыми документами: Постановление Правительства РФ от 05.04.2022 г. № 588 (ред. 12.03.2024 г.) «О признании лица инвалидом» (в ред. Постановлений Правительства РФ от 23.11.2022 г. № 2121, 77, от 24.01.2023 г. № 77, от 10.11.2023 г. № 1887, от 28.11.2023 г. № 2003, от 12.04.2024 г. № 289). Приказ Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 26 июля 2024 г. № 374н "Об утверждении классификаций и критериев, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными учреждениями медико-социальной экспертизы". Подпункт 5.2.105 Положения о Министерстве труда и социальной защиты Российской Федерации, утвержденного постановлением Правительства Российской Федерации от 19 июня 2012 г. № 610 (Собрание законодательства Российской Федерации, 2012, № 26, ст. 3528; 2013, № 22, ст. 2809; № 36, ст. 4578; № 37, ст. 4703; № 45, ст. 5822; № 46, ст. 5952; 2014, № 21, ст. 2710; № 26, ст. 3577; № 29, ст. 4160; № 32, ст. 4499; № 36, ст. 4868; 2015, № 2, ст. 491; № 6, ст. 963; № 16, ст. 2384; 2016, № 2, ст. 325; № 4, ст. 534; № 23, ст. 3322; № 28, ст. 4741; № 29, ст. 4812; № 43, ст. 6038; № 47, ст. 6659; 2017, № 1, ст. 187; № 7, ст. 1093; № 17, ст. 2581; № 22, ст. 3149; № 28, ст. 4167; 2018, № 10, ст. 1494; № 24, ст. 3530; № 36, ст. 5634; № 46, ст. 7052; № 49, ст. 7600; № 53, ст. 8678; 2019, № 1, ст. 31; № 5, ст. 408; № 21, ст. 2563). Приложение № 2 к классификациям и критериям, используемым при осуществлении медико-социальной экспертизы федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы, утвержденным приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 26 июля 2024 г. № 374н. Количественная система оценки степени выраженности стойких нарушений функций организма ребенка в возрасте до 18 лет, обусловленных заболеваниями, последствиями травм или дефектами (в процентах, применительно к клинико-функциональной характеристике стойких нарушений функций организма человека). При наличии статуса «ребенок-инвалид» ребенок и его родители будут иметь права на ряд социальных услуг; льготный проезд; льготы на...

Организационно-технические условия оказания медицинской помощи. Вид медицинской помощи Первичная специализированная медико-санитарная помощь/Специализированная медицинская помощь Условия оказания медицинской помощи Амбулаторно/Стационарно/В дневном стационаре Форма оказания медицинской помощи Плановая Таблица 1. Критерии оценки качества первичной диагностики для установления диагноза криопирин-ассоциированные периодические синдромы № Критерии качества Оценка выполнения (да/нет) 1 Выполнена диагностика, в том числе дифференциальная диагностика, всем пациентам с подозрением на криопирин-ассоциированные периодические синдромы в условиях стационара, оказывающего медицинскую помощь детям с ревматическими заболеваниями да/нет 2 Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый (исследование скорости оседания эритроцитов, исследование уровня эритроцитов в крови, исследование уровня лейкоцитов в крови, исследование уровня тромбоцитов в крови, проведение дифференцированного подсчета лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследование уровня общего гемоглобина в крови) да/нет 3 Выполнено исследование коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) с определением протромбинового индекса, определением активности антитромбина III в крови; исследованием уровня плазминогена в крови и исследованием уровня фибриногена в крови, определением концентрации Д-димера в крови, исследованием уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови, определением протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, активированного частичного тромбопластинового времени, определением тромбинового времени в крови, исследованием активности и свойств фактора Виллебранда в крови да/нет 4 Выполнена тромбоэластография пациентам с признаками васкулита да/нет 5 Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня мочевой кислоты в крови, исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, исследование уровня...

Данные клинические рекомендации подготовлены профессиональными ассоциациями: Ассоциацией детских ревматологов и Ассоциацией медицинских генетиков. Утверждены рабочей группой Ассоциации детских ревматологов и Ассоциации медицинских генетиков. Рабочая группа Ассоциации детских ревматологов: Алексеева Е.И., д.м.н., профессор, чл.- корр. РАН Салугина С.О., д.м.н. Шилькрот И.Ю., к.м.н. Дворяковская Т.М., д.м.н. Федоров Е.С., к.м.н. Костик М.М., д.м.н. Никишина И.П., к.м.н. Ушакова С.А., д.м.н., профессор Ульянова Е.А., к.м.н. Глазырина Г.А., к.м.н. Жолобова Е.С., д.м.н., профессор Сударева О.О., к.м.н. Игишева Л.Н., д.м.н., доцент Лигостаева Е.А., к.м.н. Малиевский В.А., д.м.н., профессор Криулин И.А., старший научный сотрудник Криулина Т.Ю., младший научный сотрудник Рабочая группа Ассоциации медицинских генетиков: Куцев С.И., д.м.н., профессор, чл.- корр. РАН Захарова Е.Ю., д.м.н. Поляков А.В., д.б.н. Конфликт интересов: члены рабочей группы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Целевая аудитория 1. Врачи-педиатры 2. Врачи-ревматологи детских ревматологических отделений 3. Врачи-ревматологи детских ревматологических кабинетов детских поликлиник 4. Врачи-нефрологи детских нефрологических отделений 5. Врачи-нефрологи детских поликлиник 6. Врачи-медицинские генетики 7. Врачи-детские хирурги 8. Врачи-аллергологи-иммунологи 10. Медицинские психологи 11. Студенты медицинских ВУЗов 12. Обучающиеся в ординатуре Описание методов, использованных для формирования рекомендаций Для сбора/селекции доказательств проведены систематический поиск и отбор публикаций по вопросам, отраженным в представленных рекомендациях, в библиографических базах PubMed, Google Scholar, Сochrane library, EMBASE, e-library. При нулевом результате систематического поиска и отбора публикаций в указанных базах данных также дополнительно проводился поиск с использованием поисковых систем Яндекс и Google. Разногласия относительно включения публикации разрешались с привлечением третьего исследователя. Глубина поиска – без ограничений. Рекомендации были сформированы консенсусом экспертов-членов рабочей группы исходя из результатов проведенного обзора публикаций с учетом соотношения пользы и риска для пациентов, клинико-эпидемиологических особенностей российской популяции пациентов, а также особенностей организации медицинской помощи в Российской Федерации в соответствии со шкалами оценки уровней достоверности доказательств и убедительности рекомендаций. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт. Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались. Метод валидации рекомендаций Внешняя экспертная оценка. Внутренняя экспертная оценка. Описание метода валидации рекомендаций Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами. От детских врачей-ревматологов первичного звена получены комментарии в отношении доходчивости изложения важности предлагаемых рекомендаций, как инструмента повседневной практики. Все комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались авторами рекомендаций. Каждый пункт обсуждался в отдельности. Авторский коллектив Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск...

