Множественная недостаточность карбоксилаз (недостаточность биотинидазы и синтетазы голокарбоксилаз)

Метаболический криз — критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обуславливающими усиление процессов клеточного катаболизма с накоплением токсичных производных и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, приступами рвоты, судорогами. Неонатальный скрининг — проведение массового обследования новорожденных детей на наиболее распространенные врожденные и наследственные заболевания в целях предотвращения развития тяжелых форм заболеваний до развития клинических симптомов.

Множественная недостаточность карбоксилаз (МНК) обусловлена двумя наследственными нарушениями метаболизма биотина: недостаточностью биотинидазы (НБ) и недостаточностью синтетазы голокарбоксилаз (НСГ). Снижение активности этих ферментов приводит к дефициту четырех биотинзависимых карбоксилаз. Оба заболевания схожи клинически и биохимически. Основным методом лечения является прием биотина в высоких дозах. При своевременном назначении терапии биотином прогноз при обоих заболеваниях благоприятный. Однако отсроченное начало терапии может привести к необратимым неврологическим повреждениям. Недостаточность биотинидазы (НБ) (OMIM 253260) – аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене BTD , кодирующем фермент биотинидазу. Дисфункция фермента приводит к нарушению отщепления биотина от белка и, как следствие, нарушению работы всех биотинзависимых карбоксилаз. Ген BTD картирован на коротком плече 3 хромосомы (3p25). Недостаточность синтетазы голокарбоксилаз (НСГ) (OMIM 253270) – аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене HLCS , кодирующем фермент синтетазу голокарбоксилаз, что приводит к нарушению связывания биотина с биотинзависимыми карбоксилазами. Заболевание схоже по своим проявлениям с НБ, но характеризуется более ранним началом и тяжелым течением. Ген фермента синтетазы голокарбоксилаз, HLCS , картирован на длинном плече 21 хромосомы (21q22).

Биотин (витамин H или B7) — это водорастворимый витамин, принадлежащий к комплексу В. Биотин поступает в организм алиментарным путем из рациона и, возможно, в результате синтетической активности желудочно-кишечной микрофлоры. Молекула биотина состоит из гетероциклического кольца с прикрепленных к нему с алифатической стороны карбоксильных групп. Биотин служит коферментом для четырех карбоксилаз: пируваткарбоксилаза (ПК), пропионил КoA карбоксилаза (ПКК), β-метилкротонил КoA карбоксилаза (МКК) и ацетил КoA карбоксилаза (АКК). Эти ферменты участвуют в важнейших реакциях промежуточного метаболизма клетки и играют важную роль в глюконеогенезе, синтезе жирных кислот и катаболизме аминокислот [1]. Так, ПК катализирует карбоксилирование пирувата до оксалоацетата (один из ключевых этапов глюконеогенеза, липогенеза и биосинтеза нейротрансмиттеров); АКК катализирует первую стадию биосинтеза жирных кислот (карбоксилирование ацетил-КоА в малонил-КоА), ПКК катализирует карбоксилирование пропионил-КоА в малонил-КоА в метаболизме аминокислот с разветвленной цепью и некоторых жирных кислот; МКК катализирует карбоксилирование 3-метилкротонил-КоА в 3-метилглутаконил-КоА в метаболизме лейцина и изовалериановой кислоты [2]. АКК функционирует главным образом в цитоплазме, тогда как другие четыре голокарбоксилазы функционируют в митохондриях и на внешней митохондриальной мембране. Каждая из карбоксилаз, для которых биотин является ковалентно связанным кофактором, синтезируется в виде неактивного апофермента, который далее биотинилируется посредством двух частичных реакций, катализируемых ферментом синтетазой голокарбоксилаз. Биотинсодержащие продукты деградации — биоцитин (ɛ-N-биотинил-L-лизин) и биотиниловые пептиды — подвергаются действию биотинидазы, которая расщепляет амидную связь между лизином и биотином [3]. Освобожденный биотин рециркулируется и поступает в пул свободного биотина (рис.1). Нарушение функции карбоксилаз приводит к накоплению промежуточных субстратов ферментных реакций, контролируемых карбоксилазами. Эти субстраты и их производные оказывают токсическое воздействие на ЦНС и другие ткани, приводя к развитию метаболического ацидоза и вторичной гипераммониемии. В цикле утилизации биотина у человека есть два основных дефекта: недостаточность биотинидазы (НБ) и недостаточность синтетазы голокарбокислаз (НСГ). Оба заболевания приводят к МНК. НСГ (OMIM 253270), также известная как ранняя (неонатальная) МНК, представляет собой нарушение биотинилирования. НБ (OMIM 253260), также известная как поздняя (ювенильная) МНК, представляет собой нарушение рециркуляции биотина. Дефицит отдельных карбоксилаз встречается редко. Биотинидаза — белок, состоящий из 543 аминокислот, весом 85 кДа [3]. Кодирующий его ген BTD локализован на коротком плече 3 хромосомы (3p25) и состоит из 4 экзонов и 3 интронов. Общая длина кодирующей последовательности - 1629 пар нуклеотидов [4]. На сегодняшний день известно по меньшей мере о 165 патогенных мутациях в BTD [5]. Наиболее частыми мутациями являются делеция семи нуклеотидов со вставкой трех нуклеотидов c.98_104delGCGGCTGinsTCC (p.Cys33Phefs*36), которая встречается у 60 % пациентов с НБ [6], и миссенс-мутация c.1612C > T ( p.Arg538Cys) [7]. Обе мутации в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии приводят к тотальной НБ. Также довольно часто встречаются миссенс-вариант c.1368A > C (p.Gln456His); Q456H) и вариант...

