X-сцепленная адренолейкодистрофия

Пероксисомные болезни — группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функций пероксисом. Х-сцепленная адренолейкодистрофия — наследственное заболевание из группы пероксисомных, характеризующееся поражением нервной системы в сочетании с хронической надпочечниковой недостаточностью. ОДЦЖК — очень длинноцепочечные жирные кислоты, которые накапливаются в разных тканях при Х-АЛД. Трансфузия гемопоэтических стволовых клеток — метод лечения заболеваний, при котором пациенту вводят здоровые стволовые клетки, замещая пораженные клетки донорскими или собственными.

Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД) — наследственное X-сцепленное рецессивное заболевание обмена веществ из группы пероксисомных болезней, характеризующееся сочетанием поражения периферической, центральной нервной систем и эндокринной патологии (прежде всего, надпочечниковой недостаточности), которое развивается вследствие нарушения окисления и последующего накопления в органах и тканях насыщенных очень длинноцепочечных жирных кислот [1], [2].

Х-АЛД обусловлена патогенными вариантами гена АВСD1 , кодирующего трансмембранный белок-транспортер ALDP. Ген ABCD1 картирован в терминальном сегменте длинного плеча Х-хромосомы, в локусе Xq28 [1]. Белок ALDP относится к суперсемейству трансмембранных белков-транспортеров, характеризующихся наличием АТФ-связывающей кассеты. Изменения белка ALDP нарушают транспорт насыщенных жирных кислот с очень длинной цепью (ОДЦЖК) в пероксисомы. Основным пусковым механизмом патогенеза на молекулярном уровне является нарушение в пероксисомах деградации насыщенных ОДЦЖК, поступающих с пищей, а также синтезируемых в организме de novo . Результатом является 2-10-кратное увеличение концентрации ОДЦЖК в плазме, эритроцитах, лейкоцитах, фибробластах пациентов и гетерозиготных носителей. Следствием этих изменений и одновременно важным патогенетическим механизмом является изменение физико-химических свойств мембран клеток вследствие накопления в них ацилпроизводных ОДЦЖК. Молекулярные механизмы патогенеза надпочечниковой недостаточности включают токсический эффект на клетки коры надпочечников холестериновых эфиров с измененной структурой, встраивание ОДЦЖК в мембраны стероидпродуцирующих клеток, снижение стероидогенеза вследствие связывания свободного холестерина с ОДЦЖК [3], [4]. Корреляция между клиническими и патологическими данными наблюдается при быстро прогрессирующих церебральных формах, детской и взрослой. Патологические изменения представлены периваскулярной инфильтрацией лимфоцитами белого вещества в тех областях, где находят дисфункцию гематоэнцефалического барьера по накоплению контрастного вещества при КТ головного мозга. Установлено участие в воспалительной реакции фактора некроза опухолей TNFα, высокие уровни которого найдены в макрофагах и астроцитах в областях локализации активной демиелинизации [5]. Это позволило предположить, что избыток ОДЦЖК стимулирует в астроцитах, периваскулярных клетках, макрофагах TNFα цитокиновый каскад, который ведет к демиелинизации, опосредованной первично цитокинами, с последующей деструкцией миелина преимущественно Т-клетками [5], [6]. Кроме того, было обнаружено, что активация микроглии спинного мозга при адреномиелонейропатии является ведущим звеном в развитии клинической симптоматики, а повреждение нейронов происходит из-за повышенной фагоцитарной активности микроглии, избыточной экспрессии факторов фагоцитоза в измененной химической среде, обусловленной влиянием концентрации ОДЦЖК [7].

Согласно клинической классификации на основании возраста дебюта и поражения нервной системы выделяют следующие формы Х-АЛД: Детская церебральная форма (ДЦ АЛД); Юношеская церебральная форма (ЮЦ АЛД); Церебральная форма взрослых (ВЦ АЛД); Адреномиелонейропатия (АМН); Изолированная надпочечниковая недостаточность (ИНН); Бессимптомная форма (БС АЛД) (при наличии биохимического дефекта и/или патогенного варианта); Атипичные формы; Х-АЛД у гетерозиготных носительниц. Приведенная классификация в определенной мере условна, поскольку некоторые входящие в нее формы перекрываются и в действительности представляют собой клинический континуум фенотипов с различиями по тяжести и срокам манифестации [13], [14], [15].

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения. Критерии установления диагноза/состояния: диагноз X-АЛД устанавливается на основании совокупности клинико-анамнестических данных, результатов лабораторного исследования и молекулярно-генетического анализа. Основные лабораторные методы подтверждения диагноза Х-АЛД включают биохимические (определение ОДЦЖК в плазме крови) и молекулярно-генетические исследования гена ABCD1 . Диагноз устанавливается при выявлении повышенного уровня ОДЦЖК (C26:0, C24:0, C22:0) в сыворотке или плазме крови и при выявлении гемизиготного патогенного (вероятно-патогенного) варианта в гене ABCD1 у мужчин или гетерозиготного патогенного (вероятно-патогенного) варианта в гене ABCD1 у женщин. Варианты неясного клинического значения не позволяют подтвердить диагноз и принимать клинически значимые решения [2]. Дифференциальная диагностика. Дифференциальную диагностику проводят с широким кругом состояний, в зависимости от фенотипа Х-АЛД [56]. ДЦ и ЮЦ АЛД дифференцируют с синдромом дефицита внимания и гиперактивностью, эпилепсией, опухолями головного мозга, другими лейкодистрофиями, подострым склерозирующим панэнцефалитом, ранним рассеянным склерозом, болезнью Лайма. Фенотип АМН необходимо дифференцировать с рассеянным склерозом, наследственной спастической параплегией (болезнью Штрюмпеля), боковым амиотрофическим склерозом, авитаминозом В12 (фуникулярным миелозом), опухолями спинного мозга; церебральную форму взрослых — с эндогенными психическими болезнями, болезнью Альцгеймера, токсической и алкогольной энцефалопатией; фенотип оливопонтоцеребеллярной дегенерации — с другими атаксиями. Известно более 20 наследственных синдромов, при которых развивается надпочечниковая недостаточность. Для дифференциальной диагностики важно оценить возраст пациента в дебюте надпочечниковой недостаточности, сопутствующую патологию, а также проанализировать семейную историю....