№ МНН лекарственного средства Сроки проведения контроля эффективности терапии¹ 1 Канакинумаб** Через 3 месяца с момента начала лечения. Далее – каждые 6 месяцев 2 Анакинра** Через 3 месяца с момента начала лечения. Далее – каждые 6 месяцев ¹ Коррекция терапии проводится на любом этапе лечения при ее неэффективности и/или небезопасности

Что такое криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS)? Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS) представляют собой группу редких аутовоспалительных заболеваний, которая включает семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS), синдром Макла-Уэллса (MWS) и хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA), известный также под названием младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID). Эти синдромы были первоначально описаны как отдельные нозологические формы, несмотря на некоторые клинические сходства: у пациентов часто присутствуют такие симптомы, как лихорадка, кожная сыпь, напоминающую крапивницу, и поражение суставов различной степени тяжести, связанное с системным воспалением. Большинство пациентов имеют симптомы с рождения, однако FCAS и MWS могут проявляться как в детском, так и в зрелом возрасте. Эти три болезни представляют собой континуум по степени тяжести: FCAS является легким заболеванием, CINCA/NOMID – наиболее тяжелым, а пациенты с MWS имеют промежуточный фенотип. При исследовании этих патологий на молекулярном уровне были продемонстрированы мутации в одном и том же гене при всех трех заболеваниях (1,2 из информации для пациентов). Первым и основным симптомом всех CAPS является кожная сыпь. Ее, как правило, первой замечают в младенческом возрасте. Интенсивность ее различается у отдельных пациентов и зависит от активности заболевания. Кроме сыпи, все варианты CAPS имеют свои дополнительные симптомы. Как часто встречается это заболевание? CAPS очень редкое заболевание, поражающее только несколько человек на миллион, но весьма вероятно, что эта оценка занижена. CAPS встречается по всему миру. Почему возникает заболевание? Заболевания группы CAPS носят генетический характер. Ген, отвечающий за эти 3 нозологические единицы (FCAS, MWS, CINCA/NOMID), называется NLRP3 и кодирует белок, называемый криопирином. Этот белок играет ключевую роль в развитии воспалительной реакции организма. Нарушения в этом гене влекут за собой повышенную функцию указанного белка (так называемое усиление функции) и повышение воспалительных реакций. Эти усиленные воспалительные реакции вызывают клинические симптомы, наблюдаемые при CAPS. Мутации могут быть патогенными, значимыми (высокопенетрантными) и неясной значимости, обуславливающие неполную и не очень тяжелую картину заболевания. Дополнительные...

Приложение Г1. Индекс активности аутовоспалительных заболеваний AIDAI Название на русском языке: Индекс активности аутовоспалительных заболеваний. Оригинальное название (если есть): Auto-Inflammatory Diseases Activity Index (AIDAI). Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Piram M, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:2168-73. Тип (подчеркнуть): индекс. Назначение: оценка активности заболевания. Содержание (шаблон): Каждая линия соответствует дню месяца; дневник заполняется на всем протяжении периода обострения. Симптомы оцениваются как «имеются» (1) или «отсутствуют» (0); должен использоваться отдельный дневник для каждого месяца. Если обострения не было в течение месяца, дневник остается незаполненным; отмечаются только те симптомы, которые связаны с аутовоспалительным заболеванием. Ключ (интерпретация): Общая оценка индекса AIDAI 20 мг / ммоль в первой утренней моче; и / или суточная экскреция белка > 0,3 г/24 ч или отношение альбумина мочи к креатинину > 15 мг/ммоль. Задержка полового созревания: стадия Таннера ниже - 2 SD для возраста или ниже 3-го перцентиля для возраста или любая стадия Таннера после фармакологической индукции пубертата. Почечная недостаточность: скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл /мин./1,73 м 2 , диализ или трансплантация. Рубцевание серозных оболочек: симптоматические спайки или фиброз, затрагивающие перикард, плевру, брюшину и/или забрюшинное пространство, подтвержденное методами визуализации, эндоскопией или хирургией.