Согласно МКБ-10, НБ и НСГ относятся к классу IV — Болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ. МКБ-10: E53.8 — Недостаточность других уточненных витаминов группы B. МКБ-11: 5C50.E0 — Классические органические ацидурии. OMIM: 253260 (НБ) и 253270 (НСГ). ORPHA code: 79241 (НБ) и 79242 (НСГ).

Выделяют МНК с ранним и поздним дебютом. К ранней относится НСГ, к поздней – НБ. НБ, в свою очередь, в зависимости от активности фермента биотинидазы разделяют на тотальную (< 10 % от нормы активности биотинидазы в сыворотке) и частичную (10-30 % от нормы). В норме активность биотинидазы в сыворотке крови составляет 4,4-12 нмоль/мин./мл [19].

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения. Критерии установления диагноза и состояния Критерием установления диагноза является определение пониженной активности ферментов биотинидазы в крови, повышение концентрации уровня β-гидроксиизовалерата, β-метилкротонилглицина, β-гидроксипропионата, метилцитрата, лактата и тиглилглицина при количественном и качественном анализе органических кислот мочи, а также повышение концентрации ацилкарнитинов крови (C5OH) [46]. Необходимо отметить что гидроксиизовалерилкарнитин (C5OH) не повышается в крови в неонатальный период у большинства пациентов. Выявление патогенных вариантов генов BTD и HLCS по результатам ДНК-диагностики позволяет подтвердить диагноз на молекулярно-генетическом уровне. Дифференциальная диагностика проводится с наследственными нарушениями обмена органических кислот, митохондриальными заболеваниями, а также менингитом, первичным иммунодефицитом, энтеропатическим акродерматитом, нейросенсорной тугоухостью, аутизмом, миелопатией, атрофией зрительного нерва, себорейным дерматитом, инфантильными спазмами [50], а также заболеваниями спектра оптиконевромиелита [51].