3.1 Консервативное лечение Наиболее доступны два основных терапевтических подхода: диетотерапия и заместительная гормональная терапия НН. Принципы заместительной терапии НН при Х-АЛД не отличаются от других форм НН. Дефицит минералокортикоидов при Х-АЛД развивается приблизительно у половины пациентов, в ряде случаев позже дефицита глюкокортикоидов. Рекомендуется рассмотреть вопрос о назначении диетотерапии пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД с целью замедления прогрессирования заболевания [88], [89]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: принципы диетотерапии отражены в Приложении А3.3 . Диетотерапия при Х-АЛД имеет три основных направления: ограничение ОДЦЖК с акцентом на исключение C26:0 (гексакозановой кислоты), ингибирование удлинения жирных кислот и усиление пероксисомального бета-окисления путем введения смеси масла Лоренцо (ЛО) [смесь 4:1 глицерилтриолеата (ГТО) (C18:1 n-9) и глицерилтриэруката (ГТЭ) (C22:1 n-9)], конъюгированной линолевой кислоты (КЛК) и антиоксидантных соединений. Учитывая решающую роль пищевых липидов для роста и нейроразвития на ранних этапах жизни, пациентам до 2 лет не стоит ограничивать потребление жиров, но целесообразно употреблять продукты с естественным низким содержанием ОДЦЖК (см. Приложение А3.3 ). В этот период жизни пациенту предоставляется сбалансированное питание в соответствии с нормами потребления. Ограничение потребления пищевых жиров начинается после двух лет жизни, и цель диеты — снизить потребление C26:0 до 80 и умеренными изменениями МРТ [99]. На стадии тяжелых неврологических расстройств и выраженной деменции (IQ < 80) ТГСК нецелесообразна [56]. ТГСК не корректирует надпочечниковую недостаточность, поэтому пациенты будут нуждаться в пожизненной гормональной заместительной терапии [103]. Рекомендуется прием (консультация) врача-невролога лечебно-диагностический первичный и повторный пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью определения показаний и назначения соответствующей патогенетической и симптоматической терапии и контроля ее эффективности [2], [64]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется прием (консультация) врача-детского эндокринолога/врача-эндокринолога лечебно-диагностический первичный и повторный (при необходимости) пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД с целью...

Степень выраженности клинических проявлений и прогноз заболевания может существенно варьировать даже в пределах одной семьи. Возможности терапии Х-АЛД в настоящее время весьма ограничены, в связи с чем медико-генетическое консультирование семей, отягощенных данным заболеванием, является лучшим средством профилактики болезни, сокращая вероятность появления новых случаев. После установления диагноза пациенту или его официальным представителям, целесообразно обратиться на прием (консультацию) врача-генетика с целью обсуждения генетических рисков в семье, возможностей семейного скрининга, а также дородовой (пренатальной и преимплантационной) диагностики. Диспансерное наблюдение и лечение сопутствующей патологии и осложнений заболевания проводятся по соответствующим клиническим рекомендациям. Рекомендуется прием (консультация) врача-генетика лечебно-диагностический первичный и повторный всем пациентам с подтвержденной Х-АЛД с целью проведения медико-генетического консультирования [2], [64]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: в рамках медико-генетического консультирования пациентов с подтвержденным диагнозом должны обсуждаться вопросы о типе наследования заболевания, возможностях проведения семейного скрининга (в том числе с целью выявления гетерозиготных женщин-носительниц), возможностях дородовой диагностики и профилактики дальнейшей передачи заболевания в семье, для принятия семьей обоснованных медицинских и личных решений. Проведение семейного скрининга и раннее генетическое тестирование мальчиков позволит выявить заболевание на доклинической или ранней клинической стадии болезни и решить вопросы о выборе наиболее эффективного метода терапии. Проведение дородовой диагностики возможно только на патогенные/вероятно-патогенные варианты, признанные каузативными у конкретного пациента. На основании вариантов с неясным клиническим значением нельзя принимать клинически значимые решения (в том числе, вопросы дородовой диагностики). Учитывая Х-сцепленный тип наследования, не целесообразно обследовать отца пациента мужского пола. Примерно 93-95 % пациентов наследуют заболевания от одного из родителей, только около 5 % имеют варианты de novo. Вероятность передачи матерью заболевания детям: 50 % мальчиков будут иметь заболевание, 50 % девочек будут гетерозиготными носительницами. У мужчин с Х-АЛД 100 % девочек...

АМН — адреномиелонейропатия АПС-1 — аутоиммунный полигландуллярный синдром 1 типа Х-АЛД — Х-сцепленная адренолейкодистрофия БС АЛД — бессимптомная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии ДЦ АЛД — детская церебральная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии ЮЦ АЛД — юношеская церебральная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии ВЦ АЛД — взрослая церебральная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии (И)НН — (изолированная) хроническая надпочечниковая недостаточность ГТО — глицерилтриолеат ГТЭ — глицерилтриэруката КТ — компьютерная томография ЛФХ — лизофосфотидилхолины МГК — медико-генетическое консультирование МРТ — магнитно-резонансная томография НН — надпочечниковая недостаточность ОДЦЖК — очень длинноцепочечные жирные кислоты С22 — докозановая кислота С24 — тетракозановая кислота С26 — гексакозановая кислота С27 — гептакозановая кислота ТГСК — трансфузия гемопоэтических стволовых клеток УЗИ — ультразвуковое исследование ЭНМГ — электронейромиография ХНН — хроническая надпочечниковая недостаточность

Х-АЛД относительно частая болезнь, встречающаяся повсеместно, во всех расах и этнических группах. Минимальная частота Х-АЛД во Франции, где она составляет 1:100 000 новорожденных мальчиков [8]. В Австралии и Юго-Восточной Азии этот показатель составил 1,6:100 000, в Японии — 2,0-3,3:100 000 [9], [10]. По данным масштабного популяционного исследования в США c широким использованием биохимической и ДНК-диагностики, минимальная частота гемизиготных носителей составляет 1:42 000, а суммарная частота геми- и гетерозиготных носителей достигает 1:16 800 [11]. После введения неонатального скрининга в США было показано, что частота Х-АЛД составляет 1:17 000 новорожденных мальчиков [12]. Диапазон цифр больше отражает полноту выявления, чем межпопуляционные различия: убедительных данных о территориальном или этническом накоплении АЛД нет (кроме редкой формы с фенотипом атаксии, более частой в Японии) [13].

ДЦ АЛД является наиболее изученным фенотипом заболевания. По данным крупных серий наблюдений, дебют заболевания приходится на возраст 3–10 лет (в большинстве случаев 4–8 лет), с пиком около 7 лет, средний возраст начала составляет 7,1 ± 1,7 года [13], [15]. В ряде случаев неврологическим проявлениям предшествуют субклинические нарушения внимания и обучения, однако чаще дети до манифестации считаются соматически и психически здоровыми [13]. Начальные симптомы вариабельны, но наиболее типичны поведенческие и когнитивные нарушения (дефицит внимания, гиперактивность, эмоциональная лабильность, снижение успеваемости), нередко ошибочно трактуемые как школьная дезадаптация [13]. Частыми ранними признаками являются ухудшение зрения и косоглазие, реже отмечаются мозжечковые расстройства, судороги, головные боли. Очень редко ДЦ АЛД манифестирует недержанием мочи и/или кала, тиками. По данным когортных исследований, в 9 % случаев возможно острое начало заболевания (судороги, адреналовый криз, угнетение сознания) [16]. Сообщалось об атипичном асимметричном поражении в дебюте ДЦ АЛД (случай дебюта у 10-летнего мальчика с когнитивных нарушений и левостороннего спастического гемипареза, с преимущественно правосторонней локализацией очагов на МРТ ГМ) [17]. Заболевание, как правило, быстро прогрессирует с развитием тяжелой энцефалопатии: формируются дизартрия и анартрия, дисфагия, спастичность, атаксия, экстрапирамидные расстройства; на поздних стадиях практически у всех пациентов развивается эпилепсия и выраженная деменция. Нарушения зрения прогрессируют до полной слепоты. Терминальная стадия характеризуется обездвиженностью, утратой контакта с окружающим, декортикацией и церебральной кахексией. Средний интервал между дебютом неврологических симптомов и декортикацией составляет около 2 лет; средний возраст смерти — 9–11 лет [18], [19]. ЮЦ АЛД характеризуется началом после 10 лет (чаще до 14–15 лет, верхняя граница — 21 год). По клинической картине и течению она во многом сходна с детской церебральной формой, что делает разграничение этих фенотипов условным, ряд авторов рассматривает их как единый спектр [8], [9], [20], [21]. В отдельных случаях заболевание протекает более медленно, однако прогноз в целом остается неблагоприятным. ВЦ АЛД манифестирует после 21 года, иногда до 40–50 лет [22]. Для нее характерны выраженные психические и когнитивные расстройства (психозы,...

Рекомендуется всем пациентам с подозрением на X-сцепленную адренолейкодистрофию проводить тщательный сбор жалоб и анамнеза с целью определения тяжести течения заболевания и выработки верной тактики наблюдения [2]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: при сборе анамнеза и жалоб необходимо обращать внимание на следующие жалобы и анамнестические события: • отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев, а также родственников мужского пола по материнской линии; наличие в семье таких заболеваний, как рассеянный склероз, шизофрения, а также ранней смерти мальчиков); • снижение или потеря аппетита; • ухудшение памяти; • изменение поведения, апатия, раздражительность; • снижение слуха; • снижение зрения; • изменение походки; • сложности с равновесием, нарушение координации (особенно с закрытыми глазами); • слабость мышц верхних и нижних конечностей (обычно сначала пациент жалуется на слабость стоп и кистей, затем всей конечности); • снижение чувствительности (вплоть до полного ее исчезновения); • странные ощущения в конечностях (мурашки, жжение); • потемнение кожных покровов; • эпизоды вялости, сонливости; • повторная рвота, тошнота на фоне стресса, интеркуррентных заболеваний; • тяга к соленной пище; • потливость, которая не зависит от температуры и физических усилий; нарушения дыхания, одышка, усиленное сердцебиение, головокружение; • нарушение контроля за функциями тазовых органов; • эректильная дисфункция у мужчин.