Основные принципы терапии при НБ и НСГ направлены на предотвращение метаболической декомпенсации (метаболического криза), снижение образования токсичных органических кислот, предупреждении развития токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов, с обеспечением при этом процессов нормального роста и развития детей. Основными компонентами лечения пациентов с НБ и НСГ являются препараты или специализированные продукты диетического лечебного питания, содержащие биотин в высоких дозах. По показаниям назначают противоэпилептические препараты и другие виды симптоматической терапии. 3.1 Патогенетическое лечение Рекомендовано: назначение терапии #биотином (A11HA05) детям с подтвержденным диагнозом НБ и НСГ с целью патогенетического лечения, дозировка препарата: 5-20 мг, но может потребоваться до 100 мг в сутки [50, 72, 77, 78]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: у всех детей с клиническими проявлениями НБ и НСГ происходит улучшение после лечения # биотином в дозе 5-20 мг в день. Все пациенты, выявленные при проведении неонатального скрининга с активностью биотинидазы менее 10 %, должны получать биотин. # Биотин обычно выпускается в виде таблеток. Чтобы дать # биотин младенцу или ребенку младшего возраста, таблетку можно растолочь и смешать с грудным молоком или смесью в ложке, дозаторе лекарств или шприце медицинском инъекционном. Содержимое таблетки не следует помещать в бутылочку, потому что смесь прилипнет к бутылочке и/или не сможет пройти через соску, что приведет к непостоянству доз. На фоне терапии # биотином происходит нормализация метаболических показателей и купируются эпилептические приступы. Рост волос у детей с алопецией возобновляется через несколько недель или месяцев. Атрофия зрительного нерва и потеря слуха могут сохраняться, особенно если лечение было начато поздно на фоне выраженных неврологических нарушений. У детей с частичным дефицитом биотинидазы симптомы могут проявляться при состояниях, связанных с повышенным катаболизмом. Рекомендовано: назначение терапии #биотином (A11HA05) пациентам старше 18 лет с подтвержденным диагнозом НБ и НСГ и дефицитом биотина с целью патогенетического лечения, дозировка препарата 15-20 мг в сутки [72, 74]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендовано назначение #биотина (A11HA05) детям...

C5OH — 3-гидроксиизовалерилкарнитин; АКК — ацетил КoA карбоксилаза; МКК — β-метилкротонил КoA карбоксилаза; МНК — множественная недостаточность карбоксилаз; НБ — недостаточность биотинидазы; НСГ — недостаточность синтетазы голокарбокислаз; ПК — пируваткарбоксилаза; ПКК — пропионил КoA карбоксилаза; ТМС — тандемная масс-спектрометрия.

НБ – панэтническое заболевание. Частота НБ варьирует от 1:40,000 до 1:60,000 новорожденных в мире [16]. В некоторых странах, таких как Турция и Саудовская Аравия, частота выше из-за распространенности близкородственных браков. На основании результатов скрининга новорожденных частота тотальной НБ в США составляет 1:80,000 новорожденных, а частичная НБ – от 1:31,000 до 1:40,000 [17]. Частота НСГ в мире составляет 1:200,000 живых новорожденных [18]. Частота встречаемости НБ и НСГ в Российской Федерации не установлена.

Недостаточность биотинидазы (НБ) В раннем возрасте наиболее частыми первыми симптомами НБ являются эпилептические приступы: в большинстве случаев отмечаются миоклонические приступы, нередко встречаются инфантильные спазмы [20-22]. Иногда основным клиническим симптомом является мышечная гипотония [21]. В ряде случаев НБ манифестирует задержкой психомоторного развития, нарушениями ритма дыхания (дыхание по типу Куссмауля, ларингеальный стридор, апноэ), себореей, атопическим дерматитом, гнездной и/или тотальной алопецией и персистирующими конъюнктивитами [3, 23]. Большинство пациентов имеют сочетание неврологических и кожных клинических проявлений. Частыми неврологическими расстройствами являются нейросенсорная тугоухость и нарушение зрения (чаще всего вследствие атрофии зрительного нерва) [24-26]. Известно о синдроме внезапной детской смерти, который был связан с НБ [27]. Тотальная НБ в большинстве случаев манифестирует в возрасте от 3 до 5,5 месяцев. В редких случаях заболевание дебютирует в подростковом возрасте или на первой неделе жизни. Степень тяжести клинических проявлений зависит от уровня активности биотинидазы [28]. Так, высокая остаточная активность фермента (от 30 до 25 % от нормы) характерна для доброкачественных ювенильных форм НБ. При дебюте заболевания в подростковом возрасте, первыми симптомами являются мышечная слабость, спастические парапарезы и зрительные нарушения [29]. Позже может развиться внезапная потеря зрения с прогрессирующей оптической нейропатией [30, 31]. Активность биотинидазы в головном мозге человека крайне низкая, поэтому для нормального функционирования нейронов необходимо достаточное и постоянное поступление биотина через гематоэнцефалический барьер. Уменьшение концентрации биотина при НБ на первых стадиях заболевания приводит к снижению активности ПК, что вызывает накопление лактата (молочной кислоты) в головном мозге [32]. Этот локальный лактат-ацидоз обуславливает появление, в первую очередь, неврологических симптомов, в то время как другие признаки заболевания могут манифестировать позднее. Кетоацидоз является признаком продолжительной недостаточности биотина в организме и может не выявляться на начальных этапах болезни. Считают, что причиной нейросенсорной тугоухости является накопление органических кислот, биоцитина и более крупных биотинильных белков [32, 33]. Снижение уровня протективных жирных кислот (в...

При сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события: − отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев и сестер пробанда, близкородственный брак); − манифестация заболевания до 3-6 месяцев; − нарушения вскармливания; − необъяснимое беспокойство, плач, тремор конечностей, гипервозбудимость; − вялость, слабость, быстрая утомляемость; − дыхательные расстройства, включая гипервентиляцию, ларингеальный стридор и эпизоды апноэ; − угнетение сознания от сонливости до комы; − эпилептические приступы, резистентные к антиэпилептичекой терапии; − снижение слуха по типу нейросенсорной тугоухости; − снижение зрения (частичная атрофия зрительных нервов, оптикомиелит); − алопеция (полная или частичная); − атопический дерматит; − повторные конъюнктивиты; − волнообразное (кризовое) течение заболевания; − остановка/задержка/утрата ранее приобретенных психомоторных навыков; − мышечная диффузная гипотония. В детском возрасте также наблюдаются следующие симптомы: − нарушение походки (спастический парапарез, мозжечковая атаксия, полинейропатия); − прогрессирующее нарушение зрения (частичная атрофия зрительных нервов, оптикомиелит); − нарушение слуха (нейросенсорная тугоухость); − энцефаломиелополирадикулонейропатия; − задержка/нарушение психоречевого развития; − алопеция; − волнообразное (кризовое) течение заболевания. У детей или взрослых с нелеченой частичной НБ могут проявляться любые из вышеперечисленных признаков и симптомов, но проявления легкие и возникают только при стрессе, интеркуррентных инфекциях, оперативных вмешательствах. Жалобы и анамнез также описаны в разделе «Клиническая картина».

При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления НБ и НСГ: − тотальная или частичная алопеция; − атопический дерматит; − мышечная диффузная гипотония («синдром вялого ребенка»); − задержка психомоторного развития; − эпилептические приступы, плохо поддающиеся терапии; − увеличение печени и селезенки (в 10 % случаев).

Основные лабораторные методы подтверждения диагноза НБ и НСГ включают определение активности ферментов биотинидазы в плазме или сыворотке крови, количественный и качественный анализ органических кислот мочи, определение ацилкарнитинов крови и молекулярно-генетические исследования генов BTD и HLCS . Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях. Исследование уровня/активности биотинидазы в крови является одним из первых подтверждающих биохимических тестов для НБ, позволяющий провести дифференциальную диагностику с другими наследственными нарушениями обмена веществ [52]. В норме активность биотинидазы в сыворотке крови составляет 4,4-12 нмоль/мин./мл [19]. Как правило, для тестирования активности биотинидазы требуется 1–2 мл сыворотки или плазмы. Образцы должны быть немедленно заморожены и оставаться замороженными до момента проведения исследований. Пятна крови, собранные для скрининга новорожденных, должны быть полностью высушены перед отправкой в лабораторию, поскольку высокая влажность приводит к значительной потере активности ферментов. Референсные диапазоны должны устанавливаться каждой лабораторией. Важно учитывать возраст пациентов, поскольку активность биотинидазы у доношенных новорожденных составляет 38–70 % от средней нормальной активности биотинидазы взрослых [53]. Активность биотинидазы у новорожденных обычно повышается в течение первых дней или недель жизни [54]. Рекомендовано определение активности биотинидазы при проведении неонатального скрининга на наследственные заболевания всем новорожденным для исключения множественной недостаточности карбоксилаз [74, 79]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: при неонатальном скрининге проводится определение активности фермента биотинидазы в пятнах высушенной крови. Приблизительно 50 % ложноположительных результатов связаны с недоношенностью, а большинство других — с нарушениями на преаналитическом этапе (неправильные условия хранения и транспортировки). Определение активности биотинидазы позволяет выявлять как глубокий (тотальный) дефицит биотинидазы ( T (p.Arg538Cys) [7]. Оба варианта приводят к тотальной НБ. Почти все пациенты с частичной НБ имеют вариант c.1330G > C (p.Asp444His; D444H) в одном аллеле в сочетании с патогенным вариантом, ассоциированном с тотальной НБ [57]. Также достаточно часто обнаруживают...

Рекомендовано: компьютерная томография головного мозга и/или магнитно-резонансная томография головного мозга и спинного мозга пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ, с целью оценки состояния головного мозга, дифференциальной диагностики с другими наследственными заболеваниями и выявления изменений характерных для НБ и НСГ [56]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3). Комментарии: при проведении компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии головного мозга у пациентов с МНК выявляют корково-подкорковую атрофию, расширение желудочков мозга, задержку миелинизации, субдуральные скопления жидкости, субэпендимальные кисты и внутрижелудочковое кровоизлияние [17, 49, 63]. Следует отметить, что данные нарушения не являются высокоспецифичными и могут наблюдаться при других заболеваниях. Наркоз (Анестезиологическое пособие (включая раннее послеоперационное ведение)) проводится по показаниям. Рекомендовано: электроэнцефалография; электроэнцефалография с видеомониторингом всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ, с целью своевременной диагностики и контроля лечения эпилепсии [56]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3). Комментарии: для НБ и НСГ характерны эпилептические приступы, резистентные к антиэпилептической терапии. Рекомендовано: тональная и/или речевая аудиометрия всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ с целью выявления поражений органа слуха [44]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: у пациентов с НБ и НСГ наблюдается снижение слуха по типу нейросенсорной тугоухости [24, 39, 44, 64]. Исследования проводятся в зависимости от клинической ситуации.

2.5.1 Консультации и наблюдение специалистов Для наблюдения пациентов с установленным диагнозом НБ и НСГ необходимо применение мультидисциплинарного подхода ввиду того, что данные заболевания характеризуются поражением многих органов и систем, что, в свою очередь, диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей. Показаны первичные и повторные приемы (осмотры, консультации) врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-сурдолога-оториноларинголога, врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), врача-дерматовенеролога, а также врачей других специальностей пациентам с НБ и НСГ, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем. Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный и повторный пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ, с целью определения поражений органа зрения [26, 29]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: при дебюте заболевания в подростковом возрасте одним из первых симптомов НБ и НСГ являются зрительные нарушения (снижение зрения, появление скотом, атрофия зрительных нервов) [24-26, 29-31]. Позже может развиться внезапная потеря зрения с прогрессирующей оптической нейропатией [30, 31]. Исследование проводится 1 раз в 6 месяцев и по показаниям. Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ, с целью проведения медико-генетического консультирования [50, 72, 74]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: врач-генетик проводит дифференциальную диагностику, определяет тактику молекулярно-генетической и биохимической диагностики, а также интерпретирует полученные результаты молекулярно-генетических исследований. Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-педиатра первичный и повторный всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ, с целью оценки общего соматического здоровья [50]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ, при подозрении или наличии неврологических нарушений с целью своевременной...

Специфической реабилитации пациентам с МНК не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с МНК могут быть включены занятия с психологом/нейропсихологом, логопедом-дефектологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа.

5.1 Профилактика Пациентам с НБ и НСГ следует проводить профилактическую вакцинацию в соответствии с национальным календарем профилактических прививок, включая вакцинацию против гриппа и ротавирусной инфекции, с соблюдением возрастных ограничений иммунобиологических препаратов на фоне строгого выполнения лечебных назначений с целью формирования эффективного иммунного ответа и предотвращения развития метаболических кризов. Вакцинацию целесообразно проводить под контролем специалистов, имеющих опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями. В поствакцинальном периоде следует пристально наблюдать за привитыми с повторным измерением температуры тела. Пациентам с НБ и НСГ также следует избегать употребления сырых яиц, так как они содержат авидин — яичный белок, который связывает биотин, тем самым снижая его биодоступность [70]. Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный, при необходимости, пациенту с диагнозом НБ и НСГ или его официальным представителям с целью проведения медико-генетического консультирования [50, 74]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при НБ и НСГ для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25 %. Пренатальная диагностика заболеваний, которые поддаются эффективной терапии, возможна, но этически сомнительна. Решение о ее проведении должно быть принято после подробного обсуждения с семьей всех рисков. Повторный прием может быть необходим с целью обсуждения результатов исследований и определения тактики дальнейшей диагностики, при необходимости. Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный пациентам с НБ и НСГ при наличии показаний с целью назначения симптоматического лечения [50, 69]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: не реже 1 раза в 6 месяцев. Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный и повторный пациентам с НБ и НСГ при наличии показаний с целью назначения симптоматического лечения [26, 50, 69]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: не реже 1 раза в 6 месяцев. Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-сурдолога-оториноларинголога первичный и повторный пациентам с НБ и НСГ при наличии...