Рекомендуется всем пациентам с подозрением на X-сцепленную адренолейкодистрофию при осмотре обращать внимание на основные клинические проявления Х-АЛД, свидетельствующие о надпочечниковой недостаточности, поражении центральной и периферической нервной системы с целью определения тяжести течения заболевания и выработки верной тактики наблюдения и лечения [2]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: при осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления Х-АЛД, свидетельствующие о надпочечниковой недостаточности, поражении центральной и периферической нервной системы: • гиперпигментация кожных покровов; • бледность или сероватый оттенок кожи; • снижение массы тела; • эпизоды снижения артериального давления; • снижение тургора кожи; • алопеция (выпадение волос); • признаки полинейропатии (слабость или атрофии дистальных мышц нижних конечностей, нарушения чувствительности, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов).

Рекомендуется комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии (комплекс исследований для диагностики Х-сцепленной адренолейкодистрофии: определение уровня лизофосфатидилхолинов (ЛФХ) методом тандемной масс-спектрометрии пятен крови) всем новорожденным при неонатальном скрининге с целью выявления пациентов с Х-сцепленной адренолейкодистрофией на доклинической стадии [58], [59], [60], [61]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: в рамках неонатального скрининга проводится определение концентрации C26:0-ЛФХ в медицинских центрах уровня 3А. В рамках подтверждающей диагностики в референсном центре федеральной программы расширенного неонатального скрининга проводится определение концентрации следующих ЛФХ: C26:0-ЛФХ, C24:0-ЛФХ, C22:0-ЛФХ, а также определения соотношений ЛФХ: C24:0-ЛФХ к C22:0-ЛФХ (C24:0-ЛФХ/C22:0-ЛФХ) и C26:0-ЛФХ к C22:0-ЛФХ (C26:0-ЛФХ/C22:0-ЛФХ). Биохимические исследования являются надежными и основными методами верификации диагноза, ложноположительные или ложноотрицательные результаты наблюдаются крайне редко [51], [52], [53], [54]. Рекомендуется комплекс исследований для диагностики Х-сцепленной адренолейкодистрофии (определение уровня ОДЦЖК методом газовой хроматографии масс-спектрометрии плазмы крови) всем пациентам с клиническим подозрением на Х-АЛД с целью проведения дифференциальной диагностики и подтверждения диагноза [62], [63], [64], [65]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: проводится определение концентрации следующих ОДЦЖК: C26:0 (гексакозановая кислота), C24:0 (тетракозановая кислота), C22:0 (докозановая кислота), а также определения уровня соотношений кислот: C24 к C22 (C24/C22) C26 к C22 (C26/C22). Биохимические исследования являются надежными и основными методами верификации диагноза, ложноположительные или ложноотрицательные результаты наблюдаются крайне редко. Повышение уровня ОДЦЖК в плазме крови больных наблюдается при других пероксисомных болезнях, однако, клиническая картина при этих заболеваниях заметно отличается от Х-АЛД. Также повышение уровня ОДЦЖК может наблюдаться у детей, находящихся на кетогенной диете или же при неправильном заборе биоматериала (гемолиз крови) [66], [67]. Данные, полученные в ходе определения уровней ОДЦЖК в плазме крови...

В инструментальной диагностике Х-АЛД первостепенная роль принадлежит методам нейровизуализации. В настоящее время накоплен большой материал о картине КТ/МРТ при церебральных формах Х-АЛД [77]. Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга всем пациентам с подозрением на Х-АЛД и с уже подтвержденным диагнозом Х-АЛД с целью дифференциальной диагностики и оценки тяжести заболевания [78]. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1) Комментарии: наркоз — по показаниям (общую анестезию целесообразно использовать до тех пор, пока пациент не сможет лежать неподвижно во время исследования). Изменения МРТ обычно предшествуют неврологическим и нейрофизиологическим изменениям, поэтому МРТ имеет исключительную важность для обследования больных с БС АЛД, выявленных в отягощенных семьях [79]. С 24 месяцев до 3 лет целесообразно проводить ежегодную оценку снимков, с 3 до 12 лет — каждые 6 месяцев, с 12 лет — ежегодно. Базовый протокол МРТ ГМ при Х-АЛД должен включать не менее следующих последовательностей: 3D T1-взвешенные изображения, T2-взвешенные изображения (spin-echo), 3D FLAIR и диффузионно-взвешенные изображения (DWI). Контрастное T1-взвешенное исследование выполняется по клиническим показаниям [80]. Характерными для Х-АЛД являются затылочные/затылочно-теменные очаги демиелинизации. Такая локализация процесса отчетливо отличает Х-АЛД от ряда других лейкодистрофий [3], [77]. У 80 % больных с ДЦ АЛД обширные симметричные очаги демиелинизации обнаруживаются в затылочных и теменных долях с вовлечением перивентрикулярных областей: на начальных стадиях церебральной Х-АЛД выявляется гиперинтенсивный сигнал в Т2-взвешенном изображении (Т2W) в области мозолистого тела, кортикоспинальных и кортикопонтинных трактов, который по мере прогрессирования быстро распространяется в затылочные и задне-теменные отделы [81]. Наличие демиелинизации в каудальных отделах мозга коррелирует с корковыми нарушениями зрения и слуха. Интенсивность сигнала (Т2W) свидетельствует не только о распаде миелина, но и о наличии воспалительной реакции [82]. Хотя такое начало процесса демиелинизации является наиболее общим, возможна и другая локализация поражения в начале процесса. Лобная локализация очагов встретилась у 5 из 40 больных с церебральными формами и наиболее характерна для церебральной формы взрослых, что согласуется с «лобной»...