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию: Проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей. Необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии). Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию: Острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения. Показания к выписке пациента из медицинской организации: Отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения по завершении диагностических мероприятий. Стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание). Выполнен план обследования и лечения пациента, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению. Необходимость перевода пациента в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения.

Прогноз состояния и уровня психического развития пациента зависит от тяжести заболевания, а также сроков начала специализированной терапии. При своевременной коррекции и профилактике метаболических кризов, соблюдении и строгом контроле патогенетической терапии и симптоматического лечения прогноз для жизни благоприятный. При своевременно начатом лечении симптомы, как правило, отсутствуют. Отсутствие терапии при тотальной НБ и НСГ приводит к неврологическим осложнениям, включая умственную отсталость, нарушения сознания вплоть до комы, фармакорезистентной эпилепсии. Одним из важнейших подходов к ранней диагностике НБ и НСГ является скрининг новорожденных. НБ и НСГ соответствуют критериям включения в скрининг новорожденных и проводится во многих странах мира, в том числе, в Российской Федерации.

№ Критерии качества Оценка выполнения 1. Проведено определение активности биотинидазы новорожденному по программе неонатального скрининга на наследственные заболевания да/нет 2. Проведено комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ да/нет 3. Проведено комплексное определение содержания органических кислот в моче пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ да/нет 4. Проведено определение активности биотинидазы в крови всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ да/нет 5. Проведен молекулярно-генетическое исследование вариантов нуклеотидной последовательности в гене BTD всем пациентам со сниженной активностью фермента биотинидазы да/нет 6. Проведен молекулярно-генетическое исследование вариантов нуклеотидной последовательности ДНК в гене HLCS всем пациентам с нормальной активностью фермента биотинидазы, но с биохимическими изменениями, характерными для НСГ да/нет 7. Проведен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ да/нет 8. Назначен биотин/специализированный пищевой продукт диетического лечебного питания для пациентов с заболеваниями и синдромами, сопровождающимися недостаточностью биотинидазы пациентам с подтвержденным диагнозом НБ и НСГ да/нет 9. Проведено лечение метаболического криза при угрозе или в случае его возникновения у всех пациентов, с подтвержденным диагнозом НБ и НСГ да/нет

Анисимова Инга Вадимовна, к.м.н., заведующая отделом организации медицинской помощи ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова", врач-генетик, член Ассоциации медицинских генетиков. Байдакова Галина Викторовна, к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков. Баранов Александр Александрович, акад. РАН, профессор, д.м.н., почетный президент Союза педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), главный внештатный специалист педиатр Минздрава России. Баранова Полина Владимировна, научный сотрудник ЦКП “Метаболом” ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова». Бушуева Татьяна Владимировна, д.м.н., ФГАУ "Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей" МЗ РФ, член Ассоциации здоровье детей и Ассоциации медицинских генетиков, профессор Кафедры биохимической генетики и наследственных болезней обмена веществ ФГБНУ «МГНЦ». Вашакмадзе Нато Джумберовна, д.м.н., руководитель отдела орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Воронин Сергей Владимирович, к.м.н., главный врач ФГБНУ «МГНЦ», главный внештатный специалист по медицинской генетике Минздрава России в Дальневосточном федеральном округе. Дегтярева Анна Владимировна, д.м.н., профессор, заведующая отделом педиатрии, ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. ак. В.И. Кулакова», профессор кафедры неонатологии Института здоровья детей ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" Минздрава России (Сеченовский университет). Захарова Екатерина Юрьевна, д.м.н., заведующая лабораторией наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков, член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM). Кекеева Татьяна Николаевна, врач-генетик консультативного отделения ФГБНУ "Медико-генетический...

Настоящие рекомендации предназначены для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи. Клинические рекомендации созданы на основании систематического обзора литературы 1980-2023 гг. Medline (Pubmed version), Embase (Dialog version) и Cochrane Library databases, с использованием созданных протоколов современных международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению больных с метаболическими болезнями. НБ и НСГ относятся к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролируемых исследований и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия. Оценка качества доказательств и силы рекомендаций применения медицинских технологий проводилась в соответствии с унифицированной шкалой, приведенной в таблицах 1-3. Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи общей врачебной практики (семейные врачи); Врачи-педиатры; Врачи-терапевты; Врачи-генетики; Врачи-лабораторные генетики; Врачи-кардиологи; Врачи-детские кардиологи; Врачи-неврологи; Врачи функциональной диагностики; Врачи-оториноларингологи; Врачи-офтальмологи; Врачи по медицинской реабилитации; Врачи-сурдологи-оториноларингологи; Медицинские психологи; Студенты медицинских ВУЗов; Обучающиеся в ординатуре и аспирантуре. Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств). УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные...

Федеральный закон от 21.11.2011 г. № 323-ФЗ (ред. от 28.12.2022 г.) "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (с изм. и доп., вступ. в силу с 11.01.2023 г.). Приказ Минздрава России от 21.04.2022 г. № 274н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями". Приказ Минздрава России от 13.10.2017 г. № 804н (ред. от 24.09.2020, с изм. от 26.10.2022 г.) "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг". Приказ Минздрава России от 10.05.2017 г. № 203н "Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи". Приказ Минздрава России от 20.12.2012 г. № 1183н (ред. от 04.09.2020 г.) "Об утверждении Номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников". Приказ Минздрава России от 07.10.2015 г. № 700н (ред. от 09.12.2019 г.) "О номенклатуре специальностей специалистов, имеющих высшее медицинское и фармацевтическое образование". Приказ Минздрава России от 28.02.2019 г. № 103н (ред. от 23.06.2020 г.) "Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации". Информация о лекарственных средствах: https://grls.rosminzdrav.ru/ Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье (МКБ – 10). Забор биоматериала для диагностики в пятнах крови Подготовка к взятию крови Подготовка к взятию крови стандартна: медицинский персонал должен соблюдать правила стерильности, протирая место прокола стерильной салфеткой, используя одноразовые иглы-скарификаторы и перчатки. Получение сухого пятна крови Как правило, для получения сухих пятен [72] кровь берут из пальца, также возможно использование венозной крови, взятой из пробирки с ЭДТА (в зависимости от используемых наборов). У новорожденных кровь на неонатальный скрининг и ретест берут только из пятки, в исключительных случаях — из пальца (при невозможности взятия крови из пятки). Место прокола (пятка, палец) следует обработать стерильной салфеткой, после чего промокнуть сухой стерильной салфеткой. Первая капля, образовавшаяся на месте прокола, не используется — ее стирают сухим ватным тампоном. Последующие капли поочередно наносят в круги на впитывающую мембрану тест-бланка. Круги на бланке должны быть пропитаны равномерно,...

При выявлении НБ или НСГ необходимо вызвать семью для консультации и провести осмотр ребенка с целью решения вопроса о госпитализации. Новорожденные с подозрением на НБ и НСГ (повышение концентрации C5OH) подлежат госпитализации в отделение патологии новорожденных или реанимации интенсивной терапии (в зависимости от состояния), где осуществляется взятие крови для проведения ретеста, определения активности ферментов биотинидазы и синтетазы голокарбоксилаз, а также сбор образцов мочи для анализа органических кислот (образцы отправляют в референсный центр). В зависимости от активности ферментов и результатов исследования органических кислот мочи диагноз НБ и НСГ может быть подтвержден на биохимическом уровне или установлен другой диагноз (рис. 1Б). После получения положительных результатов новорожденного необходимо незамедлительно направить к специалисту (врачу-генетику, врачу-педиатру) для назначения патогенетической терапии, проведения подтверждающей диагностики, а также обучения и консультирования семьи и организации дальнейшего наблюдения. Подтверждающая диагностика включает молекулярно-генетическое исследование генов BTD и HLCS , которое проводится в референсном центре. Рисунок 1Б. Алгоритм неонатального скрининга на выявление недостаточности биотинидазы (НБ) и недостаточности синтетазы холокарбоксилаз (голокарбоксилаз) (НСГ) и других заболеваний, ассоциированных с изменением уровня 3-гидроксиизовалерилкарнитина (C5OH): недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы и недостаточность 3-ОН-3 метилглутарил КоА лиазы.