Рекомендуется проводить дифференциальную диагностику с Х-АЛД всем пациентам с клиническим проявлениями спастической параплегии, вне зависимости от пола больных, если родословная не противоречит Х-сцепленному типу наследованию, т.е. нет передачи болезни от отца сыну, с целью своевременной диагностики заболевания [2], [86], [87]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: дифференциальную диагностику с Х-АЛД можно также проводить в семейных случаях рассеянного склероза и изолированной надпочечниковой недостаточности. Признаки поражения надпочечников могут предшествовать неврологическим симптомам, поэтому всем пациентам мужского пола старше 1 года с неясной этиологией надпочечниковой недостаточности целесообразно проведение диагностики Х-АЛД (определение уровня ОДЦЖК). Точный диагноз в случае изолированной надпочечниковой недостаточности необходим для прогнозирования дальнейшего развития заболевания, определения тактики наблюдения и генетического консультирования семьи. Рекомендуется прием (консультация) врача-генетика лечебно-диагностический первичный и повторный всем пациентам с подозрением на Х-АЛД, а также с уже подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью проведения дифференциальной диагностики, определения тактики ДНК-диагностики, интерпретации полученных результатов ДНК-диагностики, проведения медико-генетического консультирования семьи [2], [64]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: на первичном приеме (консультации) врач-генетик проводит дифференциальную диагностику состояния и определяет тактику ДНК-диагностики. Повторный прием (консультация) необходим при получении данных ДНК-диагностики с целью интерпретации полученных результатов и определении показаний для дополнительных исследований (при необходимости). Диагноз подтверждается в результате обнаружения гемизиготных патогенных/вероятно-патогенных вариантов у лиц мужского пола, гетерозиготных патогенных/вероятно-патогенных вариантов у лиц женского пола в гене ABCD1. Важно помнить, что никакая ДНК-диагностика не позволяет исключить наследственный характер заболевания. Рекомендуется прием (консультация) врача-невролога лечебно-диагностический первичный и повторный всем пациентам с подозрением на Х-АЛД, а также с уже подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью дифференциальной диагностики состояния, оценки...

Основной проблемой реабилитации пациентов с Х-АЛД является наличие симптомов поражения нервной системы. Реабилитация подразумевает создание оптимальных условий для паллиативной помощи пациентам с тяжелыми нарушениями жизнедеятельности, а также комплекс мер для адаптации при легких нарушениях, незначительно нарушающих возможности больного учиться, работать и жить полноценной жизнью. Рекомендуется прием (консультация) врача по медицинской реабилитации лечебно-диагностический первичный и повторный пациентам с Х-АЛД при наличии двигательных нарушений, глотания, речи, снижения повседневной активности, с целью оценки реабилитационного потенциала, определения целей и формирования индивидуальной программы медицинской реабилитации [2], [64]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется пациентам с Х-АЛД в рамках реабилитационных мероприятий проводить (при возможности и клинической необходимости) общий массаж медицинский и/или лечебную физкультуру при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга (направленные на растяжку спастической группы мышц и укрепление слабой группы мышц, улучшение баланса, укрепление дыхательных мышц, тренировку мышц кисти), ортезирование, прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный и повторные, разработка индивидуальной программы психологической реабилитации, нейропсихологическая реабилитация, медико-логопедическая процедура при дисфагии и/или медико-логопедическая процедура при дизартрии с целью поддержания подвижности, предотвращения вторичных осложнений, связанных со спастичностью и неподвижностью, адаптации к повседневной жизни, улучшения качества жизни и восстановления большей независимости [2], [110], [111], [112]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Пациентам с Х-АЛД, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условия, формы, предусмотренных законодательством Российской Федерации. Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию: 1) При необходимости проведение диагностики и лечения, требующих круглосуточного медицинского наблюдения; 2) Необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума); 3) Оценка показаний для проведения ТГСК. Показания к выписке пациента после плановой госпитализации: 1) выполнение плана обследования пациента; 2) проведение реабилитационных мероприятий; 3) даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению. Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию: 1) острые заболевания, обострения хронических болезней, отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии и другие угрожающие жизни острые состояния), а также круглосуточного медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения; 2) надпочечниковый криз. Показания к выписке пациента после экстренной госпитализации: 1) отсутствие угрозы жизни пациента; 2) отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения; 3) стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию; 4) отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию; 5) необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию или отделение паллиативной помощи.

Многие исследователи отмечают значение МРТ не только в диагностике, но и в прогнозировании течения Х-АЛД [49]. Loes с соавт. (2003) обследовали 206 больных с церебральными формами (средний возраст 18,5 л. с разбросом 1,7-73,8 л.), у 140 из которых данные МРТ были прослежены в динамике (не учитывались МРТ-исследования, проведенные после ТГСК). Выделили 5 вариантов исходной локализации поражения белого вещества: 1) затылочно-теменное; 2) лобное; 3) поражение кортикоспинальных путей; 4) мозжечковое; 5) сочетанное затылочно-теменно-лобное. Степень поражения оценивали по многобалльной шкале. Первый и пятый варианты наблюдались исключительно в детском возрасте, второй и четвертый — в подростковом, третий — у взрослых больных. На основе локализации и степени изменений МРТ авторы разработали формулы для прогнозирования Х-АЛД. Самое быстрое прогрессирование наблюдалось у немногочисленных больных 5-й группы. В 1-й группе быстрое прогрессирование имело место в случаях с особо ранними изменениями МРТ и с контрастным усилением очагов демиелинизации. Последний признак коррелировал с темпами прогрессирования и у больных 2-й группы. Самое медленное прогрессирование отмечено у больных 3-й и 4-й групп. Таким образом, прогрессирование изменений МРТ зависит от возраста больных, степени исходного поражения (по балльной шкале) и его локализации. Авторы предлагают использовать полученные данные в отборе больных для ТГСК. Изменения МРТ головного мозга имеются также у больных с «церебральной АМН», хотя характер их иной, чем при церебральных формах [23], [30], [77]. Изменения МРТ головного мозга у гетерозиготных носительниц возможны, но редки — даже при наличии клинических симптомов. Из 76 носительниц, обследованных Fatemi с соавт. (2003), изменения МРТ имелись у 11, но лишь у 3 их расценили как связанные с Х-АЛД: у двух женщин обнаружили очаги демиелинизации, как у больных с церебральными формами, у третьей с легкими симптомами АМН изменения МРТ ограничивались кортикоспинальными путями. Острая надпочечниковая недостаточность («адреналовый криз») может развиваться как в дебюте заболевания (то есть, когда еще о диагнозе пациенту не известно), так и уже на фоне лечения. Причиной развития криза на фоне лечения может быть перерыв в приеме препаратов (умышленный или неумышленный пропуск), резкое увеличение потребности в гормонах надпочечников на фоне какого-либо изменения в организме...

Критерии оценки качества первичной медико-санитарной помощи № Критерии качества Оценка выполнения (да/нет) 1. Выполнен комплекс исследований для диагностики Х-сцепленной адренолейкодистрофии (определение уровня ОДЦЖК методом газовой хроматографии масс-спектрометрии плазмы крови) да/нет 2. Выполнено молекулярно-генетическое исследование гена ABCD1 да/нет 3. Проведен прием (консультация) врача-генетика лечебно-диагностический первичный и повторный да/нет 4. Проведен прием (консультация) врача-невролога лечебно-диагностический первичный и повторный да/нет 5. Проведен прием (консультация) врача-детского эндокринолога/врача-эндокринолога лечебно-диагностический первичный и повторный да/нет Критерии оценки качества специализированной медицинской помощи № Критерии качества Оценка выполнения (да/нет) 1. Проведена магнитно-резонансная томография головного мозга да/нет 2. Проведено исследование общего кортизола, адренокортикотропного гормона, электролитов (калия, натрия) в крови, исследование активности ренина в крови да/нет 3. Проведена трансфузия гемопоэтических стволовых клеток (введение аутологичных/аллогенных гемопоэтических стволовых клеток периферической крови) пациентам с Х-сцепленной адренолейкодистрофией на ранней стадии болезни с церебральными формами да/нет

Александрова Дарья Юрьевна — научный сотрудник ЦКП «Метаболом» ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова». Анисимова Инга Вадимовна — к.м.н., врач-генетик, заведующая отделом организации медицинской помощи ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). Байдакова Галина Викторовна — заведующая ЦКП «Метаболом», ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова». Баранов Александр Александрович — академик РАН, профессор, д.м.н., главный внештатный специалист педиатр Минздрава России. Баранова Полина Владимировна — научный сотрудник ЦКП «Метаболом» ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова». Вашакмадзе Нато Джумберовна — д.м.н., профессор кафедры факультетской педиатрии Института материнства и детства ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Пироговский Университет), заведующая отделом орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ № 2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского». Воинова Виктория Юрьевна — д.м.н., заведующая кафедрой общей и медицинской генетики медико-биологического факультета, заведующая отделом клинической генетики, врач-генетик лаборатории молекулярной и биохимической диагностики ОСП НИКИ педиатрии и детской хирургии им. академика Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ. Воронин Сергей Владимирович — к.м.н., главный врач ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», главный внештатный специалист Минздрава России по медицинской генетике по Дальневосточному Федеральному округу. Еникеева Софья Рустэмовна — к.м.н., детский эндокринолог детского отделения опухолей эндокринной системы, аналитик отдела эпидемиологии эндокринопатий, ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава РФ. Захарова Екатерина Юрьевна — д.м.н., заведующая отделом молекулярных механизмов наследственных нарушений метаболизма ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Российского общества медицинских генетиков, член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM). Кияев Алексей Васильевич — д.м.н., профессор кафедры эндокринологии ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России; Заведующий Областным центром детской...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи-генетики, врачи-неврологи, врачи-детские эндокринологи, врачи-эндокринологи, врачи-нейрохирурги, врачи-анестезиологи-реаниматологи, врачи-гастроэнтерологи, врачи-диетологи, врачи-психиатры, врачи-психиатры детские, врачи-травматологи-ортопеды, врачи-кардиологи, врачи-терапевты, врачи-педиатры, врачи общей семейной практики (семейные врачи), врачи по лечебной физкультуре, врачи физической и реабилитационной медицины. Студенты медицинских ВУЗов, ординаторы, аспиранты. Методы, используемые для сбора/ селекции доказательств: поиск в электронных базах данных. Описание методов, использованных для оценки качества и силы доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрейновскую библиотеку, базы данных MEDLINE и PubMed. Глубина поиска — 40 лет. Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств: − консенсус экспертов; − оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (схема прилагается). Методы, использованные для анализа доказательств: − обзоры опубликованных мета-анализов; − систематические обзоры с таблицами доказательств. Описание методов, использованных для анализа доказательств: при отборе публикаций как потенциальных источников доказательств использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь, влияет на силу рекомендаций. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо. Любые различия в оценках обсуждались всей группой авторов в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт. В данных клинических рекомендациях все сведения ранжированы по уровню достоверности (доказательности) или УДД в зависимости от количества и качества исследований по данной проблеме в соответствии с таблицами: Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств). УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований...