Что такое НБ и НСГ? Множественная недостаточность карбоксилаз (МНК) – это наследственное заболевание обмена веществ, вызванное нарушением обмена биотина в организме. Биотин – это витамин группы В, который поступает в организм человека с пищей. Биотин очень важен для производства (синтеза) и работы других ферментов – карбоксилаз: пропионил КoA карбоксилазы, метилкротонил КoA карбоксилазы, пируваткарбоксилазы и ацетил КoA карбоксилазы. Эти карбоксилазы играют важную роль во многих биологических процессах, связанных с белками, жирами и углеводами. При отсутствии или нарушении работы ферментов биотинидазы (недостаточность биотинидазы, НБ) или синтетазы голокарбоксилаз (недостаточность синтетазы голокарбоксилаз, НСГ) биотин не может усваиваться в организме. Это приводят к дефициту биотина и, соответственно, нарушению производства всех биотинзависимых карбоксилаз, т.е. множественной недостаточности карбоксилаз (МНК). Более того, в организме накапливаются токсичные вещества (органические кислоты), нанося вред центральной нервной системе (ЦНС) и другим органам. Почему возникает заболевание? НБ и НСГ – наследственные заболевания, связанные с поломками (мутациями) в генах BTD и HLCS соответственно. Гены представляют собой последовательность ДНК. В них записаны инструкции по «приготовлению» белков или РНК (рибонуклеиновая кислота). Гены находятся в хромосомах. У человека 23 пары хромосом. Одну из хромосом с соответствующим набором генов он наследует от матери, а вторую – от отца. Ген HLCS находится на 21 хромосоме, а ген BTD – на 3 хромосоме. Когда в гене происходит мутация, он больше не может служить «инструкцией» для создания белка (в данном случае – ферментов биотинидазы и синтетазы голокарбоксилаз). Таким образом, получившиеся ферменты функционируют неправильно или же вовсе не производятся в организме. Оба заболевания, НБ и НСГ, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что оба родителя являются носителями мутации, но не болеют, т.к. у них есть вторая копия здорового гена. Ребенок с НБ или НСГ наследует одну копию “больного” гена от отца и одну от матери. Заболевание проявляется только в случае наличия двух копий поврежденного гена. Риск рождения ребенка с НБ или НСГ в таком случае составляет 25 % (рис. 1В). Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. Носитель болезни наследует только одну “поврежденную” копию: либо от отца, либо от матери....

Приложение Г1. Оценка моторного развития младенцев по шкале Альберта Название на русском языке: шкала Альберта моторного развития младенцев. Оригинальное название: Alberta Infant Motor Scale (AIMS). Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Piper MC, Pinnell LE, Darrah J, Maguire T, Byrne PJ. Construction and validation of the Alberta Infant Motor Scale (AIMS). Can J Public Health. 1992;83:S46-50. Тип (подчеркнуть): - шкала оценки. Назначение: моторная шкала для младенцев Альберта (AIMS), шкала наблюдательной оценки, была разработана для измерения общего двигательного созревания у детей от рождения до самостоятельной ходьбы. Содержание (шаблон): основываясь на литературе, 58 навыков были сгенерированы и распределены по четырем позициям: лежа на спине, лежа на животе, сидя и стоя. Каждому из навыков присваивается определенный балл. Ключ (интерпретация): баллы суммируются, проводится общая оценка моторного развития и отклонение/соответствие нормальному развитию в перцентилях. Шкала Альберта моторного развития младенцев Общий балл: ______ перцентиль: ______ Примечания/рекомендации: ШКАЛА ОЦЕНКИ МОТОРНОГО РАЗВИТИЯ У МЛАДЕНЦЕВ Величины перцентилей