Приложение А3.1 Классификация Х-АЛД Приложение А3.2 Частота проведения обследования у пациентов с Х-АЛД Исследования Первоначальная оценка Каждые 3 мес. Каждые 6 мес. Каждые 12 мес. Раз в 2 года Прием врача-генетика Х Х Анамнез болезни Х Клинический осмотр врача-терапевта/педиатра/ВОП Х Х Рост, вес, окружность головы Х Х Осмотр врача-невролога Х Х Осмотр врача-эндокринолога/врача-детского эндокринолога Х Х (до 10 лет) Х (с 10 лет) Гормональные исследования Х (до 10 лет) Х (с 10 лет) МРТ головного мозга Х Х (3-12 лет) Х (1-3 лет и с 12 лет) Когнитивное тестирование (DQ/IQ) Х Х ЭНМГ Х Х Осмотр врача-сурдолога-оториноларинголога Х Х Аудиометрия Х Х Осмотр врача-офтальмолога Х Х Острота зрения Х Х Осмотр врача-физиотерапевта Х частота — индивидуально, в зависимости от тяжести Определение ОДЦЖК Х Приложение А3.3 Принципы диетотерапии и дозировки специализированного препарата лечебного питания масло Лоренцо 1. Масло Лоренцо Возраст Необходимое среднее количество энергии в день (ккал(кило/джоуль)/день) Необходимое ежедневное количество масла Лоренцо (мл) (20 % от суточной энергетической потребности) 1-3 года 1230 (5150) 30 4-6 лет 1715 (7160) 45 8-10 лет 1970 (8240) 50 11-14 лет 2220 (9270) 55 2. Ежедневная потребность жира Возраст Среднее количество энергии в день (ккал(кило/джоуль)/день) Ограничение поступления жиров в день (15 % от энергетической потребности) 1-3 года 1230 (5150) 20 4-6 лет 1715 (7160) 30 8-10 лет 1970 (8240) 35 11-14 лет 2220 (9270) 40 3. Низкожировая диета: Разрешенные продукты Неразрешенные продукты Мясо и домашняя птица Экстрапостное мясо говядины, ягненка, индюка, курицы, свинины, нежирный окорок и бекон Жирные сорта мяса, сосиски, салями Рыба «Белая» рыба, в том числе: пикша, «морской язык», камбала, креветка, тунец Рыбные масла, в том числе, из сардины, скумбрии, копченая сельдь Молоко и молочные продукты Низкожировые молочные продукты: молоко, йогурт, сыры менее, чем 3 % жирности Молоко, сыры, йогурт высокой жирности Яйца В умеренном количестве Бобовые, орехи, семена Фасоль, чечевица, горох Орехи, семена Фрукты Все фрукты (за исключением, перечисленным в колонке – неразрешенные продукты). Авокадо, оливки Овощи Все овощи – за исключением, указанных в колонке неразрешенные продукты. Низкожировые чипсы (менее 5 грамм жира в упаковке, и не более 1 упаковки в день Чипсы, жареный картофель, постоянный прием чипсов Жиры Низкожировой маргарин,...

Приложение Б1. Алгоритм расширенного неонатального скрининга на Х-АЛД FIA-MS/MS – пламенно-ионизационная тандемная масс-спектрометрия, LC-MS/MS – жидкостная хроматография-масс-спектрометрия, cut-off – отрезная точка. Организационные действия после подтверждения диагноза Х-АЛД. Цель: обеспечить полное подключение пациента к системе медицинской, генетической и психологической помощи, организовать диспансерное наблюдение и обследование членов семьи. Документирование и регистрация (организационное звено) Внесение данных в региональный сегмент федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности согласно Постановлению Правительства РФ от 26 апреля 2012 г. № 403 с уточненным диагнозом. Постановка на учет в региональном медико-генетическом центре (МГЦ) или профильном центре орфанных заболеваний. Оформление соответствующей медицинской документации. Координация помощи Проведение телемедицинской консультации (ТМК) с федеральным экспертный центром для ○ разработки индивидуального плана лечения и наблюдения (включая вопрос об аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток). Информирование семьи Выдача родителям/законным представителям памятки , включающей: ○ Краткое объяснение диагноза. ○ План обязательных плановых обследований (периодичность МРТ, осмотров врача-невролога, врача-эндокринолога, оценка функции надпочечников, аудиометрия и других исследований). ○ Контакты ответственных врачей (региональный МГЦ, федеральный центр). ○ Информация о диетотерапии (масло Лоренцо) и ее начале. ○ Рекомендации по мониторингу состояния в домашних условиях. ○ Контакты организаций для психологической поддержки. Направление официального извещения/выписки в детскую поликлинику по месту жительства с рекомендациями по наблюдению и экстренным действиям при адреналовых кризах. Обследование семьи Генетическое консультирование семьи. Обследование сибсов (братьев и сестер) пробанда. Обследование матери на носительство и предоставление рекомендаций для родственников по материнской линии.

Что такое Х-сцепленная адренолейкодистрофия? Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД) — это наследственное заболевание, обусловленное изменениями нуклеотидной последовательности гена ABCD1 . В клетках нашего организма существуют особые образования — пероксисомы. В них находятся ферменты, необходимые для расщепления жирных кислот. В норме эти жирные кислоты (они называются очень длинноцепочечными жирными кислотами) поступают в пероксисомы через белок, который играет роль канала. При Х-сцепленной адренолейкодистрофии этот белок перестает правильно функционировать, в результате чего очень длинноцепочечные жирные кислоты не попадают в пероксисомы, а накапливаются внутри клетки. Очень длинноцепочечные жирные кислоты очень токсичны для нервных клеток — их накопление запускает процессы гибели нейронов. Также наибольшее накопление очень длинноцепочечных жирных кислот происходит в органах, участвующих в синтезе стероидных гормонов. К таким органам в нашем организме относятся надпочечники и яички. С 2026 года Х-АЛД включена в программу неонатального скрининга в Российской Федерации. При выявлении заболевания данные о пациенте вносят в Федеральный регистр лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности (Постановление Правительства РФ от 26 апреля 2012 г. № 403). Это юридически означает, что государство берет на себя обязательства по обеспечению пациентов необходимой терапией. Как наследуется Х-АЛД? Данное заболевание передается с Х-хромосомой, поэтому называется Х-сцепленным. В организме мужчины имеется две разные половые хромосомы — Х и У (ХУ), а в организме женщины две копии Х хромосомы (ХХ). Благодаря наличию второй Х хромосомы, которая не несет генетических изменений, клинические проявления у женщин более мягкие или отсутствуют. У мужчин только одна, измененная Х-хромосома, и поэтому будет наблюдаться яркая клиническая картина заболевания. Если женщина является носительницей патогенного варианта в гене ABCD1 , то возможны следующие генотипы в семье: 50 % вероятность того, что дочь будет также являться носительницей «измененного» гена, и 50 % того, что патогенный вариант ей не будет передан. В случае, если ребенок — мальчик, в 50 % случаев он будет болен Х-АЛД. Если в семье болен отец, то все мальчики, рожденные в семье, будут здоровы,...

Приложение Г1. Оценка тяжести Х-АЛД по Луису [49] Источник: Loes DJ, Fatemi A, Melhem ER, et al. Analysis of MRI patterns aids prediction of progression in X-linked adrenoleukodystrophy. Neurology. 2003;61(3):369-374. doi:10.1212/01.wnl.0000079050.91337.83 Тип: шкала оценки. Назначение: оценка тяжести Х-АЛД. Оценочный инструмент: шкала. Локализация Тип поражения Баллы Теменно-затылочное белое вещество Перивентрикулярное 1 Центральное 1 Подкорковое 1 Атрофия 1 Белое вещество передней височной доли Перивентрикулярное 1 Центральное 1 Подкорковое 1 Атрофия 1 Белое вещество лобных долей Перивентрикулярное 1 Центральное 1 Подкорковое 1 Атрофия 1 Мозолистое тело Валик мозолистого тела 1 Колено мозолистого тела 1 Атрофия валика мозолистого тела 1 Атрофия колена мозолистого тела 1 Зрительный путь Зрительная лучистость 1 Петля Мейера 1 Латеральное коленчатое тело 1 Зрительный тракт 1 Cлуховой путь Медиальное коленчатое тело 1 Ветвь нижнего холмика 1 Латеральная петля 1 Мост 1 Пирамидальная система Внутренняя капсула 1 Спинной мозг 1 Мозжечок Мозжечок 1 Атрофия 1 Базальные ганглии Базальные ганглии 1 Передний спиноталамический путь Передний спиноталамический путь 1 Критерии церебральной атрофии Легкая степень 1 Средняя степень 2 Тяжелая степень 3 Спинной мозг 1 Оценка тяжести Х-АЛД 34 Содержание и ключ: врач проводит оценку МРТ головного мозга пациента и присваивает баллы согласно за каждый признак. Баллы суммируются. Каждая область оценивается как 0, если она без изменений; 0,5, если присутствовало одностороннее поражение; 1, если поражение или атрофия были двусторонними. Максимальный балл тяжести составляет 34; балл ≥ 1 считается патологическим. Степень тяжести Баллы по шкале Луис Клиническое значение и рекомендации Ранняя стадия менее 8 Пациенты с таким результатом имеют высокие шансы на остановку прогрессирования заболевания после ТГСК. Прогностический порог ≥ 9 Это пороговое значение тяжести для проведения трансплантации. Результат ≥ 9 баллов ассоциирован с худшим ответом на трансплантацию и, соответственно, с более плохим прогнозом для пациента. Прогрессирование 9-16 У пациентов с исходно высокими баллами после трансплантации наблюдается клиническое и рентгенологическое ухудшение. Приложение Г2. Неврологическая функциональная шкала тяжести Х-АЛД [15] Источник: Moser HW, Loes DJ, Melhem ER, et al. X-Linked adrenoleukodystrophy: overview and prognosis as a...